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15/12/2015

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LA TERAPIA FARMACOLOGICA DELLE PSICOSI IN ADOLESCENZA

Dott. Alessandro Ruggieri

15/12/2015

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EMOZIONI SECONDARIE

DIAGNOSI

Approccio categoriale

Approccio dimensionale

15/12/2015

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SINTOMI PSICOTICI POSSONO ESSERE CARATTERISTICI DI DIFFERENTI CONDIZIONI CLINICHE

Schizofrenia

Disturbi schizoaffettivi

Disturbi dellumore

Insufficienza mentale

Disturbi di personalit

Patologie internistiche

Intossicazione da sostanze

DIMENSIONE ALTERAZIONE DELLA REALTA (DELIRI, ALLICINAZIONI, PERDITA DI CRITICA, ASSENZA DI COSCIENZA DI MALATTIA)

DIMENSIONE AGGRESSIVIT OSTILITDIMENSIONE APATIA ABULIA ASTENIADIMENSIONE DEPRESSIONE DELLUMOREDIMENSIONE OSSESSIVIT-COMPULSIVIT

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La Schizofrenia un modo per definire la sindrome? O quella malattia che determina ci che vediamo?

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Il paziente una persona che sta male e questo deve venire prima di essere considerato un paziente affetto da una sindrome: altrimenti troviamo metodi per curare il disturbo invece che per accogliere ed aiutare a vivere quella persona.

SCHIZOFRENIA

Disturbo del neurosviluppo

Suscettibilit genetica multipla

Levoluzione influenzata profondamente da fattori ambientali (epigenetica)

(van Os, 2010)

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SCHIZOFRENIA IPOTESI PATOFISIOLOGICHE

Ipotesi dopaminergica: sostanze DA mimetiche inducono sintomi psicotici

Ipotesi serotoninergica: gli agonisti dei recettori 5-HT2 sono allucinogeni e possono esacerbare i sintomi della schizofrenia

Ipotesi glutammatergica: nel cervello dei pazienti schizofrenici esistono alterazioni strutturali e funzionali a carico della corteccia cerebrale dove il glutammato il principale neurotrasmettitore.

Ipotesi di un alterazione del neurosviluppo di alcuni circuiti cerebrali (Lewis DA, Catching up on schizophrenia: natural history and neurobiology, Neuron, 2000; 28:325-34)

PATHWAY DOPAMINERGICI

Mesolimbico

Iperattivit: sintomi positivi

Mesocorticale

Ipofunzionamento: sintomi negativi e cognitivi

nigrostriatale

EPS e TD (Discinesia tardiva)

tuberoinfundibolare

Aumento di PRL

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Iperattivit vie mesolimbiche:sintomi positivi

Ipoattivit dopaminergica vie mesocorticali dopaminergiche correlate con sintomi negative e cognitivi

Nucleo accumbens

VTA

Corteccia prefrontale

1

2

Weinberger, nel 1987, postulava una lesione primaria nella corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC). A seguito di questa lesione vi sarebbe una riduzione della attivit dopaminergica prefrontale con perdita del controllo inibitorio sullattivit dopaminergica (DA) delle strutture mesolimbiche. Lipoattivit DA della DLPFC veniva formulata come causa dei sintomi negativi (e come causa primaria della malattia) mentre liperattivit mesolimbica secondaria era considerata la matrice patogenetica dei sintomi positivi.

Lipofrontalit primaria nella schizofrenia stata confermata da un numero sempre pi crescente di linee di evidenza.

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ANTIPSICOTICI DI PRIMA GENERAZIONE

Blocco recettori D-2 Migliorano i sintomi

positivi

Determinano EPS

Iperprolattinemia

Declino cognitivo

Altri effetti recettoriali Istaminergici

Alfa adrenergici

Muscarinici

H1M1

D2

1

Antipsicotici convenzionali

(aloperidolo)

15HT2A

D2

RISP

ZIP

5HT2AM1 H1

1

D2

CLOZOLANQUE

Antipsicotici ATIPICI

SDA(Serotonin/Dopamine

Antagonists)

MARTA(Multi-Acting

Receptor Targeted Antipsychotics)

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Antipsicotici atipici Antipsicotici atipici Ridotta affinit per il recettore D-2 e maggior

selettivit per il sistema dopaminergico mesolimbico

Maggior potenza di blocco 5HT-2a rispetto al blocco D-2

Blocco multirecettoriale (5-HT1A, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7, adrenergici 1 e 2, Ach-

M, NMDA)

Attivazione di meccanismi di plasticit cellulare e di neuroprotezione

Ridotta affinit per il recettore D-2 e maggior selettivit per il sistema dopaminergico mesolimbico

Maggior potenza di blocco 5HT-2a rispetto al blocco D-2

Blocco multirecettoriale (5-HT1A, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7, adrenergici 1 e 2, Ach-

M, NMDA)

Attivazione di meccanismi di plasticit cellulare e di neuroprotezione

Gli antipsicotici atipici hanno una K off (COSTANTE DI DISSOCIAZIONE) pi rapida rispetto ai neurolettici classiciUna K off rapida permette al farmaco di agire in maggiore sintonia con il funzionamento fisiologico del paziente

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Neurone serotoninergico

Neurone dopaminergico

Raphe

AP

Il blocco dei recettori 5HT2A da parte degli AP atipici aumenta rilascio di DA

nella via nigrostriatale e mesocorticale.

