les etudes prostate 2011l’immunothérapie cellulaire autologue dendritique " rappel : 2 types...

LES ETUDES PROSTATE 2011 …

M. DEBLOCK, I. KRAKOWSKI!Oncologie médicale!

Centre Alexis Vautrin. Nancy

DE LA CASTRATION EXTRATUMORALE À LA CASTRATION INTRATUMORALE

Inhibition de la biosynthèse des androgènes

GLOSSAIRE

q Hormono-‐dépendance: L'hormonodépendance du cancer de la prostate est établie depuis les travaux de Charles Huggins (publiés en 1941) . Après un abaissement radical de la testostéronémie à des valeurs résiduelles très basses, les cellules tumorales s'atrophient, se vacuolisent et meurent, les métastases osseuses régressent dans les trois mois qui suivent .

q Blocage Androgénique Complet (BAC) : AssociaHon d’un anH androgène non stéroïdien à un agoniste de la LHRH, notamment pour neutraliser la poussée de LH iniHale sous agoniste de la LHRH.

q Hormono-‐résistance / Indépendance aux Androgènes : L'hormonorésistance ou l’indépendance aux Androgènes se définit par la progression de la maladie alors que le malade sous traitement par Agonistes de la LH-‐RH +/-‐

inhibiteurs des Androgènes est toujours castré (taux de testostérone <20 ng/dl). q Résistance à la castraHon: Les cellules du cancer de la prostate

développent une résistance à la castraHon par l’acquisiHon de modificaHons biologiques et de différents mécanismes autour de la voie de signalisaHon des Androgènes.

Les mécanismes INTRACELLULAIRES de la résistance à la castration

LE CONCEPT DE RESISTANCE A LA CASTRATION DU CANCER DE LA PROSTATE ET SES MECANISMES

Ref: Ricardo M. Attar et al, Clin Cancer Res 2009;15(10) May 15, 2009, 3251-55

q  Augmenta)on des enzymes de la BIOSYNTHESE des ANDROGENES q Surexpression des AR

q  ModificaHons des AR (mutaHons…)

q  AugmentaHon du co-‐régulateur GTF

q  AcHvaHon parallèle du complexe ligand/AR/co-‐régulateur

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Croissance Survie

Enz. de la biosynthèse des A

Précurseurs androgéniques

Evénements transcriptionnels dépendant des récepteurs aux Androgènes


Ref: R. B. Montgomery, et al. Cancer Res 2008 ; 68(11) : 4447-54.

Augmenta)on des ENZYMES DE LA BIOSYNTHESE DES ANDROGENES dans les cellules tumorales prosta)ques

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HBP HBP

HBP HBP


D’après Mostaghel & Nelson, Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2008. Vol. 22, No. 2, pp. 243–258

La cellule tumorale peut d’autre part u)liser une voie détournée (« Backdoor ») pour réaliser la synthèse des androgènes dont elle a besoin. 6


7

Le métabolisme des androgènes dans les cellules tumorales prosta)ques se caractérise donc par une AUGMENTATION DE LA SYNTHÈSE DE TESTOSTÉRONE et une INHIBITION DE LA CONVERSION DE LA DHT en métabolites inac)fs.

LES POSSIBILITES DE REVERSION DE LA RESISTANCE A LA CASTRATION DU CANCER DE LA PROSTATE

D’après Mostaghel & Nelson, Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2008. Vol. 22, No. 2, pp. 243–258 .

Les modifica)ons du métabolisme intratumoral des Androgènes sont à l’origine du développement de plusieurs CIBLES THERAPEUTIQUES, actuellement en cours d’évalua)on:

Ø Inhibi)on de HSD17B3 Enzyme Testosterone 17-beta-dehydrogenase

Ø Inhibi)on de AKR1C3 Enz Aldo-keto reductase family

Ø Inhibi)on de SRD5A Enz steroid-5-alpha-reductase

Ø Inhibi)on de CYP17A Enz cytochrome P450 17A1 or steroid 17-alpha-monooxygenase, or 17α-hydroxylase/17,20 lyase/17,20 desmolase

