ler efeito heparina x protamina

232

Anticoagulação:

Heparina e Protamina 14

É essencial que a coagulação do san-

gue seja inibida, para impedir a formação

de trombos, durante os procedimentos com

circulação extracorpórea. O sangue perma-

nece na forma líquida enquanto estiver em

contato com as superfícies internas do co-

ração (endocárdio) e dos vasos sanguíne-

os (endotélio), graças à um equilíbrio físi-

co-químico complexo, onde se anulam for-

ças que, por um lado favorecem a

coagulação e forças que, por outro lado,

favorecem a anticoagulação ou a dissolu-

ção dos coágulos formados. Quando, em

contato com qualquer outro tipo de super-

fície, biológica ou de outra natureza, aquele

equilíbrio se altera e o sangue tende a coa-

gular. Durante a circulação extracorpórea

o sangue circula através de aparelhos e tu-

bos, em cuja construção são utilizados di-

versos materiais que, apesar de relativa-

mente biocompatíveis são, na realidade, su-

perfícies estranhas, capazes de estimular os

processos da coagulação.

Embora numerosos problemas da cir-

culação extracorpórea tenham sido resol-

vidos, os efeitos do contato do sangue com

as superfícies estranhas persistem, inclusi-

ve a coagulação. Quando o sangue entra

em contato com qualquer superfície não

revestida pelo endotélio, ocorre um con-

junto de alterações que resultam na con-

versão de uma proteina, o fibrinogênio, em

um complexo de proteinas insolúveis, a

fibrina, que é a matriz do coágulo, etapa fi-

nal dos fenômenos da coagulação.

Para se inibir a coagulação do sangue

nos procedimentos com circulação extra-

corpórea, usa-se uma substância anticoa-

gulante, a heparina. A heparina é a droga

escolhida para essa finalidade, porque é

específica, tem poucos efeitos colaterais, é

bem tolerada pelo organismo, pode ser usa-

da, sem inconvenientes, por longos perío-

dos e existe um antídoto específico dispo-

nível. Ao final da perfusão, neutraliza-se o

efeito anticoagulante da heparina com uma

outra substância, o antídoto específico, a

protamina. Estas duas substâncias, usadas

em todos os procedimentos de circulação

extracorpórea, devem ser administradas

com precisão e cautela; o efeito de ambas

é indispensável e a segunda, a protamina,

pode desencadear reações colaterais impor-

tantes no organismo [1-3]

.

HEPARINA

A heparina foi descoberta acidental-

mente, em 1916, por um estudante de

Medicina, Jay McLean [4]

que, na época,

investigava extratos de tecidos do coração

233

CAPÍTULO 14 – ANTICOAGULAÇÃO: HEPARINA E PROTAMINA

e do fígado, buscando substâncias trombo-

plásticas, diferentes da cefalina existente

nos extratos de cérebro. Naquelas investi-

gações foi encontrado um extrato de teci-

do hepático, capaz de retardar a coagula-

ção do plasma. A substância responsável

por aquele efeito foi denominada heparfos-

fatide [4,5]

, em virtude de ter sido encon-

trada no fígado e, posteriormente, batiza-

da como heparina, pela mesma razão.

Em 1937, Chargaff e Olson [6]

desco-

briram que um peptídeo, a protamina,

neutralizava os efeitos anticoagulantes da

heparina. Gibbon [1]

em 1939, apresen-

tou seu primeiro trabalho experimental

testando a viabilidade da circulação ex-

tracorpórea, em que usava a heparina

como anticoagulante. Na primeira ope-

ração em seres humanos, a heparina e a

protamina foram utilizadas para o manu-

seio da coagulação.

Sob o ponto de vista químico, a

heparina é um mucopolissacarídeo sulfa-

tado, com grande quantidade de cargas

elétricas negativas e constitui o ácido

macromolecular mais forte existente no

organismo. Pode ser distinguida de outros

polissacarídeos pela sua extrema acidez,

decorrente da grande quantidade de radi-

cais sulfatados na sua molécula [7]

.

A heparina existe nos pulmões, no fí-

gado e, principalmente, nos mastócitos do

sistema retículo-endotelial [8]

. A heparina

para uso clínico é extraída do pulmão de

bovinos ou da mucosa intestinal de

porcinos. Algumas propriedades, bem como

o grau de pureza da heparina variam com

o tecido do qual ela é extraída e com o

método de extração e preparo, mais do que

com a espécie animal usada para a extra-

ção [9,10]

. A heparina extraida da mucosa

intestinal tem um peso molecular mais bai-

xo e seu método de preparo é mais barato

que a heparina extraida dos pulmões [11,12]

.

Em virtude das variações das seqüên-

cias e do comprimento das cadeias de

hidratos de carbono nos mucopolissacarí-

deos, a heparina não é uma substância pura,

única, e sim uma mistura de diversas subs-

tâncias afins com pesos moleculares que

variam de 3.000 a 40.000 Daltons. A gran-

de maioria das moléculas, contudo, se si-

tua na faixa ente os 10.000 e 20.000 Dalton.

A atividade anticoagulante da heparina se

deve às moléculas de maior peso molecular;

as moléculas menores não tem efeito anti-

coagulante.

Existem algumas diferenças entre a

heparina extraida da mucosa intestinal

porcina e a heparina extraida do pulmão

bovino. A heparina da mucosa intestinal

porcina é mais barata, suas moléculas tem

o peso molecular na faixa entre 3.000 e

25.000 Daltons, é menos efetiva na inibi-

ção da trombina, produz mais sangramen-

to pós-operatório e é neutralizada por do-

ses menores de protamina. A heparina do

pulmão bovino é mais cara, tem o peso

molecular na faixa entre 5.000 e 40.000

Daltons, é mais eficaz inibidor da trombina

e tem um risco pouco mais elevado de pro-

duzir trombocitopenia tardia [12,13]

. Como

resultado dessa variabilidade, cada prepa-

ração comercial da heparina representa, na

realidade, um conjunto de substâncias e a

sua potência pode variar entre os diferen-

tes fabricantes e entre os diferentes lotes

produzidos por um mesmo fabricante. A

234

FUNDAMENTOS DA CIRCULAÇÃO EXTRACORPÓREA

heparina extraída do pulmão bovino, com

maior grau de pureza e maior proporção

de macromoléculas é a mais recomendada

para uso na circulação extracorpórea [9,10]

.

