lekue dolor neuropatico
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Tratamiento del dolor
neuropático Itxasne Lekue Alkorta.
FAP Comarca Ezkerraldea-Enkarterri. Osakidetza
• Dolor que se origina como consecuencia directa de una lesión
o de una enfermedad que afecta al sistema somatosensorial.
• Es un síntoma de una enfermedad neurológica, en vez de la
respuesta a una patología.
• Afecta 7-8% de la población en Europa
• Las causas de dolor neuropático son múltiples, e incluyen:
• la diabetes mellitus
• la neuralgia postherpética
• El accidente cerebrovascular
Puede ser central o periférico
Dolor neuropático: características
Ejemplos de dolor neuropático periférico
• Síndrome del túnel carpiano
• Síndrome doloroso regional complejo
• Neuropatía sensorial del virus de
inmunodeficiencia humana (VIH)
• Meralgia parestética
• Neuropatía diabética dolorosa
• Dolor fantasma de un miembro
• Neuralgia postherpética
• Dolor posttoracotomía
• Neuralgia del trigémino
• Radiculopatía
Ejemplos de dolor neuropático central
• Dolor central postderrame
• Mielopatía del VIH
• Dolor de la esclerosis múltiple
• Dolor de la enfermedad de Parkinson
• Dolor por lesión de la médula espinal
• Siringomielia
• Presentan promedios mayores de dolor
• Menor calidad de vida relacionada con
la salud
• Precisan más medicación, y
• Refieren menos alivio con el tratamiento.
Dolor neuropático: características (2)
Se manifiesta como dolor espontáneo, que
puede ser continuo o intermitente, y también en
forma de dolor evocado; a menudo se asocia con
sensaciones de quemazón, descargas
eléctricas, hormigueos, calambres o
pinchazos.
Fisiopatología compleja Hiperescitabilidad y sensibilización junto
con fenómenos degenerativo de las fibras
nociceptivas desmielinizadas dañadas
Clínica:
Actualidad en farmacología y Farmacoterapia 2011, vol 7 nº2
Limitaciones en el manejo del
dolor neuropático
Actualidad en farmacología y Farmacoterapia 2011, vol 7 nº2
• El manejo es complejo.
• El dolor es difícil de describir, puede estar producido por varios mecanismos a la vez…
• Es frecuente la coexistencia de factores psicológicos y emocionales
• La respuesta a los ttos existentes es a menudo inadecuado*
• Incluso con los fármacos de referencia la efectividad es impredecible, (variación individual en la respuesta),
• La dosificación puede ser complicada,
• El efecto analgésicos tarda en llegar, y
• Los efectos adversos son frecuentes y a menudo hacen intolerable el tto
• La mayoría de los estudios son en monoterapia y se han centrado en una etiología específica (neuralgia postherpética, o neuropatía periférica diabética dolorosa).
• Hay pocas comparaciones directas entre fármacos, (las estimaciones de las eficacias relativa se basan en las tasas de
respuesta comparativos entre estudios y son inexactos. Tb los datos de tolerancia).
• Aunque se estudie la misma condición el diseño de los ECA es distinto: paralelo, cruzado, periodo de prueba o no para ver cumplimiento, distintas variables de respuesta…
• La duración de los estudio es limitada (seis a ocho
semanas) insuficiente para reflejar la respuesta en el en una condición crónica.
Evidencias. Tratamiento farmacológicos en dolor
neuropático
• Dificultad en establecer fármacos de primera línea en función de eficacia y seguridad
• Importancia de valorar para la selección de fármacos factores como: – RAM relacionadas con el fármaco
– Potenciales interacciones
– Comorbilidades (que pueden también aliviarse con estos fármacos: ttorno sueño, depresión, ansiedad)
– Riesgo de abuso de fármacos
– Riesgo de sobredosis (intencionada o no)
– Costes
Consecuencias de las limitaciones en las
evidencias
The International Association for the Study of Pain (IASP) Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG) 2007)
Guías de práctica clínica sobre dolor
neuropático. Organizaciones.
