Milano, 17 maggio 2017

Le basi biologiche delle differenze sessuali tra maschi e

femmine e le alterazioni dello sviluppo sessuale

G.Russo

Centro di Endocrinologia dell’Infanzia e dell’Adolescenza

Università Vita-Salute

Ospedale San Raffaele - Milano

Lunch seminars

Gonade primordiale

TO/DG

Genitali MGenitali F

SRY

46 XY Sex reversal 46 XX Sex reversal

46 XY DSD Disgenesia gonadica completa

46 XX DSD Testicolare

Condizione geneticamente eterogenea

Alterazioni SRY 10-15 %

Frequenza 1:3000 neonati

Condizione geneticamente più omogenea

SRY + 85%

Frequenza 1:20000 neonati

Nature Genetics 2006

www.sickkids.ca about kids health how the body works sex development

Intersex pseudoermafroditismo

ermafroditismo inversione sessuale

Disorders of sex development DSD

Alterazioni / disturbi / differenze / varianti dello sviluppo sessuale

CONDIZIONI CONGENITE IN CUI LO SVILUPPO DEL SESSO CROMOSOMICO, GONADICO O ANATOMICO E’ ATIPICO

Consensus statement on management of intersex disorders. Pediatrics 2006

ovotestis

OVOTESTIS

• Cariotipo

46XX 65%

46XY 10%

mosaici del cr. Y 25%

• Gonadi

ovotestis bilaterale 29%

ovotestis + ovaio 34%

ovotestis + testicolo 12%

ovaio + testicolo 25%

• In caso di gonade bilobata � potenzialmente separabili

• Distribuzione geografica: Africa 17:100.000.000, Europa

15.3:100.000.000, Asia 1.2:100.000.000

V. Z.

TC alla 41 S.G.

Alla nascita: ambiguità dei genitali (clitoride ipertrofico, masse ovalari a livello delle

grandi labbra, meato unico)

• Cariotipo: 46,XX; ricerca per SRY: negativa

• Esami ormonali alla nascita:

ACTH test: cortisolo <11,4…36,2 mcg/dl � iniziato HC

LH 5,9 U/l, FSH 5,1 U/l, T 106 ng/dl

• Eco pelvi: in corrispondenza dei genitali esterni formazioni ovalari compatibili

con gonadi, assenza di utero e ovaie.

• RM addome (6 ms): due formazioni ovalari compatibili con testicoli; struttura

tubuliforme compatibile con vagina; non evidenza di utero.

• Laparoscopia esplorativa (9 ms): assenza di ovaie, utero e tube; evidenza di

abbozzo vaginale a fondo cieco.

• Biopsia gonadica: ovotestis bilaterale

• Array-CGH: duplicazione 17q24

enhancer trascrizionale del gene SOX9 presente anche nel padre

SRY interagisce con SOX9 nella differenziazione del testicolo.

Nei soggetti XX la duplicazione a monte di SOX9 è stata descritta in letteratura

come causa di 46XX DSD.

C.D.

Mother with 46 XX ovotesticular DSD

Gonadectomy of left ovotestis, preservation of right ovary

Menarche 13 yrs, regular menses

27yrs pregnancy

Female newborn at 32°gw with malformation of genitalia, inguinal hernia

46XX

Diagnosis of ovotesticular DSD : right ovotestis, left ovary

Ovotesticular DSD

� Sex attribution may vary according to clinical presentation

� If potentially functional ovarian tissue and uterus are present, female sex attribution is advisable with ovarian preservation to maintain potential fertility

1953 Morris: “testicular feminization”

habitus femminile

normale sviluppo gh. mammaria

peluria pubica/ascellare scarsa o assente

vagina “corta”/assente

utero assente

Alterazione genetica cromosoma X (Xq11-12)

- 70% circa trasmissione X-linked recessiva

- 30% mutazioni sporadiche de novo

Prevalenza 1:20000 – 1:99000 46XY

0.8-2.4% femmine con ernia inguinale

CAIS

esone A

esone B-C

esone D-H

Xq11-12

46XY46XY46XY

46XY?

46XY?

