leif groop kdf14
DESCRIPTION
Diabetesepidemia – evoluution syytä? Leif Groop, Kansallinen Diabetesfoorumi 13.5.2014 Finlandia-taloTRANSCRIPT
Diabetesepidemia –
evoluution syytä?
Leif GroopLund University Diabetes Centre
Finnish Institute for Molecular Medicine
Kansallinen diabetesfoorumi,
Helsinki 13.05.14
SISÄLTÖ
Diabetesepidemia
37.7
51.2
36%
25.1
39.9
59%
52.8
64.2
22%
4.3
6.5
53%
14.7
28.0
90%
199
302
52%32.6
59.7
83%
Oceania
North
America
Europe Asia
Africa
N Africa & M-East
S & C
America
IDF prognosis
2013 > 350 milj
2030 > 550 milj
Lääkehoitoa saavien diabetespotilaiden
määrä Suomessa
40 % riski
Hyvä ruoka,
koti
Suurempi, jos
äidillä T2D
Perimä vai
ympäristö?
Ympäristö on muuttunut 30 viime vuoden aikana
Laktooosi-intoleranssin
esimerkki
Malmö Preventive Project
20,000 > 20 v
> 2000 sairastui T2D
Botnia Prospective Study2700 >10 v,
>150 sairastui T2D
Lisääntynyt
vartalorasva
T2D:n
perheenjäsenillä
0,75
0,8
0,85
0,9
0,95
1
15
20
25
30
35Males Females
934 239 1072 274
P=0.0006
P=0.0003
FH+ FH - FH+ FH -
FH+ FH- FH+ FH-
Fat mass
(%)
WHR
N
Groop et al. Diabetes 45;1585, 1996
Basal Insulin -
stimulated
Energian kulutus on vähentynyt T2D:n
perheenjäsenillä (oranssi)
32
30
28
40 45 40 45
p=0.005
p=0.037
FH
-
FH+ FH
-
FH+
Groop et al. Diabetes 45;1585, 1996
VO2max
0
5
10
15
20
25
30
35
40
<40 y >40 y <40 y >40 y
FH+
FH-
Men Women
** **
Fyysinen suorituskyky huonontunut T2D:n perheenjäsenillä
Isomaa B et al Diabetologia 2010
FH-: 1040
FH+: 475
VO2max lower in
FH+ vs. FH-
subjects:
28.2± 10 vs 31.7 ±10
P<0.001
BMI<30
FPG < 5.5
10.85
10
15
20
25
30
35
40FH +
FH –
,
T2D
incidence
(%)
Lihavuus ja lievästi koholla oleva verensokeri
ennustavat diabetesta erityisesti, jos on T2D
perheessä
FPG5.5
BMI30
10.8
1.04.2
7.78.2
11.7
28.8
Lyssenko et al. Diabetes 2005
HR 16.1 [7.0-37.0]
P<0.0001
0
2
4
6
8
Od
ds r
ati
o
Fam
ily h
isto
ry
NO
YES
Body mass index (kg/m2)
Q1
Q2Q3
Q4
0
1
2
3
4
5
6
Od
ds r
ati
o
Fam
ily
his
tory
Insulin secretion
NO
YES
HIGH
LOW
Lyssenko et al, 2008, 359: 2220-2232.
TAKE HOME MESSAGE
T2D on perinnöllistä ja johtuu perimän ja
hyvinvointiyhteiskunnan törmäyksestä.
Vartalolihavuus, huono fyysinen kunto ja
riittämätön insuliinineritys lisäävät riskiä
PPARG
2000
2006
TCF7L2
2007
CDKAL1
IGF2BP2
CDKN2B/A
HHEX
SLC30A8
FTO
WFS1
HNF1B
2008
JAZF1
CAMKD1
THADA
LGR5
ADAMTS9
NOTCH2
2009
GIPRKCNQ1
MTNR1B ADCY5
GCK
GCKR
DUSP9
TP53INP1
PROX1
DGKB
IRS-1
2010
CENTD2
BCL11A
ZBED3
KLF14
PRC1
ZFAND6
HMGA2
HNF1A
CHCHD9
KCNJ11
Yli 60 geenivarianttia lisää tyypin 2
diabeteksen riskiä
Ihmiset, joilla on korkea geneettinen riski, eivät pysty lisäämään insuliinineritystään niin hyvin kuin ne, joilla on matala riski
Lyssenko et al. New Engl J Med 359; 2220-32,2008
Baseline Follow-up Baseline Follow-up
Baseline Follow-up Baseline Follow-up
≥12 Risk alleles
≤8 Risk alleles ≥12 Risk alleles
≤8 Risk alleles
≤8 Risk alleles ≤8 Risk alleles
≥12 Risk alleles ≥12 Risk alleles
Bo
dy-M
ass
in
de
x
Insu
lin
Se
ns
itiv
ity in
de
x
Co
rrecte
d In
su
lin
Resp
on
se
Dis
po
sit
ion
In
dex
Body-Mass index Insulin Sensitivity index
Insulin Secretion Disposition index
Isä tuhlaa evoluution aikana äidin resurssit
Parent-of-origin specific transmission of genetic variants
Risk allele DNA methylation Gene expression
Imprinting of Beta cell
genes during fetal development
Insulin resistance
and Obesity (in later life)
Too little beta cell mass to compensate
– T2D
Suomalaisilla geeneillä uusia lääkemolekyylejä?