Nos anos setenta foi descorberta uma va-

riante da doença de Creutzfeldt-Jacob, mais

popularmente conhecida como o “mal da

vaca louca”, capaz de afetar seres huma-

nos e produzir alterações neurológicas pro-

gressivas e fatais, caracterizadas por uma

degeneração espongiforme do encéfalo. A

última epidemia dessa doença ocorreu na

Inglaterra entre 1991-1992 e, para preser-

var a exportação de carne bovina, as auto-

ridades sanitárias inglesas divulgaram que

a doença era restrita aos animais e não tra-

zia riscos ao ser humano. O consumo da

carne bovina contaminada com a variante

do agente etiológico causou mais de oitenta

óbitos. O receio de que a proteína (príon)

causadora da doença de Creutzfeldt-Jacob

fosse capaz de contaminar os produtos ex-

traídos do pulmão bovino, fez com que

numerosos serviços cirúrgicos abandonas-

sem o emprego da heparina de origem bo-

vina. Em alguns paises, como os Estados

Unidos, a heparina bovina praticamente

desapareceu do mercado [14-16]

.

As heparinas extraidas da mucosa in-

testinal ou do pulmão, apresentam ca-

racterísticas e propriedades químicas, far-

macocinéticas e farmacodinâmicas seme-

lhantes; ambas provêm anticoagulação e

prevenção de trombose [12,17]

, embora al-

guns estudos demonstrem que o uso da

heparina da mucosa intestinal, pode ge-

rar um sangramento maior no pós-ope-

ratório [18,19]

.

As funções da heparina normalmente

existente no organismo ainda não estão

bem esclarecidas; acredita-se que ela não

seja responsável pela manutenção da flui-

dez do sangue circulante, supondo-se que

a inibição da trombina na circulação, seja

desempenhada por uma outra substância

assemelhada, com menor quantidade de

radicais sulfurados, chamada heparan.

Admite-se que a heparina do organismo

funcionaria nos mecanismos de defesa

imunológica contra infecções bacterianas,

como auxiliar na geração de neocapilares

e no metabolismo dos lipídeos [20,21]

.

MECANISMO DE AÇÃO

DA HEPARINA

A formação do coágulo de fibrina é ini-

ciada por estímulos de diversas naturezas,

que culminam na ativação sequencial de

um conjunto de treze fatores proteicos do

plasma, os fatores da coagulação, que po-

dem ainda ser acelerados ou inibidos em

suas ações, por outras substâncias ou co-

fatores. Os mecanismos da cascata da co-

agulação são múltiplos, íntimamente rela-

cionados e de grande complexidade, ha-

vendo a atuação simultânea dos diversos

fatores e co-fatores em cada uma das fases

do fenômeno. A coagulação do sangue é

estudada com mais detalhes no capítulo 6,

que trata da fisiologia do sangue.

A heparina administrada à um indiví-

duo, interfere nas etapas finais da cascata

da coagulação, que consiste na conversão

da protrombina (fator II) em trombina que,

por sua vez, promove a conversão do fibri-

nogênio (fator I) em fibrina, originando o

coágulo. A heparina impede a transforma-

ção da protrombina em trombina; dessa

235


forma a conversão do fibrinogênio em

fibrina, não ocorre (Fig. 14.1).

A trombina (fator II ativado), por

ação enzimática, converte o fibrinogênio

em fibrina, além de ativar os co-fatores

V e VIII, o que acentua a velocidade da

formação do coágulo de fibrina, através

as vias intrínseca e comum da coagula-

ção. A ação enzimática da trombina é im-

pedida por uma glicoproteina do plasma,

a antitrombina III. A heparina se une à

antitrombina III, tornando a sua molé-

cula muito mais ativa em relação à inibi-

ção da trombina, o que impede a con-

versão do fibrinogênio. A heparina au-

menta a potência inibitória da

antitrombina III em cerca de 1.000 vêzes

[20,22]

. A antitrombina III é também um

inibidor dos produtos ativados dos fato-

res IX, X, XI e XII e, por estes mecanis-

mos, a heparina também impede a ação

daqueles fatores, nos mecanismos da co-

agulação. As moléculas de maior peso

molecular, da heparina, inibem a

trombina mais efetivamente que as mo-

léculas menores. A heparina também se

liga à protrombina (fator II) inativando-

a, por um mecanismo independente da

ação da antitrombina III [23]

.

Apesar da grande eficiência da

heparina em impedir a coagulação do san-

gue, cerca de dois terços das moléculas de

heparina, presentes em qualquer prepara-

ção comercial, não tem efeito anticoagu-

lante [24]

.

Algumas proteínas, como a proteina C,

a proteina S e a trombomodulina formam

um complexo protéico capaz de inativar os

fatores VIII e V. Esse complexo protéico

entretanto é ativado pela trombina. A an-

titrombina III bloqueia a ação de diversos

fatores da cascata da coagulação. Na au-

sência de antitrombina III a heparina não

exerce qualquer efeito anticoagulante. A

deficiência congênita ou adquirida de an-

titrombina III torna seus portadores resis-

tentes à ação da heparina [25]

.

OUTRAS AÇÕES DA HEPARINA

A heparina não tem apenas ação anti-

coagulante. Ela tem ainda uma ação

hemorrágica e uma ação antitrombótica. Os

três principais mecanismos da formação e

dissolução do coágulo são: a coagulação do

plasma, a formação do tampão plaquetá-

rio e a dissolução ou lise da fibrina que for-

ma o coágulo (fibrinólise). O principal efei-

to da heparina, na circulação extracorpó-

rea é a inibição da formação da fibrina à

partir do fibrinogênio. Além desse efeito,

a heparina pode induzir dissolução de coá-

gulos formados, por excitação da fibrinólise.

Como, durante a circulação extracorpóre-

a, ocorre a ativação do sistema fibrinolítico,

postula-se que a heparina pode estar en-

Fig. 14.1 Diagrama do mecanismo da coagulação, indi-

cando a ação da heparina sobre a antitrombina III que,

em ultima análise, impede a transformação do fibrinogê-

nio em fibrina.

236


volvida naquela ativação [3,26]

. A heparina

também exerce algumas ações sobre as pla-

quetas, das quais as principais são: a libe-

ração de serotonina, aumento da agrega-

ção plaquetária, aumento do tempo de san-

gramento e da liberação do fator plaque-

tário III, e pequena redução do número de

plaquetas circulantes. Acredita-se que

aquelas ações da heparina, também podem

ocorrer durante a perfusão [27]

.

