lÄkemedelsmetabolism: mekanismer fÖr … · 15/10/18 14 bsep (bile salt export pump) • deltar i...

15/10/18

1

LÄKEMEDELSMETABOLISM:MEKANISMERFÖRINTERINDIVIDUELLVARIABILITET

Maria Norlin

LÄKEMEDELSMETABOLISM:MEKANISMERFÖRINTERINDIVIDUELLVARIABILITET

15/10/18

2

Varförreagerarviolikapåläkemedel?

MILJÖ GENER

NutriJonSjukdom?Alkohol/Rökning?MiljöföroreningarIntagavandraLM?

IndividuellagenvarianterGeneJskkontroll

EnzymerReceptorerTranskrip3onsfaktorerTransportproteiner…

B.Testa,S.D.Krämer.TheBiochemistryofDrugMetabolismVerlagHelve3caChimicaActa/WILEYVCH,2010

15/10/18

3

LM-metabolismenstvåfaser:FasIochFasII

LÄKEMEDEL

KEMISKTDERIVAT

KONJUGATKONJUGERING

(sammankopplmenannanmolekyl,texglukuronsyra)

OXIDATIONREDUKTIONHYDROLYS

FASI-reakJon FASII-reakJon

Propranolol Hydroxypropranolol Hydroxypropranolol-glukuronid

GeneJskpolymorfism

☛ GeneJskpolymorfism:normalgeneJskavvikelsesomfinnshos≥1%avbefolkningen“alleliskavarianter” avengen☛  MångaavdegenersomkodarförLM-metaboliserandeenzymerär

polymorfa☛ VarierandeallelkomposiJonmellanindividerkangee\stortantalmöjligagenvarianter

“egenkomposiJon” avLM-metaboliserandeenzymermedvarierandekatalyJskaegenskaper☛ GenerförreceptorerellerandrafaktorersompåverkarLM-metabolismkanocksåvarapolymorfa

15/10/18

4


“Långsamma”och“snabba”metaboliserare

PM

IM

EM

EM

PM


15/10/18

5

PolymorfismiCYP2C9,CYPC19ochCYP2D6

Ingelman-Sundbergetal.TrendsPharmacolSci.1999

PolymorfismiN-acetyltransferas2cc

15/10/18

6

GeneJskavariaJonerikodandeDNA-regionerärvälkänt


GeneJskvariaJonfinnsintebaraikodandeDNA-regioner

*Förändringariengensregulatoriskasekvensertexipromotorn

*Förändringavstruktur/akJvitethostranskripJons-faktorer(beroendepåmutaJoner)

*FörändringavstrukturochakJvitethosfaktorersomdeltarisplicing,translaJonellertransport

15/10/18

7

MutaJoniUGT1A1kanledaJllGilbertssyndrom

UGT1A1(UDP-glukuronosyltransferas1A1)katalyserarmetabolismavblabilirubinGilbertssyndrom*minskadakJvitetavUGT1A1beroendepåmutaJoniUGT1A1:spromotor-region

*förhöjdahalteravbilirubin*kangegulsotmenofafåelingasymtom*nega3veffekt:toxicitetvidbehandlingmedLMsommetaboliserasavUGT1A1*posi3veffekt:Gilbert-individerrapporterashamindreriskförhjärt-kärlsjukdom

15/10/18

8

-modifieringavligandbindandedomän-modifieringavDNAbindandedomän-modifieringavdelarsominteragerarmedandraproteiner

Förändringavstruktur/akJvitethostranskripJons-faktorer

Ligand-bindingdomain(LBD) DNA-bindingdomain(DBD)

Bindersignalmolekyl

InteragerarmedDNA

15/10/18

9

GeneJskpolymorfismförekommerinukleärareceptorersomstyr

LM-metabolismochLM-transport

Nukleära receptorer är

en sorts transkriptions-

faktorer

Jonkeretal.,FrontBiosci,2009

15/10/18

10

GenregleringviaPXR(pregnaneXreceptor)

Response element för PXR

GenregleringviaAh-receptorn

Response element för AhR

ARNT= aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator

15/10/18

11

DetfinnsmångatranskripJonfaktorersomkanpåverkaläkemedelsmetabolism

Chaietal.,ExpertOpinDrugMetabToxicol,2013

SplicingärenvikJgdelaveukaryotgenexpression

15/10/18

12

Splice-varianter


15/10/18

13

GeneJskpolymorfismförekommeräveniLM-transportörer

Någraexempel:*BSEP(bilesaltexportpump)*MDR1/PgP(p-glykoprotein)

Ho&Kim,ClinPharmacolTher,2005

15/10/18

14

BSEP(bilesaltexportpump)

•  DeltarisekreJonavgallsyrorfrånhepatocytenJllgallgången

•  Nödvändigförutsöndringviagalla(kangällabådekroppsegnaämnenochLM)

•  ReglerasblaavdennukleärareceptornFXR(farnesoidXreceptorn)

PgP(P-glykoprotein)

•  P-glykoprotein(PgP):transporterarLMfrånintracelluläradelarJllextracellulära

•  VikJgttexförabsorpJonitarmen,transportinjurenochöverblod-hjärnbarriären

•  ReglerasblaavPXR

15/10/18

15

☛Tidigscreeningavnyaläkemedelskandidaterförevmetabolismavpolymorfaenzymer☛Undvikasubstansersomharenelimineringsvägellerpresystemiskmetabolismsomärhuvudsakligenberoendepåe\polymorfenzym☛Ompolymorfametabolismvägarintekanundvikas:informeratydligtomde\aochJllhandahålle\testförfenotypningellergenotypning☛Strävamotindividualiseradfarmakoterapi

HurundvikanegaJvaeffekterpgageneJskpolymorfismvidLM-behandling?

SLUT

lÄkemedelsmetabolism: mekanismer fÖr … · 15/10/18 14 bsep (bile salt export pump) • deltar i...

Documents