(Stahl, Ess. Psychopharmacol. 2000)

Pathway nigrostriatale

Pathway mesocorticale

DA

ANTIPSICOTICI ATIPICI: QUALI BENEFICI?ANTIPSICOTICI ATIPICI: QUALI BENEFICI?

Minori effetti collaterali EPS

Maggior efficacia sui sintomi negativi e cognitivi

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MINOR RISCHIO DI EPS NON SIGNIFICA ASSENZA DI EFFETTI COLLATERALI

Clozapina: granulocitopenia; crisi convulsive, aumento ponderale

Risperidone: EPS, iperprolattinemia

Olanzapina: incremento ponderale, alterazioni metabolismo glicidico e lipidico

Quetiapina: sedazione

Aripiprazolo: nausea, vomito

ANTIPSYCHOTIC DRUG EFFECTS ON BRAIN MORPHOLOGY IN FIRST-EPISODE PSYCHOSIS

Arch Gen Psychiatry. 2005;62(4):361-370. doi:10.1001/archpsyc.62.4.361

LALOPERIDOLO ASSOCIATO AD UNA SIGNIFICATIVA RIDUZIONE DELLA MATERIA GRIGIA ALLA RMN, MENTRE QUESTO NON SI OSSERVA CON LOLANZAPINA.

LALOPERIDOLO POTREBBE AVERE UN EFFETTO Pi TOSSICO, OPPURE LOLANZAPINA POTREBBE AVERE UN MAGGIORE EFFETTO TERAPEUTICO.

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Tassi di occupazione recettoriale D2

EPS

ARIPIPRAZOLO

Si comporta da agonistaparziale

Riduce leccessiva attivitdopaminergica

Aumenta la trasmissionedopaminergica quando deficitaria

Il legame del farmacoinduce modificazioniconformazionali nelrecettore D-2, unasituazione intermedia trastimolazione e blocco

5HT2A

D3

Aripiprazolo

D2

5HT1A

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J.PSYCHOPATHOL-2005-VOL11/1-PANCHERI

In vivo, laripiprazolo ha effetti antagonisti sui recettori D2 nei modelli animali di iperattivit dopaminergica e attivit agonista D2 nei modelli di ipoattivit dopaminergica

ZIPRASIDONE

lunico atipico con antagonismo 5HT1d insieme a propriet di blocco del reuptake di norepinefrina e serotonina

Agonismo parziale 5ht1a e antagonismo 5ht2c possono contribuire positivamente rispetto a sintomi negativi e cognitivi

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ZIPRASIDONE: A REVIEW OF ITS USE IN CHILD AND ADOLESCENT PSYCHIATRY

j Can Acad Child Adolesc Psychiatry. 2008 Nov

Segnalata un efficacia anche superiore allaloperidolo

Ziprasidone ha una maggiore propensione a determinare allungamento del QTc ed aritmie fatali rispetto agli altri SDA.

Basso rischio di EPS.

Minime e transitorie alterazioni della prolattina.

Sonnolenza, agitazione e tachycardia sono gli effetti collaterali pi frequenti.

Non viene segnalato significativo aumento di peso.

Da considerarsi di seconda o terza opzione, per gli autori, magari in pazienti che hanno avuto significativi effetti collaterali metabolici con altri farmaci atipici.

ZIPRASIDONE

In caso di somministrazione accidentale di dosi eccessive di ziprasidone i sintomi possono includere sonnolenza, tremore, ansia, sintomi extrapiramidali e prolungamento dellintervallo QT.

In condizioni di digiuno: 1) aumento della curva di concentrazione nel sangue e 2) massima concentrazione del farmaco: meno proporzionale alla dose

Psychopharmacol Bull. 2007;40(3):58-68.The effect of food on the absorption of oral ziprasidone.Miceli JJ1, Glue P, Alderman J, Wilner K.

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I farmaci di nuova generazione non hanno dato i risultati sperati: forse perch il sintomo di base della schizofrenia la disorganizzazione globale delle funzioni psichiche.

Inoltre molti studi controllati di confronto con aloperidolo sono criticabili per i dosaggi eccessivamente alti di aloperidolo, il miglioramento sui sintomi negativi pu essere ottenuto anche con bloccanti d2 a dosaggi pi bassi (Pancheri).

COME SCEGLIERE IL FARMACO?

1. Efficacia;

2. Effetto specifico;

3. Tollerabilit.

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Olanzapina pi efficace del risperidone

risperidone pi efficace della quetiapina

Quetiapina pi efficace dellolanzapina

The LancetVolume 382, Issue 9896, 1420 September 2013, Pages 951962

Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis

Antipsychotics differed substantially in side-effects, and small differences were seen in efficacy.

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OFF LABEL

L'uso off label (al di fuori delle indicazioni terapeutiche per cui il farmaco autorizzato) regolamentato dalla legge n. 94 dd

8 aprile 1998 (art.3), che lo prevede, in singo

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