DISTRIBUIÇÃO E ELIMINAÇÃO

DA HEPARINA

A duração dos efeitos da heparina de-

pende da velocidade da sua remoção da

circulação. Os níveis plasmáticos da

heparina se reduzem, consideravelmen-

te, nas primeiras duas horas após a ad-

ministração; à partir daí, a redução é mais

lenta [28]

. Alguns autores observaram que

a velocidade de eliminação da heparina

aumenta com a dose. Senning [29]

, em

1959, demonstrou que após a dose de 4

mg/Kg, a concentração inicial no plas-

ma variou entre 4,6 e 7,8 U.I./ml e a ve-

locidade de desaparecimento da heparina

do sangue foi estimada em aproximada-

mente 50% por hora [29,30]

.

Em estudos com animais e voluntários

humanos, Olson [30]

demonstrou que após

a dose inicial de 400 U/Kg a meia-vida da

heparina é de 126 ± 24 minutos e após a

dose de 200 U/Kg a meia-vida é de 93 ± 6

minutos.

A estrutura macromolecular da hepa-

rina sugere a sua distribuição quase que li-

mitada à corrente sanguínea e às células

endoteliais. Entretanto, a heparina pode

ser detectada em vários tecidos. Uma par-

te da heparina é captada pelos pulmões e

fígado; uma outra parte é filtrada para a

urina e uma parte é inativada por uma

enzima, a heparinase, ou é absorvida na su-

perfície das hemácias. Uma pequena parte

da heparina captada pelos tecidos é

excretada pela urina em vários dias [3,28,31]

.

Os tecidos que captam a heparina, podem

liberá-la em circulação, após a administra-

ção da protamina, constituindo o efeito

“rebound”, que pode dificultar a reconsti-

tuição da coagulação e da hemostasia.

A hipotermia, especialmente abaixo

dos 25o

C, retarda a eliminação da hepari-

na [23,32,33]

. A insuficiência renal também

pode prolongar o efeito anticoagulante da

heparina, enquanto as lesões hepáticas pra-

ticamente não tem influência na sua du-

ração. A maior parte da metabolização da

heparina ocorre no sistema retículo-

endotelial [34]

.

O efeito anticoagulante da heparina

administrada por via venosa é muito rápi-

do, surgindo em cerca de um minuto.

PADRONIZAÇÃO DA HEPARINA

Em função da extrema acidez, a

heparina para uso clínico é preparada como

um sal de sódio ou cálcio. A heparina sódica

é a mais extensamente usada na circula-

ção extracorpórea.

Por se tratar de um produto de extra-

ção biológica, os preparados da heparina

podem apresentar variações da atividade

entre os diferentes lotes. Existem padrões

para determinar a potência de um extrato

de heparina. O padrão mais usado é o da

farmacopéia internacional (Unidades In-

ternacionais). O padrão internacional re-

237


presenta a média de outros padrões exis-

tentes e, por essa razão, pode haver varia-

ções na potência de uma mesma solução

determinada por diferentes padrões. A

farmacopéia americana define 1 unidade

de heparina (1 USP), como a quantidade

de heparina que mantém a fluidez de 1ml.

de plasma de carneiro, por uma hora, após

a sua recalcificação.

As variações da quantidade absoluta

de heparina ativa em diferentes lotes de

uma mesma preparação não tem grande

importância clínica, já que a intensidade

da resposta anticoagulante, depende de

fatores individuais.

A heparina usada em circulação extra-

corpórea é a heparina sódica; a prepara-

ção comercial mais adequada ao uso na

CEC, contém 5.000 U.I. em cada mililitro

da solução.

Como a potência da heparina pode va-

riar nas diferentes extrações e preparações,

a relação entre a massa de heparina, deter-

minada em miligramas e a sua potência,

determinada em Unidades Internacionais,

não é sempre a mesma. Embora se consi-

dere que 1 miligrama da solução de hepa-

rina corresponde à atividade de 100 U.I., a

relação não é válida para todas as prepara-

ções. O mais indicado, embora menos usa-

do, é especificar a heparina administrada

em unidades internacionais, ao invés da

massa do sal. A referência mais usada no

nosso meio é o miligrama e, para todos os

efeitos, admite-se que cada 1 mg. de hepa-

rina corresponde à atividade de aproxima-

damente 100 U.I. Devemos, entretanto,

criar o hábito de nos referirmos à heparina

em termos de unidades internacionais.

As doses de heparina usadas na circu-

lação extracorpórea são de 3 a 4 mg./Kg de

peso corporal do paciente [34,33]

, ou, em ter-

mos mais precisos, 300 a 400 U.I./Kg de

peso. As doses podem variar entre as dife-

rentes equipes, em virtude de diferenças

nos protocolos de controle da anticoagu-

lação. Raras equipes usam a dose inicial

de 2 mg/Kg e poucas equipes administram

5 mg/Kg. As doses mais elevadas não ofe-

recem riscos; o excesso da heparina pode

ser neutralizado, sem dificuldades; doses

insuficientes, contudo, podem precipitar a

coagulação intravascular disseminada [36]

.

É da observação prática, entretanto, que

os pacientes que recebem doses mais ele-

vadas apresentam maior sangramento,

mesmo após a completa neutralização da

heparina.

A heparina, em geral, é injetada pelo

cirurgião, diretamente no interior do átrio

direito, antes das canulações. O efeito an-

ticoagulante é detectável, após um minu-

to da administração por aquela via.

A duração do efeito da heparina de-

pende da dose administrada e da velocida-

de da eliminação da droga. Há variações

da intensidade do efeito anticoagulante, em

relação à dose, entre diferentes indivíduos

[37-39]

. Alguns pacientes necessitam de do-

ses maiores que outros e esse fenômeno é

conhecido como resistência à heparina.

A anticoagulação não visa apenas evi-

tar a formação de trombos nos equipamen-

tos da perfusão mas, manter o sistema de

coagulação intacto, para a adequada

hemostasia após a circulação extracorpó-

rea [23]

. Sabemos, contudo, que a heparina

apenas age nas etapas finais da cascata da

238


coagulação; as fases iniciais ocorrem nor-

malmente, mesmo na presença desse anti-

coagulante.

MONITORIZAÇÃO DO

EFEITO ANTICOAGULANTE

O efeito anticoagulante da heparina na

circulação sistêmica, durante a circulação

extracorpórea, é monitorizado através de

testes de coagulação, como o tempo de coa-

gulação ativado (TCA) ou o tempo parcial

de tromboplastina (PTT). A anticoagula-

ção considerada eficaz, corresponde ao

tempo de coagulação, 4 ou 5 vêzes superi-

or ao valor basal.

