ldl-hiukkasten aggregaatio (kokkaroituminen, klimppiytyminen) ja rasvan laatu

LDL-hiukkasten aggregaatio (kokkaroituminen, klimppiytyminen)

ja rasvan laatu Matti Jauhiainen

Dosentti, tutkimuspäällikkö, ryhmänjohtaja

Kansantautien genetiikan yksikkö Biomedicum

Tuloksia Terveys 2000 -projektista

Yhteistyö: • Katariina Öörni, Petri Kovanen, Wihurin tutkimuslaitos • Tero Aittokallio, FIMM (tilastomatematiikka) • Matej Oresic, VTT (lipidomiikka)

KATO-seminaari 11.10.2012,

Matti Jauhiainen THL

Low-density-lipoproteiinit, LDL

• LDL-hiukkaset ja niiden kuljettama kolesteroli ovat voimakkaasti kytköksissä ateroskleroosin eli valtimotaudin kehittymiseen sekä koronaaritapahtumiin henkilöillä, joilla joko todettu tai ei-todettu koronaaritauti (angina pectoris, MI…)

• Maitorasva lisää LDL-hiukkasten määrää verenkierrossa

• Useita modifioivia tekijöitä mm. matala HDL, tupakointi, verenpaine, lihavuus, MetS!, diabetes…



LDL-hiukkasten lukumäärä ja ateroskleroosiriski!!

Tyypillinen Ei-tyypillinen, kohonneet

arvot lihavuuden, MetS ja

diabeteksen yhteydessä KATO-seminaari 11.10.2012,


Pienikokoiset VLDL- ja LDL-hiukkaset tunkeutuvat verisuonen seinämän intima-alueelle ja sitoutuvat siellä heparaani-sulfaatti proteoglykaaneihin



LDL –hiukkasten muuntuminen voimakkaan aterogeenisiksi intimassa

Lipolyysi! LDL:n retentio!



LDL:n rakenne



Rasvojen jakauma LDL-hiukkasessa

Kumpula et al. Chem.Phys.Lipids 2008;155:57-62

SM=sfingomyeliini, 25 % LDL:n fosfolipideistä!



YKSILÖLLISET EROT LDL-HIUKKASTEN TAIPUMUKSESSA AGGREGOITUA ELI KLIMPPIYTYÄ!

Aggregaatio Fuusio

LDL



Aterogeenisten LDL-hiukkasten retentio verisuonen seinämään

LDL

INTIMA-ALUE



RESPONSE-TO-RETENTION-MEKANISMI L. MITÄ TAPAHTUU VERISUONEN SEINÄMÄÄN JÄMÄHTÄNEELLE LDL:LLE?

Tabas I and Wiliams K. Science 2002, Arteriscler. Thromb Vasc. Biol.2005



LDL –hiukkasten muuntuminen voimakkaan aterogeenisiksi intimassa

Lipolyysi! LDL:n retentio!



LDL-PROTEOGLYKAANI-INTERAKTIO INTIMASSA SAA AIKAAN LDL:N MODIFIKAATION

- pienillä, tiheillä LDL-hiukkasilla (small, dense LDL) voimakas affiniteetti proteoglykaaneihin.

- Verisuonen seinämän makrofagit erittävät sfingomyelinaasi-

entsyymiä, joka reagoi LDL-hiukkasten kanssa aiheuttaen niiden

kokkaroitumisen (ceramide) ja tiukemman jämähtämisen eli retention

verisuonen seinämään (intimaan).

Lisääntynyt tulehdus !!



Health 2000–Health Examination Survey: LDL-hiukkasten kokkaroitumisherkkyyden analyysi (Health 2000

”biobankki” näytteet):tutkimussuunnitelma

LDL-hiukkaset modifioitiin ihmisen rekombinantti Sfingomyelinaasi (Smase)-entsyymillä standardiolosuhteissa pH 5.5:ssä

1 10 100 1000 10000

10

20

30

5

Inte

nsi

ty (

%)

Koko (halkaisija, nm)

Originaali LDL

SMase-LDL 1 h

SMase-LDL 2 h

SMase-LDL 6 h

SMase-LDL 4 h

LDL-hiukkasten kokkaroituminen mitattiin valon sirontaan perustuvalla hiukkaskoko-analysaattorilla (dynamic light scattering, DLS)

LDL eristettiin ultrasentrifugaatiolla (d=1.019-1.063 g/mL) 100 henkilön Seeruminäytteestä.

PC Ceramide apoB-100



(KTL: Terveys 2000 tutkimus)

RASVAN LAADULLA ON TODELLA VÄLIÄ!

Yhteenveto



Käsillä olevan asian tulevaisuus

- Terveys 2000 seurantanäytteet samoista henkilöistä syksyllä 2011 f ( statiinin käyttäjät vs LDL ym.)

-Finriski-projektit (2007-2012, rasvakeskusteluun löylyä, M.O.T.)

- LDL-hiukkasten otto makrofageihin (expression arrays for receptors) - eristettyjen LDL-hiukkasten hapetusherkkyys ja vaikutus tulehdukseen soluviljelyolosuhteissa (= functional assays!!)

- small, dense LDL (pienikokoinen, proteiinirikas LDL), assosioituu lihavuus-MetS-diabetes-kaskadiin



Large VLDL

Small dense LDL

HDL

Insulin resistance (obesity,MetS) Type 2 Diabetes FCH subjects Low HDL subjects Dietary habits Life style

Increased CAD Risk

Aterogeeninen lipoproteiini profiili: huolestuttava piirre kansalaisissa



ldl-hiukkasten aggregaatio (kokkaroituminen, klimppiytyminen) ja rasvan laatu

Health & Medicine