LE SEUL INHIBITEUR AUJOURD’HUI DISPONIBLE DE LA BIOSYNTHÈSE DES ANDROGÈNES, ET QUI CIBLE CYP17A, EST L’ACETATE D’ABIRATERONE. MAIS … INHIBITION DE LA 17-‐20 LYASE PAR LE TAK 700 OU ORTÉRONEL SANS INTERFÉRENCE AVEC LA BIOSYNTHÈSE DU CORTISOL EN COURS D’ÉVALUATION EN METASTATIQUE …

Ø Inhibi)on de HSD3B

LES MECANISMES D’ACTION DES INHIBITEURS DE LA BIOSYNTHESE DES ANDROGENES

D’après : Chen Y, et al. Lancet Oncol 2009; 10(10): 981-9 et Ricardo M. Attar et al, Clin Cancer Res 2009;15(10) May 15, 2009, 3251-55

L’ACÉTATE D’ABIRATERONE (AA), inhibe l’ac)vité de CYP17 α-‐hydroxylase et C17-‐20-‐lyase permejant à la fois :

Hypophyse

Testicules Glandes surrénales

Intra

tum

oral Progestérone

CYP17

Testostérone

DHT

q  Un blocage de la biosynthèse des androgènes dans la cellule tumorale elle-‐même (ac)on sur la composante INTRATUMORALE)

Abiraterone

Abiraterone

q  Un blocage de la biosynthèse des a n d r o g è n e s t e s ) c u l a i r e s e t surrénaliens (ac)on sur la composante EXTRATUMORALE)

Extra

tum

oral

Abiratérone : Essai métasta)que « pivotal » terminé, ATU dans la future AMM, essai prévu en 1° ligne de résistance à la castra)on.


D’après : Beuzeboc P, et al . JOG 2011; (6): 245-250



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PREDNISONE 5 mg 2 fois/jour

LES PROCHAINES ETAPES : Blocage op)mal des Androgènes des compar)ments intra et extratumoraux

D’après : Chen Y, et al. Lancet Oncol 2009; 10(10): 981-9 et Ricardo M. Attar et al, Clin Cancer Res 2009;15(10) May 15, 2009, 3251-55

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Extra

tum

oral

Hypophyse

Testicules Glandes surrénales

Intra

tum

oral

Eléments de réponse aux androgènes

Croissance Survie

q Maîtrise du blocage des androgènes du comparHment EXTRATUMORAL par les antagonistes de la GnRH -‐ metasHne/ a g o n i s t e s d e l a L H R H e t (simultanémentet/ou successivement) l’inhibiHon de la biosynthèse des A n d r o g è n e s p a r l ’ A C E T A T E d’ABIRATERONE (1 et 2)

Abiraterone 1 2

Prednisone Antagonistes GnRH Agonistes LHRH

TAK 448. METASTINE. BLOQUEUR DE GNRH

Abiraterone

3

q  Maîtrise du blocage des Androgènes du comparHment INTRATUMORAL par l’inhibiHon de de la biosynthèse des Androgènes intracellulaires par l’ACETATE d’ABIRATERONE (3)

MDV 3100

q  Et si nécessaire, dans un 2° temps,

par L’INHIBITION DES AR (Ex MDV 3100)

D’AUTRES PISTES …

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•  Custirsen (OGX-011/TEVA) : Oligonucléotide anti-sens qui se lie à l’ARNm dans les cellules tumorales au niveau du gène codant pour la synthèse d’une glycoprotéine spécifique, la clustérine qui serait en relation avec une résistance aux traitements par inhibition de l’apoptose, dédifférenciation tumorale (Gleason) etc.

•  EMD 525797 (MERCK SERONO) est un Ac monoclonal type IgG2 spécifique anti αvß integrins 2, protéine hyperexprimée dans le cancer de prostate et impliquée dans les fonctions d’adhésion, prolifération et migration cellulaires. EMD a aussi des fonctions anti-ostéoblastiques et antiangiogéniques indépendantes.