O teste de coagulação mais usado é o

tempo de coagulação ativado (TCA), que

consiste em acelerar o tempo de coagula-

ção do sangue, pela mistura com óxido de

silício (celite). A aceleração do ponto da

coagulação torna o teste mais rápido e prá-

tico que o tempo de coagulação convenci-

onal. O teste foi desenvolvido em 1966, e

apenas em 1974 foi introduzido na cirur-

gia cardíaca [40,41]

. O TCA pode ser feito

manualmente, ou através de aparelhos

semi-automatizados.

O teste manual consiste na mistura de

uma amostra de 2 a 2,5 ml de sangue, em

tubos de vidro siliconizado, contendo 12

mg de celite. O tubo é manualmente agi-

tado e o tempo decorrido entre a retirada

do sangue e o primeiro indício da forma-

ção do coágulo, é o tempo de coagulação

ativado [38]

. Os testes sofrem a influência

de alguns fatores como hemodiluição, hi-

potermia e a sua própria metodologia [42]

.

Nos aparelhos semi-automatizados, o

tubo de vidro pode conter peças plásticas,

que são imobilizadas pela formação do co-

águlo e auxiliam na sua detecção. O tubo

com a amostra de sangue é aquecido e co-

locado no aparelho, que gira e agita o san-

gue; a formação do coágulo é detectada

através de sensores e o tempo gasto é indi-

cado num visor digital [43,44]

(Fig. 14.2).

Existem diversos aparelhos que au-

tomatizam o teste; sua principal vanta-

gem é padronizar o teste para efeito com-

parativo dos resultados. A variação dos

aparelhos na avaliação da concentração

da heparina é de 4 a 8% [17,45]

. Alguns

aparelhos usam dois cartuchos com o

acelerador; o TCA é o tempo médio ava-

liado nas duas amostras.

A última geração do aparelho

Hemocron (Fig. 14.3), recentemente

lançada na sua versão Modelo 8.000, rea-

liza o TCA, o tempo parcial de trombina,

avalia o fibrinogênio e outros testes simul-

tâneos, constituindo um sistema de manu-

seio da anticoagulação, inteiramente

automatizado, com microprocessadores,

visor digital e impressora.

Fig. 14.2 Foto do aparelho semi-automatizado para a

determinação do tempo de coagulação ativado. O motor

gira o tubo com a amostra do sangue, e o visor digital

indica o tempo gasto para a coagulação da amostra. Exis-

tem vários aparelhos desse tipo no mercado.

239


O valor normal do TCA varia de 80 a

120 segundos. A heparinização sistêmica

é considerada adequada para a circulação

extracorpórea, quando o TCA alcança um

mínimo de 480 segundos [36,46]

.

A coagulação do sangue é alterada pela

hipotermia. O teste em amostras hipotér-

micas mostra tempos de coagulação extra-

ordinariamente prolongados, que não re-

fletem apenas o efeito da heparina [47,48]

. O

teste correto exige o aquecimento da amos-

tra até os 37o

C.

Em geral, recomenda-se determinar o

TCA, antes e logo após a administração

da primeira dose da heparina e, a seguir, a

cada 30 minutos [17,36,46]

.

Quando se administram agentes anti-

fibrinolíticos durante a circulação extracor-

pórea, os resultados do TCA com o celite

são alterados e deixam de refletir a ação

da heparina. Para esses casos costuma-se

utilizar um outro agente acelerador da co-

agulação, o caolim. Este agente é um mi-

neral alcalino extraído da argila. O caolim

atua exatamente como o celite. Entretan-

to, os agentes antifibrinolíticos, como a

aprotinina, não interferem na determina-

ção do TCA. A técnica e os aparelhos usa-

dos para determinar o TCA com o caolim

são semelhantes à técnica convencional

usada para o celite. Os valores normais do

TCA com o caolim também equivalem aos

valores obtidos com o celite. O caolim ati-

va a via intrínseca da coagulação por ati-

vação direta do fator XI [49]

PROTOCOLOS DE HEPARINIZAÇÃO

A administração da heparina e o con-

trole da sua atividade, durante a circula-

ção extracorpórea, podem ser realizados de

diversos modos. Existem vários protocolos

para a heparinização sistêmica; eles dife-

rem nas doses iniciais administradas, no

controle da anticoagulação, no tempo para

a administração das doses de reforço e na

neutralização pela protamina. Em geral, os

protocolos que indicam as doses mais bai-

xas, incluem o controle mais rígido da an-

ticoagulação. A maioria dos protocolos visa

elevar o tempo de coagulação ativado, aci-

ma de 400 a 480 segundos e administra a

protamina nas menores doses necessárias

à neutralização da heparina circulante.

O protocolo mais usado, com peque-

nas variações, consiste em:

1. Administrar 3 a 4 mg/Kg, como dose

inicial de heparinização, após a determi-

nação do TCA basal, para controle;

Fig. 14.3 Aparelho automatizado para a determinação do

TCA e outros testes de coagulação. Última geração da

linha Hemochron 8.000. Aparelho com micro-processador

e impressora.

240


2. Administrar doses de 1mg/Kg, a cada

hora de perfusão ou da administração da

dose inicial;

3. Somar a heparina administrada ao paci-

ente com a heparina colocada no perfusa-

to, para a neutralização, pela protamina,

na proporção de 1:1.

4. Controlar o TCA a intervalos variáveis,

durante a perfusão e ao seu final. A maio-

ria das equipes verifica o TCA a cada 20 a

30 minutos. Raramente é necessário inter-

valos maiores ou menores. Os intervalos

menores são usados em pacientes resisten-

tes à heparina, enquanto os intervalos mai-

ores são reservados aos pacientes sob hi-

potermia profunda.

Bull [36]

e colaboradores propuseram um

protocolo de heparinização, baseado na

relação linear entre a dose de heparina

administrada e a resposta anticoagulante,

medida pelo TCA. Essa relação linear pa-

rece existir apenas nas doses habitualmente

usadas para a circulação extracorpórea [50]

.

Apesar disso, a prática tem demonstrado

que a relação entre a dose de heparina ad-

ministrada e o efeito anticoagulante não é

linear e é particular para cada paciente.