European Federation of Neurological Societies
(EFNS). 2010
Desarrolladas a partir de la
guía EFNS
The American Academy of Neurology (AAN), the
American Association of Neuromuscular and
Electrodiagnostic Medicine (AANEM), and the
American Academy of Physical Medicine and
Rehabilitation (AAPMR) – Están centradas en el
tto de dolor por neuropatia diabetica. 2011
Revisa y actualiza las guías de manejo farmacológico del dolor neuropático de NeuPSIG 2010
Guías de práctica clínica sobre dolor
neuropático
NICE. 2010
Áreas de controversia
Áreas de controversia entre las directrices de tratamiento del dolor neuropático recomendadas por el grupo de interés de la
Sociedad Internacional para el estudio del dolor (NeuPSIG), la Sociedad Canadiense del Dolor (CPS), la Federación Europea
de Sociedades de Neurociencias (EFNS) y National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE).
NeuPSIG CPS EFNS NICE
Clasificación del dolor Neuropático
periférico único
Neuropático
periférico único
Subdivisión por
condiciones
(NPH, NT, DC, poliNP)
Neuropático periférico único
Salvo si hay evidencia clínica o
económica valida y robusta
Ordenación por
eficacia según NNT
NO SI SI SI: RR, RAR, NNT, NNH, perfil
GRADE y costes para el NHS
Tratamiento de 1ª
línea
Evidencia grado A
+
Evidencia grado
A / NNT
Evidencia grado A /
NNT
Evidencia de calida moderada-
alta, coste-efectividad favorable
Tratamiento de 2ª
línea
Evidencia grado A
¿?
Evidencia grado
A / NNT
Evidencia grado A /
NNT
Tratamiento de 3ª
línea
Evidencia grado
B
Evidencia grado
A ¿?
Evidencia grado B
Tratamiento de 4ª
línea
Evidencia grado
B
NPH: Neuralgia postherpética; NT: Neuralgia del trigémino; DC: Dolor central; PoliNP: Polineuropatía;
NNT: Número de pacientes a tratar para conseguir eficacia en un paciente con un alivio >50% en su dolor.
¿?: reservas en cuanto a su utilización o se precisa seguimiento especial.
Adaptado de Actualidad en farmacologia y Farmacoterapia 2011, vol 7 nº2
Áreas de coincidencia
Adaptado de Actualidad en farmacología y Farmacoterapia 2011, vol 7 nº2
Tratamientos recomendados por las directrices del grupo de interés de la Sociedad Internacional para el estudio del dolor
(NeuPSIG), de la Sociedad Canadiense del Dolor (CPS) y de la Federación Europea de Sociedades de Neurociencias (EFNS) ,
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) y orden de elección de los tratamientos establecidos en las mismas.
NeuPSIG CPS EFNS NICE
Antidepresivos triciclicos 1ª línea 1ª línea 1ª línea (PoliNP,
NPH, DC)
1ª línea
Gabapentina/Pregabalina 1ª línea 1ª línea 1ª línea (PoliNP, NPH, DC)
1ª línea (Pregabalina)
Duloxetina/Venlafaxina 1ª línea 2ª línea 1ª línea (PoliNP) 1ª línea (Duloxetina en PoliNP
diabética)
Lidocaína tópica 1ª línea (periférico
localizado)
2ª línea (periférico
localizado)
1ª línea (periférico
localizado)
3ª línea (periferico localizado e
imposible v.o.)
Opioides 2ª línea¿? 3ª línea 2-3ª línea (PoliNP,
NPH, DC)
Tramadol 2ª línea¿? 3ª línea 2-3ª línea (PoliNP,
NPH, DC)
3ª línea
PoliNP: Polineuropatía; NPH: Neuralgia postherpética; DC: Dolor central.
* 2ª línea NICE: cambiar o combinar con otro Fármaco de primera línea
• RS actualizada: ECA desde 2005 a 2010, calidad moderada-alta, 68 ECA nuevos
(174 ECA total)
Los fármacos con mas evidencia de eficacia de un efecto clínicamente relevante
son: ATC, IRSN (duloxetina, venlafaxina), los anticonvulsivantes gabapentina y
pregabalina, opioides.
A pesar de haberse hecho realizado muchos ECA (66% mas ECA publicados en
5 años) no se observa mayor eficacia de los tratamientos: en un elevado nº de
pacientes el alivio sigue siendo insuficiente
El tratamiento farmacológico sigue siendo la principal opción terapéutica.