•  Ortéronel (TAK-700-MILLENIUM/TAKEDA), inhibiteur spécifique et puissant de l’une des enzymes spécifique de la biosynthèse des androgènes (17,20-lyase) – a priori sans interférence sur la biosynthèse du cortisol (17 hydroxylase).

•  TAK-448 : analogue de la métastine, peptide hypothalamique régulateur de la sécrétion de l’hormone (GnRH-gonadotropin-releasing hormone) : exposition aigüe stimulante, exposition chronique freinatrice (down regulation). TAK-448 envisagé comme un antiandrogène « central ».

•  L’abiratérone en première ligne … •  Le cabazitaxel (Jetvana®) en ATU : agent anti néoplasique qui agit en perturbant le réseau de

microtubules dans la cellule. L’efficacité et la tolérance de ce médicament ont été évaluées en association avec la prednisone ou la prednisolone dans une étude de phase III randomisée, ouverte, internationale, multicentrique menée chez des patients présentant un cancer de la prostate métastatique hormono-résistant, précédemment traités par docétaxel (TROPIC).

Post ASCO GU 2010

Stratégies thérapeutiques ciblées RA (C. J. Ryan)

"   Cancer de la prostate

résistant à la

castration (CPRC).

"   Nouveautés d’un

concept ancien.

Amplification / Persistance du

RA

Persistance d’androgènes

sériques

Production/conversion

intra-tumorale d’androgène

CPRC

Abiraterone – Que retenir après 4 ans?

Phase I Phase II Phase III

Toxicités, action / PSA Efficacité / longévité Efficacité / Longévité

A jeun / alimentation Pré - chimiothérapie avec prednisone Survie vs Prednisone

Comprimés / gelules Post – chimiothérapie sans prednisone Pre vs Post docétaxel

Insuffisance surrénalienne ? Post – Chimiothérapie avec prednisone

Corticostéroïdes nécessaires ?

Associer biologie et thérapeutique tout au long de la voie conduisant au RA

Evénement biologique Actions thérapeutiques Drogues

Production d’androgènes Inhibiteur SCC Inhibiteur CYP17

Ketokonazole Abiraterone Tak 700 Tok 001

Circulation / transport d’androgènes Blocage du transport HE – 3235

Conversion en DHT Inhibiteur SAR Inhibiteur sulfatase

Dutastéride BN - 83495 sulfatase

Liaison au RA Nouveaux inhibiteurs RA MDV 3100 ARN – 509 Tok 001 ?

Un nouveau paysage pour le développement de thérapies systémiques dans le cancer de la prostate

• Des standards multiples (et variés) autour desquels les nouveaux produits doivent être développés. • Une problématique heureuse.

Pathologie cliniquement localisée

Augmentation PSA

Métastases Cliniques Non castrable

1 Castration PSA

2 Castration

Métastases Abiratérone

3 Castration

Métastases Docetaxel

4 Castration

Métastases Cabazitaxel

Abiraterone ? MDV 3100

Cancer de la prostate : Les nouvelles voies non ciblées RA (Vm K. Kelly)

Traitements non ciblés RA approuvés (FDA) (CPCR)

Molécule Indication

Docétaxel 1ère ligne

Mitoxanhrone 2ème ligne

Estramustine CPCR

Acide Zolendronique CPCR

Strontium89 Mét. Osseuses

douloureuses

Samarium153 Mét. Osseuses

douloureuses

Traitements non ciblés RA en phase III (CPCR)

Promoteur Traitement

Novacea D ± DN101

SWOG D ± atrasentan

CALGB D ± bevacizumab

sanofi-aventis D ± afilbercept

NCI D ou KAVE Doxo ± strontium89

Cell Genesys D vs GVAX

Cell Genesys D ± GVAX

Zeneca D ± ZD4054

Bristol D ± dasatinib

Nouvelle approche de l’échappement à la castration : l’immunothérapie cellulaire autologue dendritique

"   Rappel : 2 types d’immunothérapie cellulaire active - cellules dendritiques autologues + P de fusion (Sipuleucel-T)

- cellules allogéniques de lignées tumorales transfectées par GM-CSF (G-VAX) : approche abandonnée