O protocolo de Bull, modificado para

uso prático (Fig. 14.4), consiste em:

1. Determinar o TCA basal, representado

no gráfico como o ponto A;

2. Administrar ao paciente 2mg/Kg de he-

parina e, após alguns minutos, determinar

o TCA, representado como o ponto B;

3. Traçar uma linha à partir do ponto A,

que passa pelo ponto B e se prolonga, além

daquele ponto;

4. O ponto C representa a quantidade de

heparina necessária para obter um TCA

de 480 segundos, para aquele paciente es-

pecífico; é obtido pela transecção da linha

que parte do ponto 480 com a linha que

une A e B;

5. A projeção da linha vertical D, indica a

dose de heparina necessária para produzir

um TCA de 480 segundos;

6. A seta(S) que une as perpendiculares

aos pontos B e C, mostra a dose adicional

de heparina necessária para elevar o TCA

para 480 segundos.

Após o final da perfusão, a determina-

ção do TCA permite traçar outra perpen-

dicular ao eixo das doses. O ponto da in-

terseção indica a quantidade de heparina

circulante, e serve para o cálculo da dose

da protamina.

Outras variações baseadas na relação

direta entre a dose da heparina e a respos-

Fig. 14.4. Gráfico para administração e neutralização da

heparina, pelo protocolo de Bull modificado. O TCA basal é

anotado no ponto A da linha de segundos; administrar 2mg/

Kg de heparina e após 3 minutos repetir o TCA, cujo valor

corresponde à linha que une o ponto B à linha de segundos.

Traçar uma linha que une o ponto A e B e se prolonga, traçar

a linha correspondente a 480 segundos, determinando o

ponto C. A vertical D que une o ponto C à linha das doses,

mostra o valor adicional de heparina a ser administrado,

para alcançar o TCA de 480 segundos, representado pela

seta S. O gráfico pode ser iniciado à partir de uqalquer dose

de heparina. Ao final da perfusão o valor do TCA é traçado

sobre a linha ABC e a sua projeção, na linha das doses, re-

presenta a quantidade de heparina circulante, para o cál-

culo da dose de protamina a ser administrada.

241


ta anticoagulante são utilizadas, com re-

sultados semelhantes.

Estudos controlados de diversos pro-

tocolos [51-52]

apontam variações nas do-

ses da heparina administradas e nas

quantidades de protamina necessárias à

sua neutralização, conforme o controle

adotado para a anticoagulação. A nor-

malização da atividade do sistema de co-

agulação e a perda sanguínea pós-ope-

ratória, entretanto, foram semelhantes,

em todos os protocolos.

A melhor qualidade dos aparelhos e

circuitos e o melhor controle da anticoa-

gulação permite, na atualidade, o empre-

go de doses menores de heparina. Isso tem

sido muito usado pelas equipes que utili-

zam os circuitos revestidos com heparina

(Carmeda) ou outros agentes capazes de

acentuar a biocompatibilidade dos oxige-

nadores e circuitos.

EFEITOS COLATERAIS DA HEPARINA

A heparina pode suscitar algumas res-

postas do organismo, independentes do

efeito anticoagulante. O efeito colateral

mais frequente é o sangramento, que pode

ocorrer em 1 a 37% dos casos operados, e

se deve ao efeito hemorrágico da hepari-

na, e não à sua neutralização inadequada

[20,53]

. A heparina pode participar da ativa-

ção do sistema fibrinolítico, provavelmen-

te por excitação de um ativador do plas-

minogênio [26]

.

Seltzer [54]

e Bzoraker [50]

chamaram a

atenção para a redução da pressão arterial

e da resistência vascular periférica em cer-

ca de 10 a 20% dos pacientes, sem afetar o

débito cardiaco.

Algumas alterações metabólicas e da

resposta imunológica do organismo podem

ser relacionadas à presença da heparina

[24]

, bem como a elevação dos níveis de li-

poproteinas plasmáticas [21]

.

Na atualidade, a atenção dos perfusi-

onistas se concentra em dois efeitos cola-

terais capazes de produzir complicações

severas: a resistência à heparina e a trom-

bocitopenia induzida pela heparina.

RESISTÊNCIA Á HEPARINA

A resistência à heparina consiste na

necessidade de doses crescentes da droga

para a obtenção do mesmo efeito anticoa-

gulante. Sabemos que a heparina atua em

combinação com a antitrombina III (AT-

III) e, na ausência de AT-III, a heparina

não tem efeito anticoagulante. Os pacien-

tes que recebem tratamentos prolongados

com heparina podem apresentar resistên-

cia à heparina, causada por redução dos

níveis de AT-III. Na eventualidade de ne-

cessitar heparinização sistêmica para a cir-

culação extracorpórea estes pacientes

mantém níveis de TCA normais ou pou-

cos elevados apesar de receberem doses

elevadas de heparina.

A deficiência de AT-III nunca é to-

tal e pode ser de natureza congênita ou

adquirida. A deficiência congênita pode

ser leve, quando o indivíduo recebe o

gene causador apenas de um dos proge-

nitores ou, pode ser severa, quando os

genes são herdados do pai e da mãe. A

deficiência de AT-III adquirida pode ter

várias causas. A que mais nos interessa

é causada pelo uso prolongado da hepa-

rina, quando a velocidade de reposição

242


do organismo não é suficiente para man-

ter os níveis de AT-III dentro da faixa

normal. Os valores normais de AT-III no

sangue correspondem a uma atividade

entre 80 e 120%, equivalente aos níveis

de 17 a 30 mg/dl de sangue. Os recém-

natos tem 60 a 80% dos níveis normais

de AT-III do indivíduo adulto e, por essa

razão, tem necessidade de uma maior

quantidade de heparina para obter o efei-

to anticoagulante desejado.

Os pacientes submetidos a angio-

plastias, uso de balão intra-aórtico, porta-

dores de próteses valvares mecânicas e os

pacientes com isquemia coronariana agu-

da costumam receber heparina para pre-

venir tromboses e, quando encaminhados

para tratamento cirúrgico, são potenciais

portadores de deficiência de AT-III.

Costuma-se classificar como resisten-

te à heparina os indivíduos que neces-

sitam de doses superiores a 500 UI/Kg

para elevar o TCA acima de 480 se-

gundos. De acordo com este conceito,

cerca de 22% dos pacientes que usam

o balão intra-aórtico com hepariniza-

ção sistêmica antes da cirurgia, apre-

sentam resistência à heparina [56,57]

.