◦ prenatale: - discordanza genotipo/fenotipo (46XY con genitali esterni femminili)

- familiarità per DSD

◦ neonato-prima infanzia: - femmine con ernia inguinale bilaterale

- familiarità per DSD

◦ adolescenza: - amenorrea primaria in femmine con adeguato sviluppodella ghiandola mammaria

- amenorrea primaria in femmine con ritardo dellosviluppo puberale

DIAGNOSI

• CAIS

• Deficit 5 alfa reduttasi

• Deficit 17 beta HSD

• Disgenesia gonadica pura

• ISC deficit 20-22 desmolasi

• ISC deficit 17 alfa OH

46 XY FENOTIPO

Iperplasia surrenalica congenita

• Patologia monogenica ad ereditarietà autosomica recessiva

• Assente o ridotta attività degli enzimi coinvolti nelle tappe della biosintesi

degli ormoni corticosurrenalici

� assente/ridotta sintesi ormoni a valle del deficit enzimatico

� accumulo degli ormoni/precursori a monte del deficit

• 90-95% ISC: deficit enzima 21-idrossilasi (21 OH)

� Prevalenza forma classica (più severa) 21OHD 1:15000

� Prevalenza portatori (forma classica) 21OHD 1:60

� Prima causa di 46,XX DSD

• Terapia : cortisone dal 1950

29/03/2018 20

MINERALCORTICOIDI GLUCOCORTICOIDI ORMONI SESSUALI

pregnenolone

progesterone

DOC

corticosterone

18 OH corticosterone

aldosterone

11 desossicortisolo

17 OH pregnenolone

17 OH progesterone

cortisolo

DHEA

androstenedione

testosterone

estradiolo

colesterolo

P450c21 P450c21

P450c17

P450c17

P450c17

P450c17

P450c11

P450c11

3bHSD/isom 3bHSD/isom

P450 arom

17KS red

P450SCC

(18 OH) P450c11

3bHSD/isom

Marco, D.N. 10/11/2015

� Genitori non consanguinei

� Non familiarità per endocrinopatie

� 2 ABS

� Gravidanza normodecorsa; non effettuate indagini pre-natali

� Primogenito, nato da PE alla 41+3 SG

� Peso 3530 g (AGA) - Lunghezza 49 cm - CC 35 cm

� APGAR 10…10

Asta simil peniena con recurvatum e attacco ventrale, 22x 12 mm

Meato uretrale all’apice dell’asta

Borsa scrotale rugosa, pigmentata, disabitata

Alla dimissione: maschio con criptorchidismo bilaterale

Screening neonatale ISC

> 2500 2000-2500 1500-2000 350-1500

Cut-off 1° spot (3-5°

gg)22 48 75 120

Soglia allarme 90 150 150 250

Cut-off 2° spot (> 7 gg)

18 45 50 95

Soglia allarme 50 150 150 250

Cut-off 3° spot(> 20 gg)

18 30 40 75

Valore di 17OHP in nmol/L in regione Lombardia in base al peso alla nascita (gr)

Marco, D.N. 10/11/2015

17OHP 745,16 nmol/L

Neonato ad alto rischio per ISC

Sara, D.N. 10/11/2015

� Cariotipo: 46,XX

� Na 131 mmol/L, K 5,21 mmol/L, glicemia 88 mg/dL

� Esami ormonali (8 giorni): 17OHP 150,3 ng/mL, T 10,36 ng/mL, D4A > 50

ng/mL, DHEAS 1050 ng/mL; renina 1245,5 ng/L

� Ecografia addome inferiore: nello scavo pelvico, in sede mediana, struttura

simil uterina 35*10*9 mm; in FIS struttura gonadica di tipo femminile di

11*7 mm caratterizzata da plurime formazioni follicolari; analoga

formazione a destra di 9*5 mm

� Iperplasia Surrenalica Congenita 21OHD forma classica

� Inizio delle terapia sostitutiva con idrocortisone, fludrocortisone e sali

Screening neonatale ISC: obiettivi

� Riduzione della mortalità (soprattutto nei M con SW; F:M 2:1)

� Corretta attribuzione del sesso nelle F virilizzate

� Riduzione morbilità

� Prevenzione degli effetti dell’iperandrogenismo

(soprattutto nei M con SV)

Identificare le forme classiche di ISC 21-idrossilasi

CAH 46 XX

Diagnosis at birth � female even in severely masculinized

newborns

Late diagnosis � psychological evaluation to evaluate

possible gender change male � female

CAH 250 46 XX female

94.8 % (237) gender identity as womenno gender dysphoria

5.2% (13) serious problems with their gender identity7 gender disphoria4 wanted to change their gender

CAH 33 46 XX male

87.9 % (29) gender identity as menno gender dysphoria

12.1% (4) serious problems with their gender identity3 gender dysphoria

gender change

5 alpha reductase 110 F 56%

17beta HSD 49 F 39%

48 % with “ambiguous genitalia”at birth F46 % with female appearing external genitalia at birth F