"   Design de l’étude de phase III IMPACT : - randomisation 2/1 – trois doses IV toutes les 2 sem vs placebo – double aveugle

"   Résultats actualisés à 36 mois : - 341 pts ayant reçu Sipuleucel vs 171 pts placebo - Tolérance : AEs de faible intensité avec Sipuleucel (Gr ½)

transitoires (<48h), d’allure pseudo-grippale - Efficacité : diminution du risque de décès de 23% Survie médiane : 25,8 mois vs 21,7 mois avec Sipuleucel

Stimulateur de l’angiogénèse dans les métastases du CaP

"   HIF-α

"   VEGF

"   PSMA

"   IGF-1

"   EMMPRIN/CD147

"   MMPs

"   Androgènes

"   Intégrines

"   Angiopoietines

"   uPA

"   FGF-2

"   TGF-β

"   PD-ECGF

"   COX-2

"   IL-8

"   MUC1

Li et al., Medicinal Research Reviews DOI 10.1002/med

Agents anti-angiogenèse dans le CPCR

Agent Auteur Phase # patients Résultat

Bevacizumab Reese II 15 ↘ PSA > 25% : 1 patient

Sorafenib Steinbild II 55 Réponse PSA 5% 36% Stable à 12 semaines

Sorafenib Dahut II 22 Amélioration méta osseuse : 2 patients 10/19 POD (basé sur PSA)

SU5416 + Dex Stadler II 36 Pas d’activité clinique

SU101 Ko II 35 ↘ PSA > 50% : 3 patients

Cediranib et Cabozantinib : A suivre de prêt…

"   Cediranib : Inhibiteur des récepteurs TK-FLt-1 et KDR du VEGF (facteur de croissance de l’endothélium vasculaire)

"   Cabozantinib : Inhibiteur de MET (ligand HGF) et VEGFR2. etude vs PCB suspendue après 120 patients… Hussain ASCO 2011. action importante sur les méta os dans 76% (réponse complète scinti). Etude projetée avant docetaxel.

Thérapies non-ciblées du RA : le dernier (?) carré

Inhibiteurs de l’angiogénèse

Cytoxiques

Immunothérapie

Radio-pharmaceutiques ciblés

?

PROCHAINES ETAPES : VERS UN DÉMEMBREMENT DES DIFFÉRENTS TYPES DE

CANCER DE LA PROSTATE ?

26 D’après Olivier Cussenot. Présentation PAIR PROSTATE INCA: Hormonothérapie et thérapies ciblées

Réduc)on op)male de l’ac)vité androgénique

Chimiothérapie (Docétaxel puis Cabazitaxel)

Thérapie ciblée (ciblage des Récepteurs des Tyrosines Kinase , des Récepteurs couplés aux protéines G, des Kinases d’adhésion focale)

Gènes de Fusion de type 1, 2 et 5 Gènes de Fusion de type 3 et 4

Etude TAK-700

Cancer de prostate résistant à la castration, après échec d’une chimiothérapie par taxane.

R

TAK-700 + prednisone

placebo + prednisone

Objectif principal :

Survie globale

Etude de phase III en double aveugle.

Etude TAK-700

Inhibiteur non stéroïdien de synthèse des androgènes.

Inhibition spécifique de l’enzyme 17,20 lyase sur testicules et surrénales.

Prise orale 2 fois/jour

Effets secondaires décrits en phase II:

- Fatigue

- Nausées, constipation, anorexie.

Etude OGX - 011 - 11

Phase III randomisée. Cancer de prostate résistant à la castration. a

docetaxel + prednisone + custirsen

docetaxel + prednisone

R

Objectif principal:

Survie globale

Pour la 1e ligne métastatique.

Etude OGX - 011 - 11

CUSTIRSEN:

Oligonucléotide anti-sens anti-clusterin ARNm.

Clusterin: protéine anti-apoptotique.

Dose:

640 mg IV / semaine

les etudes prostate 2011l’immunothérapie cellulaire autologue dendritique " rappel : 2 types...

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