O tratamento da deficiência de AT-II

pode ser feito mediante a administração de

plasma fresco (1 a 3 unidades para um adul-

to). Um concentrato liofilizado estável,

denominado trombate, produzido pela

empresa Bayer é apresentado em frascos

contendo 500 ou 1000 UI. Esse concen-

trado eleva o AT-III em aproximadamente

30% por cada 1000 UI. Seu custo, entre-

tanto, é extremamente elevado e o produ-

to é de difícil obtenção.

TROMBOCITOPENIA INDUZIDA

PELA HEPARINA

O uso prolongado da heparina tem

sido associado à redução do número de

plaquetas circulantes. Essa trombocito-

penia na maioria dos casos é assintomá-

tica. Entretanto, em determinadas cir-

cunstâncias, os pacientes podem apresen-

tar complicações significativas, de

natureza hemorrágica ou trombótica. As

complicações dessa trombocitopenia po-

dem ser fatais em até 10% dos pacientes

que desenvolvem sintomas [58]

.

Alguns pacientes em uso prolongado

de heparina podem necessitar de tratamen-

to cirúrgico. Nesses pacientes, a presença

de trombocitopenia induzida pela hepari-

na (TIH) acrescenta um considerável fa-

tor de risco, em relação à ocorrência de he-

morragias e/ou tromboses. Pacientes por-

tadores de TIH assintomática e não

diagnosticada, ao receberem novo curso de

tratamento com heparina apresentaram

complicações de extrema gravidade [59]

. A

presença de TIH em candidatos à trata-

mento cirúrgico com emprego de circula-

ção extracorpórea requer protocolos espe-

ciais de anticoagulação, para evitar as com-

plicações advindas da exposição repetida

à heparina.

Muitos pacientes submetidos ao uso

prolongado de heparina desenvolvem um

quadro de trombocitopenia conhecida

como TIH tipo I, benigna e que não acar-

reta qualquer complicação. Essa forma de

trombocitopenia resulta de ação direta da

heparina sobre as plaquetas. Alguns paci-

entes, entretanto, desenvolvem uma for-

ma mais severa de trombocitopenia, do

243


tipo imune, conhecida como TIH tipo II.

Esta forma costuma ocorrer 5 a 15 dias

após a administração continuada da hepa-

rina. Sua incidência ainda não é bem co-

nhecida. Alguns estudos demonstram que

a heparina de origem bovina produz a

síndrome de TIH cinco vezes mais que a

heparina de origem porcina [60-62]

.

A TIH se diferencia de outras trom-

bocitopenias de natureza imunológica e

induzidas por drogas, pelas seguintes ca-

racterísticas [61,63,64]

:

1. Os anticorpos associados à produção da

TIH, com frequência desaparecem algumas

semanas após a interrupção do uso da he-

parina;

2. A síndrome clínica nem sempre reapa-

rece quando a heparina é novamente ad-

ministrada ao paciente;

3. A continuação do tratamento, algumas

vêzes, produz o desaparecimento da

síndrome;

4. A agregação plaquetária in vitro é paci-

ente-específica;

5. Alguns pacientes apresentam trombo-

ses e coagulação intravascular dissemina-

da; e

6. Não há resposta favorável à terapia com

corticosteroides.

A TIH parece estar relacionada ao apa-

recimento gradual de anticorpos (fração

IgG das imunoglobulinas) anti-heparina.

Uma parte das moléculas da heparina ad-

ministrada aos pacientes liga-se à membra-

na das plaquetas.

A formação dos aglomerados plaque-

tários é parte fundamental dos mecanis-

mos de produção da síndrome e, por esta

razão, a TIH também é conhecida como

Trombose Associada à Heparina (TAH).

A TIH pode ser caracterizada como

uma resposta imune estimulada pela pre-

sença de um complexo de heparina com o

fator plaquetário 4 (PF4), que se manifes-

ta clinicamente por trombocitopenia, com

ou sem trombose. Os eventos trombóticos

nos pacientes com TIH são predominan-

temente venosos e não arteriais. O desen-

volvimento dos anticorpos, contudo, nem

sempre resulta em trombocitopenia ou em

eventos catastróficos. Os anticorpos, que

são dos isotipos IgG, IgM e IgA podem ser

facilmente quantificados por um teste

ELISA que contém um complexo de he-

parina e fator plaquetário 4. A formação

de anticorpos pode ser reduzida pelo uso

da heparina não fracionada ou da hepari-

na de baixo peso molecular [65]

.

Para os pacientes que necessitam an-

ticoagulação e tem anticorpos ao com-

plexo heparina-PF4, existe o danaparoid

(Orgaran), um heparinoide de baixo

peso molecular que não reage com os an-

ticorpos e o argatroban, um inibidor es-

pecífico da trombina.

As manifestações clínicas podem ser

ausentes e, nesses casos, o quadro de TIH

consiste apenas da trombocitopenia; esta

é a forma habitual do aparecimento do tipo

I de TIH. A contagem das plaquetas geral-

mente oscila entre 50.000 e 100.000/ml;

contudo, valores de 12.000 plaquetas/ml

já foram registrados.

O tipo II da TIH pode ser acompanha-

do de significativas morbidade e mortali-

dade. Cerca de 20% dos seus portadores

apresentam fenômenos trombóticos que

podem estar limitados aos vasos cutâneos

244


ou podem acometer os vasos centrais e ori-

ginar embolias pulmonares ou periféricas.

Alguns pacientes apresentam extensas

tromboses e coagulação intravascular dis-

seminada. A mortalidade nesse subgrupo

de pacientes pode alcançar 35%. Em de-

terminados pacientes há oclusão intra-ope-

ratória imediata das pontes aorto-

coronárias, por trombos brancos. Muitos

desses apresentam embolia pulmonar fa-

tal, no pós operatório imediato. A confir-

mação do diagnóstico, em geral, é feita pela

detecção de anticorpos antiplaquetas no

soro dos indivíduos suspeitos.

A presença de trombocitopenia

induzida pela heparina constitui contra-

indicação absoluta à administração de he-

parina. Quando estes pacientes necessitam

de cirurgia com circulação extracorpórea,

a anticoagulação deve ser obtida median-

te condutas alternativas, que não incluem

a administração da heparina.