Koko geenin toiminnan poistavat variantit (LoF)
= knockout genesOikotie uusien lääkkeiden suunnitteluun?
150 000 individuals
SLC30A8
Tavallinen variantti geenissä SLC30A8,
joka säätelee ZnT8, lisää T2D-riskiä
Tällä kertaa valittiin kontrolleiksi
vanhoja ja ylipainoisia ihmisiä joilla oli kaikki T2D riskitekijät, potilaat taas olivat sairastuneet varhain.
Yllätykseksemme emme löytäneet uusia riskivariantteja potilailla mutta suojaava variantti kontrolleilla. Tämä variantti huonontaa sinkkitransportterintoimintaa (stop codon R138* in the SLC30A8 gene)Flannick J et al. Nat Genet, 2014.
Sekvensoimme T2D-geenejä löytääksemme
harvinaisia variantteja, jotka lisäisivät T2D:n riskiä
Variantti on hyvin harvinainen myös Pohjanmaalla
Harvinaiset SLC30A8-geenin variantit suojaavat diabetekselta
Erillinen
islantilainen suojaava
variantti
Molemmat variantit suojaavat
merkitsevästi diabetekselta
Pitäisikö etsiä pikemmin suoja- kuin riskigeenejä?
Very rare Rare Low frequency Common5%0.1% 0.5%
Allele frequency
Effect size
Rare variants of high effect
Low frequency variants of
moderate effect
Common variants of
modest effect
McCarthy
Low
Intermediate
Modest
High
6.0
1.1
2.0
3.0
RAF 54%
MTNR1B
Nat Genet 2009
MTNR1B geenin riskikantajilla on lisääntynyt määrä
reseptoria haiman saarekesoluissa. Melatoniini huontaa
insuliinin eritystäA B
2.8 16.7 16.7 + 0.1 µM Mel.
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
*
Ins
uli
n n
g/m
g p
rote
in/h
Lyssenko V et al. Nat Genet 41; 82-88,2008
12:00 PM 12:00 AM
6:00 PM
3:00 AM9:00 PM
Physical
repair
Psychological
repair
Wind - Down
Dim - Lights
5
10
15
20
30
40
5
10
15
20
30
40
6:00 AM 6:00 AM
Melatonion
Stress hormons
Melatoniini – yön hormoni
Boden et al. Evidence for a circadian rhythm of insulin secretion.
Am. J. Physiol. 1996, 271:246–252.
Quo vadis?
Juna lähtee nyt!• Aikaikkuna: tärkeää toimia ajallaan
• Kansainväliset hankkeet etenevät, vaikka huonommilla edellytyksillä (pharma siirtyy muualle)
• Ilman suomalaista panostusta tiedon omistus- ja soveltamismahdollisuudet eivät meidän käsissämme
Biopankki
Genomitieto
Genomitietoterveydenhoidossa
SISU-projektiSequencing Initiative Suomi
Kansallinen
Biopankki
Kansalliset rekisterit
Genomisekvenssi
4% populaatiosta
Kansallinen genomitiedosto
Viitetiedosto
200 000
kansalaista
SISU-projektiSequencing Initiative Suomi
Kansallinen
Biopankki
Kansalliset rekisterit
Genomisekvenssi
4% populaatiosta
Kansallinen genomitiedosto
Viitetiedosto
200 000
kansalaista
Koko perimän tai kaikkien
geenien sekvenssi nyt olemassa
9000 (+20 000)
Koko perimän geeniharava
60 000
Nordic Institute for Genetics
and Public Health
- A window of opportunity
- 27 M people, genetic isolates,
excellent public health records
Typ 2
Typ 1
1980
Typ 2
LADA
Typ 1Typ
1990
LADA: Latent autoimmune diabetes in adults
T2D ?????
LADA
Typ 1
2014
ANNIKA – Oikea diagnoosi (MODY2) 19 vuoden
jälkeen – 20,000 tarpeetonta pistosta
DIREVA
Diabetes REgistry VAasa
ANDIS/ANDIUAll New Diabetics In Scania/Uppsala
10500 700
5009
Diabeteksen kirjo on muuttumassa
Type 2
Type 1Typ
Spectrum of diabetesDiabetes on lähinnä jatkumo, jossa
T1D ja T2D edustavat ääripäitä
Botnia-ryhmä 2013