LAMINOPATÍAS:NUEVA COMPLEJIDAD

ROSA MAYAYO ALVIRAR3 MEDICINA INTERNA

LAMINOPATÍASO

ENFERMEDADES DE LA LÁMINA NUCLEAR

PROGERIA

CHARCOT-MARIE-TOOTH II

DISTROFIAS MUSCULARES

MIOCARDIOPATÍAS

¿QUÉ ES LA LÁMINA NUCLEAR?

- Ms estriado, esquelético ycardiaco- Tejido adiposo- Sistema nervioso- Tejido óseo- Piel- Envejecimiento precoz- Resistencia a la insulina

LA LÁMINA NUCLEAR

LAS LÁMINAS

• Tipo A:– Lámina A – Lámina C

• Tipo B:– B1 – B2– B3

Cels somáticas

Espermatozoides

Todas las cels

LAS LÁMINAS

FUNCIÓN DE LAS LÁMINAS

• Organización de cromatina• Replicación y reparación DNA• Regulación factores transcripción y

transcripción• Regulación ciclo celular• Desarrollo y diferenciación celular• Apoptosis

• Infección viral• Tumorogénesis• Mitosis• Unión nucleoplasma-citoesqueleto

J.Cell.Mol.Med. 13 (2009)

GENES

• LMNA: láminas tipo A (A y C), cr 1q21.2

• LMNB1: láminas B1, cr 5q23.3-q31.1

• LMNB2: láminas B2 y B3, cr 19p13.3

90%

GENES

Farnesilación

MADURACIÓN

POR LO TANTO…………

……. Cualquier alteración/mutación en genes que codifican:

1. proteínas lámina nuclear2. proteínas asociadas a maduración3. proteínas de membrana que interaccionan con

láminas.

LAMINOPATLAMINOPATÍÍAA91% SUSTITUCIÓNDELECCIÓNDUPLICACIÓNINSERCIÓN

LAMINOPATIAS

• Raras = huérfanas

• LMNA > LMNB

• 408 mut LMNA (cambio sentido o marco de lectura) 266 variantes proteicas

• La correlación entre genotipo y fenotipo: heterogénea.

< 5/10.000

LAMINOPATÍAS

1 GEN = MUCHAS ENFERMEDADES≠ MUTACIONES MISMA CLÍNICA= MUTACIONES ≠ FENOTIPOS

13% MUTACIONES SILENTES

LAMINOPATIAS: PATOGENIA

• 3 teorías:1. Láminas alteradas en txs con estrés

mecánico: trnos musculares.2. Láminas defectuosas + cromatina anómala:

expresión genética aberrante.3. Láminas disfuncionantes: alts relación

núcleo-citoesqueléto.

LAMINOPATÍAS

• Primarias: gen LMNA (láminas)

• Secundarias: proteínas que interaccionan con láminas (emerina, LAP2, LBR, MAN1, nesprina-1, poros de membrana)

LAMINOPATÍAS

• Sistémicas: envejecimiento prematuro• Localizadas: ms estriado, esquelet, card

SNC, SNPtx adiposos, óseo, piel

• Mixtas/superposición: envejecimiento, resistencia insulina, afect ósea y muscul

LAMINOPATÍAS

Mut Lámina B

LAMINOPATÍAS

DISTROFIA MUSCULAR DE EMERY-DREIFUSS

• La más frecuente: 3/1 millón• Ms. Estriado esquelético y cardíaco• 1a década• Supervivencia < 30 años• Formas:

Ligada X: EMD (emerina). Sólo varones.AR/AD: LMNA (lámina A y C)

DISTROFIA MUSCULAR DE EMERY-DREIFUSS

• Atrofia muscular• Debilidad muscular • Retracciones codos,

tobillos y cervical • Miocardiopatía

dilatada (2a década)

DISTROFIA MUSCULAR DE EMERY-DREIFUSS

PROGERIA

• 1/8 millones• Mutación LMNA (exón 11). Mutación esporádica• Prelámina A mutada: progerina• Envejecimiento prematuro• Vida media de 13 años. 75% muertes por causa

cardiaca: IAM, ICC• Formas:

Sd. De Hutchinson- Gilford (HGPS)Sd. De Werner (adultos)

HGPSNORMALES AL NACER

Complicaciones coronarias o cerebrovascularesen 2a década

HGPS

LIPODISTROFIA

• Redistribución de la grasa• Asociar con RESITENCIA INSULINA-DM

HIPERLIPIDEMIA• Alteración LMNA y emerina

VIH + (TARGA: IP): inhibe ZMPSTE24

Acúmulo prelámina A

LIPODISTROFIA

LIPODISTROFIA

TRATAMIENTO LAMINOPATIAS

ACTUALMENTE EL TRATAMIENTO

SOLAMENTE ES SINTOMÁTICO

MUCHAS GRACIAS