Não há, até o momento, uma conduta

claramente identificada como a mais efi-

caz para o manuseio da CEC nos portado-

res de TIH. Quando possível, recomenda-

se simplesmente adiar a cirurgia por cerca

de 1 a 2 meses. Nesse período os anticorpos

anti-heparina desaparecem e a heparini-

zação aguda da CEC não costuma causar

reativação do processo de trombocitope-

nia. Nos pacientes candidatos à revascu-

larização do miocárdio, quando as lesões

são favoráveis, a operação pode ser reali-

zada sem o emprego da CEC. Nos pacien-

tes em que o procedimento cirúrgico é de

urgência ou não pode ser adiado, e a utili-

zação da CEC se impõe, há algumas con-

dutas alternativas, como a remoção seleti-

va das plaquetas, o uso de oxigenadores e

tubos revestidos por aminas quaternárias,

sem heparinização sistêmica, o uso de

heparinoides como o Orgaran ou a

desfibrinação pelo Ancrod.

Nos dias atuais, 3 anticoagulantes al-

ternativos são indicados para os pacientes

portadores de TIH: lepidurina, argatroban

e danaparoide. Os protocolos de uso des-

ses agentes são especiais, devido ao fato de

que, ao contrário do que ocorre com a he-

parina, não há antídotos específicos para a

neutralização do efeito anticoagulante [66]

.

A lepidurina é a hirudina recombinante

e tem sido a droga mais usada nos pacien-

tes que não podem receber heparina. A

lepidurina interage com o fibrinogênio e

inibe a trombina. Sua meia vida é de 80

minutos e, portanto, a simples suspensão

da droga pode ser suficiente para a norma-

lização da coagulação. A dose inicial é de

0,25 mg/kg seguida da infusão contínua de

0,5 mg/min. Adiciona-se 0,2 mg/kg de peso

ao prime do sistema. A concentração ide-

al de lepidurina é superior a 2,5 mcg/ml e

seu efeito pode ser monitorizado pelo tem-

po de coagulação com o ecarin, ainda em

uso restrito, quase experimental. A

lepidurina tem oferecido bons resultados

nos pacientes em que seu uso é indicado.

HEPARINA NOS

MATERIAIS SINTÉTICOS

Os problemas do contato do sangue

com materiais sintéticos, tem suscitado a

busca de alternativas para a anticoagula-

ção sistêmica. Diversos projetos incluem a

produção de cânulas, tubos, oxigenadores

e reservatórios, com superfícies impregna-

245


das de moléculas de heparina, ou com as

moléculas da heparina quimicamente liga-

das aos materiais, com o objetivo de redu-

zir as necessidades de anticoagulação [67,68]

.

Alguns relatos de bons resultados, não fo-

ram suficientes para introduzir aqueles ma-

teriais na prática diária. Até o presente, o

uso da heparina e outras substâncias para

modificar as propriedades das superfícies

dos circuitos, permanece na esfera da ex-

perimentação [69-71]

.

PROTAMINA

A protamina é o antídoto específico

para a neutralização do efeito anticoagu-

lante da heparina; é a única substância em

uso, na circulação extracorpórea, com

aquela finalidade.

A protamina é um complexo proteico

com cargas elétricas fortemente positivas,

de baixo peso molecular, encontrada no

esperma ou testiculos de peixes, mais es-

pecificamente do salmão. As protaminas

são fortemente alcalinas, em virtude do

elevado teor de arginina (67%), na com-

posição dos seus aminoácidos [72]

. A prota-

mina é preparada sob a forma de sulfato,

que combina ionicamente com a heparina

para formar um complexo estável, despro-

vido de atividade anticoagulante. Livre na

circulação, não combinada à heparina,

exerce um pequeno efeito anticoagulante,

independente do efeito da heparina [73]

.

Quando a sua quantidade ultrapassa a ne-

cessária à neutralização da heparina

circulante, a protamina pode produzir um

complexo com o fibrinogênio [74]

.

A protamina é apresentada comerci-

almente em ampolas de 5 ml contendo

50 mg de protamina, ou seja, 10 mg para

cada 1 ml.

A quantidade de protamina necessá-

ria para a neutralização da heparina após a

circulação extracorpórea varia entre 75 e

120% da dose de heparina. A heparina ex-

traída dos tecidos do intestino do porco

requer maiores quantidades de protamina,

para a sua neutralização [75]

.

A neutralização da heparina pela pro-

tamina na circulação extracorpórea é ha-

bitualmente feita à razão de 1:1, admitin-

do-se que cada 1mg de protamina neutra-

liza 1mg de heparina. Alguns protocolos

indicam a proporção de 1:3 ou 1:5, admi-

nistrando um pequeno excesso que visa

neutralizar também a heparina absorvida

em determinados tecidos e que, eventual-

mente, volta à circulação.

NEUTRALIZAÇÃO DA HEPARINA

A neutralização da heparina é feita pela

administração venosa lenta de uma solu-

ção diluída de protamina. As doses da pro-

tamina, variam com o protocolo de anti-

coagulação adotado. Em geral, a dose

neutralizante da protamina corresponde à

proporção de 1:1, em relação à massa da

heparina administrada durante todo o pro-

cedimento.

A determinação do TCA ao final da

perfusão, pode auxiliar na determinação da

dose necessária à neutralização adequada

do efeito anticoagulante da heparina. A

derivação da dose, pelo protocolo de Bull

[33]

, também é recomendada. A dose da pro-

tamina deve ser a menor dose possível,

capaz de normalizar as fases finais da coa-

gulação do sangue [76]

.

246


O efeito da protamina é observado pela

formação de coágulos, no campo operató-

rio e pela normalização do tempo de coa-

gulação ativado, determinado ao final da

sua administração.

VIAS DE ADMINISTRAÇÃO

DA PROTAMINA

Na tentativa de obviar os inconveni-

entes das reações adversas induzidas pela

administração venosa da protamina, ao fi-

nal da perfusão, diversas vias alternativas

foram propostas, como a injeção no átrio

esquerdo ou na aorta ascendente, veia cava

inferior e veias periféricas. Goldman [70]

relatou que quando a protamina alcança a

circulação pulmonar excita a liberação de

substâncias vasoativas. A protamina admi-

nistrada por via venosa, aumenta a libera-

ção de histamina, pelo tecido pulmonar [75]

.

Casthely [78]

demonstrou que a injeção da

dose total da protamina em veias periféri-

cas ou no átrio esquerdo, durante um perí-

odo de 4 minutos é bem tolerada, enquan-

to a administração em veias centrais pro-

duz hipotensão arterial, redução da

resistência vascular sistêmica e elevação da

pressão e da resistência pulmonares. A in-

jeção da protamina no coração esquerdo,

não tem vantagem apreciável sobre a infu-

são venosa lenta [79,80]

. A velocidade da

infusão é o fator mais importante no

desencadeamento das reações hemodinâ-

micas da protamina. As reações alérgicas

e anafiláticas, podem ocorrer com qualquer

via de administração.