Los antidepresivos pueden proporcionar alivio del dolor independiente de su efecto antidepresivo.
Los efectos analgésicos parecen ocurrir antes (aprox. una semana) y a dosis más bajas que para los efectos antidepresivos.
En algunos pacientes, un efecto sobre la depresión subyacente, también pueden contribuir a aliviar el dolor sintomatología.
No se encontraron estudios de calidad para dosulepina, doxepina, lofepramina, trimipramine y ISRS
Antidepresivos
ATC: Amitriptilina Estudios Resultados
Amitriptilina es el más estudiado. Indicación aprobada. Ventajas ATC: Estudios en una amplia variedad de condiciones (poli NP: 11+, NPH: 4+, amputación: 1+/1-, HIV2-, central:2+, Np mixta: 2+). Bajo coste Administración una vez al día. Depresión se asocia a menudo a dolor NP Inconvenientes: RAM anticolinérgicos (boca seca, estreñimiento, reten urin, sedación, hipotensión ortóstática. Graves: toxicidad cardiaca. (arritmias, bloqueo cardiaco) NeuPSIG: en cardiopatía limitar dosis a 100mg ):::> Iniciar a dosis baja y al acostarse, aminas 2ª
Estudios de 4-12
semanas
(11 ECA amitriptilina,
2 ECA desipramina,
1 ECA nortriptyline,
1 ECA imipramina)
NICE califica la
evidencia de
moderada por
limitado nº de
eventos.
Mejora global:
9 ECA
NNT 3.9, IC95%:2.9 a
5.7
>30% reducción dolor
2 ECA
NNT 2.8, IC95%:1.9 a
5.5
ISRN: Duloxetina Estudios Resultados
Solo se ha estudiado en NP diabética
(NICE basado en análisis coste efectividad lo recomiendan de 1º línea en NPD).
RAM más frecuente: nausea (titular poco a poco, empezar con 30 mg). Parece
bastante seguro a nivel CV: no cambios imp en electro y TA, no necesita monitorizar
transaminasas
12 semanas
3 ECA evidencia
moderada (NICE)
>30% reducción dolor
1 ECA
NNT 4.1, IC95%:2.8 a
7.6
>50% reducción dolor
3 ECA duloxetina
1 ECA venlafaxina
NNT 4.9, IC95%:3.9 a
6.8
Resultados
ISRN: Venlafaxina Estudios
Estudios en NP diabética, polineuropatias dolorosas de distinto origen, dolor
postmastectomia (-), PNH (-).
Son de corta duración y en algunos no se ha mostrado eficaz.
NICE no lo recomienda por su manejo mas complejo: dosis bajas no se han mostrado
eficaces, debe usarse con precaución en enf CV, se ha asociado a problemas de
conducción. Sd de retirada, bajar poco a poco la dosis
4 a 8 semanas
4 ECA
Calidad moderada-
alta
Fármaco Dosis inicio Titulación D max Duración titulación
ATC
Amitriptilina
Nortriptilina (amina 2ª)
25mg al acostarse*
10mg al acostarse
Aumentar 25mg/d cada 3-7 d si se tolera
150mg/d
75 mg/d
6-8 semanas con al menos 2 semanas a max D tolerada
ISRNS
Duloxetina
30mg/d Aumentar 60mg/d tras 1 semana
60mg, c/12h 4 semanas
ISRNS
Venlafaxina
37,5mg c/12-24h Aumentar 75mg/d cada semana
225 mg/d 4-6 semanas
Iniciar a dosis baja, pref. antes de acostarse
Subir poco a poco la dosis Usar D
minima eficaz
Evaluar eficacia. La analgesia se produce en días pero a veces requiere semanas obtener un beneficio significativo
* NICE: 10 mg
Dar información escrita
Iniciar a dosis baja, pref. antes de acostarse
Manejo antidepresivos en dolor
neuropático Discontinuar de forma gradual para evitar RAM
Discontinuar de forma gradual para evitar RAM
Discontinuar de forma gradual para evitar RAM
Antiepilépticos
La gabapentina y la pregabalina - se unen a los canales de calcio voltaje dependientes e inhiben la
liberación de neurotransmisores
Similar eficacia y tolerabilidad
Ambos producen sedación y vértigo dosis dependiente. Deben iniciarse a dosis bajas y titular
cuidadosamente
Presentan pocas interacciones
Se debe reducir dosis en IR
No hay ECA comparativos entre ellos
Pregabalina tiene mas coste de adquisición que gabapentina
Antiepilépticos: Gabapentina Estudios Resultados
Se ha mostrado eficaz en varias situaciones: poliNP: 3+/1-, NPH: 2+,
daño nervio periférico: 1+/2-, HIV: 1-, central: 1+/1-, mixto:1+/1-)
Requiere titulación lenta que retrasa el efecto analgésico completo (2
meses)
4–8 semanas
13 ECA
Calidad moderada-alta
>50% reducción dolor (2 ECA)
NNT 7.3, IC95%:5.0 a 14.2
Mejora global: (7 ECA,)
NNT 4.2, IC95%:3.5 a 5.4
>30% reducción dolor (1 ECA)
NS
Antiepilépticos: Pregabalina Estudios Resultados
Se ha mostrado eficaz en varias situaciones: poliNP: 5+, NPH: 4+,
daño nervio periférico: 1+, HIV: 1-, central: 2+, mixto: 1+).