• Nuova nomenclatura

Disorders/differences of sex development DSD

Alterazioni /disturbi/differenze/varianti dello sviluppo sessuale

CONDIZIONI CONGENITE IN CUI LO SVILUPPO DEL SESSO CROMOSOMICO, GONADICO O ANATOMICO E’ ATIPICO

• Nuova classificazione

Sex chromosome DSD 46XX, DSD 46 XY, DSD

• Gestione

• Linee guida Pediatrics, 2006

Consensus statement on management of intersex disorders. Pediatrics 2006

� Aspetti medici

� Aspetti relazionali

GESTIONE CLINICA

GESTIONE CLINICA

• Assegnazione di genere

� Evitare attribuzione di genere prima di una valutazione completa e rapida, eseguita da

medici esperti

� Tutti gli individui dovrebbero avere un’attribuzione di genere

• Valutazione e gestione a lungo termine in Centri con provata esperienza e

team multidisciplinare

• Solo chirurghi con competenza nel campo devono intraprendere valutazioni e

interventi

• Supporto psicosociale, fornito da personale competente in DSD, deve essere

parte integrale della gestione

• Comunicazione aperta e completa con paziente e genitori e loro

partecipazione nelle decisioni

• Rispetto della privacy

• Supporto da parte di associazioni Pediatrics, 2006

Endocrinologo

pediatra

Psicologo/NPI

Genetista

Radiologo

Neonatologo

Urologo/chirurgo

pediatrico

Biochimico

GinecologoPediatra di libera

scelta

Personale

infermieristico

Medicina riproduttiva

TEAM MULTIDISCIPLINARE

• Diagnosi

• Potenziale fertilità

• Possibilità di una normale funzione sessuale

- aspetto genitali esterni e interni

- correzione chirurgica

• Funzione endocrina

• Possibile “imprinting” ormonale fetale

• Tempo della diagnosi

• Famiglia/ambiente

ATTRIBUZIONE SESSUALE

GESTIONE CLINICA

RIDURRE AL MINIMO IL RISCHIO

FISICO

� Trasformazione maligna

� Osteoporosi

� Crisi di insufficienza surrenalica

� IVU/ostruzioni

RIDURRE AL MINIMO IL RISCHIO

PSICO-SOCIALE

� Disforia di genere

� Isolamento sociale, imbarazzo

� Difficoltà di accettazione da parte dei

genitori

� Svantaggi socio-culturali

Mieszczak et al., Endocrinology and Metabolism, 2009

PRESERVARE LA FUNZIONE

RIPRODUTTIVA

� Gonadi funzionanti

� Tecniche di preservazione della

fertilità disponibili

� Mantenere le strutture genitali native

in caso di fertilità

PRESERVARE UNA VITA SESSUALE

SODDISFACENTE

� Preservare l’apporto vascolo-nervoso ai

genitali

� Tecnica chirurgica adeguata

GESTIONE CLINICA

MANTENERE, SE POSSIBILE, OPZIONI PER IL FUTURO

(evitare asportazione delle gonadi)

Mieszczak et al., Endocrinology and Metabolism, 2009

COMUNICAZIONE

� Medici ed infermieri sono sempre più consapevoli del ruolo della “dimensione relazione” nel rapporto professionale con i genitori e i pazienti

� Le competenze di counselling sono ancora poco diffuse fra il personale sanitario

TEAM MULTIDISCIPLINARE

Comunicazione e DSD

Team multidisciplinareGenitori

Paziente

COMUNICAZIONE

COMUNICAZIONE

�Non si può non comunicare

– Ogni comportamento ha valore di messaggio, vale a dire che è comunicazione

– Anche l’inattività, il silenzio, il non prestare attenzione, la frenesia e la

concitazione dell’operare costituiscono messaggi espliciti

�Si comunica attraverso un modulo verbale e non verbale

– Prevale in termini di significato il linguaggio non verbale, che ha radici

profonde nell’inconscio ed è poco controllabile razionalmente

Watzlawick, Beavin e Jackson 1971: Pragmatica della comunicazione umana

Cercare di mantenere coerenza fra il verbale e il non verbale

CHIARA APERTA DIRETTA COMPLETA

COMUNICAZIONE

� Permettere tutte le domande

� Essere realisti, ma manifestare empatia, onestà ed apertura alle esigenze dei

genitori

� Conferire importanza agli aspetti emotivi e relazionali

� Fornire un’opinione equilibrata piuttosto che un elenco di problemi

� Esprimere una prognosi in termini possibilistici, mai categorici

� Dedicare il tempo necessario

� Prevedere diversi incontri per verificare quanto compreso e ribadire alcuni

aspetti

� Assicurare coerenza nell’informazione ed uniformità delle notizie da parte dei

diversi operatori

� Offrire supporto psicologico

problemi

• Adeguata identità di genere

• Soddisfacente vita sociale, relazionale, affettiva,

sessuale

• Possibile ipogonadismo

• Possibile sterilità

• Possibile amenorrea

• Stigmate

• ……………….

The goal of treatment is the

long-term physical,

psychological and sexual

well-being of the patient.

This approach is therefore

termed patient-centered

DISORDERS OF SEX DEVELOPMENT