A velocidade da administração da pro-

tamina deve ser lenta. Morel [81]

determi-

nou uma relação direta entre o tempo da

infusão e o aparecimento das reações in-

desejáveis, que corresponderam à libera-

ção do troboxano plaquetário, vasocons-

trição pulmonar e hipotensão arterial.

Recomenda-se administrar a protami-

na à velocidade de 5 mg/min. Moderna-

mente, tem sido sugerida a administração

de um reforço de 50 mg em adultos, lenta-

mente em infusão venosa, nas primeiras

horas do pós-operatório.

REAÇÕES ADVERSAS DA PROTAMINA

Desde o início da cirurgia cardíaca, são

conhecidas as reações colaterais da prota-

mina. Lowenstein [82]

publicou cinco casos

fatais, por efeitos hemodinâmicos, consis-

tindo de hipertensão pulmonar e venosa

central e hipotensão arterial severa; o mes-

mo autor relata que 1,5% das cirurgias car-

díacas em adultos, se acompanham de re-

ações à protamina.

Kurusz [83]

e colaboradores revisaram

573.785 casos de operações com circula-

ção extracorpórea; o acidente mais fre-

quente foi a “reação à protamina”, encon-

trado em 1606 casos, dos quais 133, cerca

de 8%, foram fatais.

A deterioração hemodinâmca também

pode ocorrer por outras razões, nos primei-

ros quinze minutos após o término da per-

fusão, além da reação à protamina.

Diversos tipos de reações à protamina,

tem sido descritos, como as alérgicas ou

anafiláticas [75, 84]

, as reações por liberação do

complemento [85, 86]

, a ação anticoagulante

[74]

, ou as reações hemodinâmicas [77, 87, 88]

.

As reações à protamina podem ser

agrupadas, de acordo com os seus meca-

nismos de produção, em:

247


Reação anticoagulante,

Reação hemodinâmica,

Reação anafilática,

Reação sobre o sistema do comple-

mento.

A Reação ou efeito anticoagulante da

protamina, já analisado, depende da ação

sobre o fibrinogênio e pode perpetuar

sangramentos; está relacionada à adminis-

tração de doses excessivas de protamina,

para a neutralização da heparina, ou aos

efeitos do complexo com o fibrinogênio.

A reação hemodinâmica, consiste em

hipotensão arterial, hipertensão pulmonar

e vasodilatação sistêmica. A causa da rea-

ção parece ser a liberação de histamina. A

administração da protamina sem a admi-

nistração prévia da heparina, não produz

aqueles efeitos hemodinâmicos [88,89]

. O

principal efeito, pode, portanto, estar rela-

cionado à presença do complexo protami-

na-heparina [90,91]

.

Estudos com animais tem demonstra-

do que os níveis de tromboxano B2 estão

aumentados, na presença do complexo pro-

tamina-heparina; o tromboxano é um po-

tente vasoconstritor que atua na

vasculatura pulmonar [91,92]

.

Pacientes com pobre reserva miocár-

dica são mais suscetíveis aos efeitos cola-

terais hemodinâmicos da protamina; aque-

les pacientes não conseguem compensar a

vasodilatação produzida com aumento do

débito cardíaco [93,94]

. Os efeitos são mais

acentuados na presença de hipovolemia,

hipocontratilidade miocárdica, lesões

multivalvares e hipertensão pulmonar.

A reação anafilática à protamina de-

pende da presença de anticorpos específi-

cos anti-protamina. Estas reações ocorrem

em indivíduos previamente sensibilizados

à protamina ou aos seus componentes. Os

anticorpos são formados na primeira expo-

sição à protamina, no cateterismo cardía-

co ou em operações cardíacas prévias.

Sharath [84]

descreveu casos de pacientes

diabéticos que usavam insulina lenta, por

longos períodos, e que desenvolveram

anticorpos anti-protamina, na fração IgG

das imunoglobulinas.

Ocasionais relatos de reações alérgicas

em pacientes vasectomizados, parecem ter

relação com o desenvolvimento de

anticorpos contra frações do esperma [95,96]

.

Pacientes alérgicos à peixe podem apre-

sentar reações cruzadas com a protamina,

em virtude da presença de anticorpos es-

pecíficos, nas frações IgE e IgG [97-99]

.

As reações alérgicas ou anafiláticas

independem da via de administração e po-

dem ser leves, extremamente graves, ou

mesmo fatais [79,80,100]

.

A reação sobre o sistema do comple-

mento tem sido atribuida ao complexo pro-

tamina-heparina, ou à protamina isolada-

mente, como capazes de ativar aquele sis-

tema, em pacientes submetidos à cirurgia

cardíaca. Kirklin [86]

demonstrou que a pro-

tamina, independente da circulação extra-

corpórea, é capaz de ativar o sistema do

complemento, cujo resultado, é um con-

junto de alterações que incluem hipoten-

são arterial, hipertensão pulmonar e podem

produzir broncospasmo. Embora a adminis-

tração da protamina possa elevar os níveis

de c3a e c4a do plasma, na maioria dos in-

divíduos, apenas alguns pacientes desen-

volvem reação pulmonar vasoconstritiva

248


[81,101,102]

. As frações do complemento

ativadas pela protamina, participam da

gênese da reação inflamatória generaliza-

da do organismo.

A frequência, intensidade e gravidade

das reações à protamina, suscitaram o de-

senvolvimento dos mais diversos protoco-

los de uso e controle, incluindo-se a não

neutralização da heparina [103]

.

O uso judicioso, a administração das

doses essenciais à normalização da ativida-

de do sistema de coagulação e a infusão

lenta, após a estabilização hemodinâmica

do paciente, parecem ser os meios mais efi-

cazes de reduzir a incidência das reações

indesejáveis.

Os pacientes com maiores riscos de

desenvolverem aquelas reações, são os pa-

cientes submetidos à reoperações, diabéti-

cos, alérgicos à peixe e vasectomizados,

além dos pacientes com baixa reserva mi-

ocárdica.

O aparecimento de qualquer reação,

durante a administração da protamina, in-

dica a suspensão imediata da sua infusão e

outras medidas, que podem incluir a ad-

ministração de sangue ou substitutos,

cloreto de cálcio, corticosteroides, antia-

lérgicos e vasopressores. Utley [97]

relatou

um caso em que os efeitos indesejáveis ape-

nas desapareceram após a administração

de heparina.

249


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