Similar eficacia y tolerabilidad. La dosis de inicio se ha mostrado ya
eficaz en algún ECA.
NICE prefiere pregabalina por ser mas coste efectiva tener una
dosificación y titulación mas simple y por comparaciones indirectas
(NNT) que indican mejor eficacia y similar RAM. Controvertido.
Revisando de nuevo
4–13 semanas
12 ECA
Calidad alta
>50% reducción dolor (10 ECA)
NNT 4.6, IC95%:3.9 a 5.5
Mejora global (5 ECA)
NNT 4.6, IC95%:3.7 a 6.1
>30% reducción dolor (6 ECA)
NNT 3.2, IC95%:2.8 a 3.9
NNT: Nº Necesario a Tratar
• Evidencia insuficiente: fenitoína, lamotrigina, valproato sódico, levetiracetam, zonisamida, tiagabina, clonazepam…
• Topiramato y Oxcarbazepina: Moderada evidencia (s/t neuropatia diabética). Pero no se recomienda (NICE), por mayor riesgo de abandonos y ser menos coste efectivo que otros, (ej. Pregabalina)
• Excepción: carbamazepina es el tratamiento de primera línea en la neuralgia del trigémino (2). No hay suficiente evidencia para recomendarlo en otros tipos de dolor neuropático, Además su perfil de efectos adversos hace que no sea un fármaco recomendable. Realizar análisis completo de sangre y pruebas de función hepática antes de comenzar con carbamazepina.
(1) Lamotrigine for acute and chronic pain. Cochrane Database Syst Rev. 2007
(2) Neurology. 2008;71(15):1183.
(3) Carbamazepine for acute and chronic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2011;
Otros antiepilépticos
Pain 150 (2010): 573-581
Base de datos de ECA no publicados:
1ECA con gabapentina 3600mg NNT: 7 (4.3 a 20)
4 ECA (+) y 3 ECA (–) con pregabalina NNT9.5 (6.8 a 16.0)
Fármaco Dosis inicio Titulación D max Duración titulación
Gabapentina 100-300 mg al acostarse o
100-300 mg 3 veces al día
Aumentar 100-300 mg 3 veces al día cada 1-7 d si tolera
3600mg/d
(1200 mg c/8h).
Reducir si IR
3-8 semanas para titulación mas 2 semanas a dosis máxima
Pregabalina 50mg c/8h o
75 mg c/12h
Aumentar 300mg/d tras 3-7 días, luego 150mg/día cada 3-7 días si tolera
600mg/d,
(200 mg c/8h o 300mg c/12h)
Reducir si IR
4 semanas
Manejo ligandos α2-δ en dolor
neuropático
Discontinuar de forma gradual para evitar RAM. Min 1 semana
Subir poco a poco la dosis si tolera
Usar Dosis minima eficaz
• Tramadol y opiáceos han mostrado eficacia en ECA de calidad en pacientes con distintos tipos de dolor NP
• Se reservan de 2ª línea por problemas de dependencia y seguridad a largo plazo, sobredosificación potencialmente fatal. Producen mas RAM y mas frecuentemente que los de 1ª línea
• Pueden tener su lugar para dolor NP agudo, NP por cáncer, exacerbaciones de dolor NP, o mientras se titula un fármaco de 1ª línea y se requiere alivio rápido
• Tramadol puede tener menor riesgo de abuso pero puede interaccionar con los ISRSN y disminuye umbral convulsiones
Opiáceos: segunda línea
Opiáceos: Estudios Resultados
Tramadol: evidencia de baja a
moderada
Morfina: evidencia moderada
Oxicodona: insuficiente evidencia
4-6 semanas (4 ECA tramadol)
4-7 semanas (3 ECA morfina)
Tramadol: >50% reducción dolor: 1 ECA, NNT 4.8,
IC95%:2,7 a 31,5
Morfina: >30% reducción dolor: 1 ECA, NNT 4.6,
IC95%:2,5 a 68,3
>50% reducción dolor: 2 ECA, NNT 5,1, IC95%:2,8 a
44,5
Mejora global: sin diferencias estadísticamente sig
Lidocaína:
• Los parches al 5% tienen indicación aprobada en NPH
• Eficacia: datos contradictorios entre ECA (+ y -).
• No se absorbe y se tolera bien.
• NEUpSIG y EFNS lo consideran de 1ª línea en dolor neuropático bien localizado
• NICE reconoce ausencia de evidencia y lo recomienda como un analgésico de rescate mientras se deriva a un servicio especialista en dolor, y en las personas con dolor localizado que no pueden tomar medicamentos por vía oral.
Tratamientos tópicos
Capsaicina: • Existe en parches 8% y crema 0.075%. NHS Wales lo reserva para uso restringido en dolor NP no diabético y en combinación en pacientes que no se puede usar el tto convencional
• No se recomienda. Numerosas irritaciones cutáneas y abandonos de tto frecuentes (hasta un
tercio)
• Evidencia de calidad moderada : no resulta eficaz en reducción del dolor (reducción de al menos 40-50 %) ni en mejora global
Comparaciones entre fármacos
• Pocos ECA con comparaciones directas entre F de 1º línea
• ECA (n=33, 5 sem): No diferencias entre amitriptilina y nortriptilina (en EVA)
• ECA (n=33, 4 sem): No diferencias entre Venlafaxina e imipramina (en mejora global
• 6 ECA: No diferencias entre ATC y gabapentina/pregabalina
Alivio 50% dolor o alivio moderado dolor
Abandonos por efectos adversos
ATC 49% (128/261) 14,3%
Gabapentina/
Pregabalina
43% (110/254) 10.5%
Pain 150 (210):573-581
NICE
• Existen ensayos pequeños y de baja calidad que comparan amitriptilina con capsaicina,
pregabalina con oxicodona, pregabalina con lidocaína tópica
• La monoterapia presenta una eficacia limitada y con efectos secundarios dosis dependientes.
• La combinación de dos o más medicamentos diferentes puede mejorar la eficacia analgésica y, en algunos casos, reducir los efectos secundarios (por ejemplo, con interacciones sinérgicas y reducción de dosis de los fármacos combinados).
• La combinación de fármacos es un a practica clínica habitual (45%)
Combinaciones entre fármacos
Chaparro LE, Wiffen PJ, Moore RA, et al. Combination pharmacotherapy for the treatment of
neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jul 11;7
•21 ECA. La mayoría de los estudios compartían fármacos con similares RAM, que afectan a
nivel del SNC, lo que ha llevado a limitar la utilidad de las combinaciones y a tasas de abandono
similares o superiores
•El metanálisis fue posible sólo para una comparación: gabapentina vs opiáceo+ gabapentina:
•superioridad modesta, pero estadísticamente significativa, de la combinación
•Mas abandonos de tto relacionados con efectos adversos
CONCLUSIONES
• Las combinaciones de fármacos resultan mas eficaces
• El nº de estudios para cada combinación así como otros factores (tamaño ECA, duración)
imposibilita hacer recomendaciones sobre combinaciones especificas.
• Pocos ECA • Los fármacos eficacia relativa>> se recomienda
combinar con tto no farmacológico • Reducción del estrés, higiene del sueño y fisioterapia
pueden ayudar en el manejo del dolor
Tratamiento no farmacológico