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LA TERAPIA FARMACOLOGICA DELLE PSICOSI IN ADOLESCENZA

Dott. Alessandro Ruggieri

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EMOZIONI SECONDARIE

DIAGNOSI

�Approccio categoriale

�Approccio dimensionale

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SINTOMI PSICOTICI POSSONO ESSERE CARATTERISTICI DI DIFFERENTI CONDIZIONI CLINICHE

� Schizofrenia

� Disturbi schizoaffettivi

� Disturbi dell’umore

� Insufficienza mentale

� Disturbi di personalità

� Patologie internistiche

� Intossicazione da sostanze

�DIMENSIONE ALTERAZIONE DELLA REALTA (DELIRI, ALLICINAZIONI, PERDITA DI CRITICA, ASSENZA DI COSCIENZA DI MALATTIA)

�DIMENSIONE AGGRESSIVITà OSTILITà�DIMENSIONE APATIA ABULIA ASTENIA�DIMENSIONE DEPRESSIONE DELL’UMORE�DIMENSIONE OSSESSIVITà-COMPULSIVITà

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La Schizofrenia è un modo per definire la sindrome? O è quella malattia che determina ciò che vediamo?

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Il paziente è una persona che sta male e questo deve venire prima di essere considerato un paziente affetto da una sindrome: altrimenti troviamo metodi per curare il disturbo invece che per accogliere ed aiutare a vivere quella persona.

SCHIZOFRENIA

�Disturbo del neurosviluppo

�Suscettibilità genetica multipla

�L’evoluzione è influenzata profondamente da fattori ambientali (epigenetica)

� (van Os, 2010)

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SCHIZOFRENIA IPOTESI PATOFISIOLOGICHE

� Ipotesi dopaminergica: sostanze DA mimetiche inducono sintomi psicotici

� Ipotesi serotoninergica: gli agonisti dei recettori 5-HT2 sono allucinogeni e possono esacerbare i sintomi della schizofrenia

� Ipotesi glutammatergica: nel cervello dei pazienti schizofrenici esistono alterazioni strutturali e funzionali a carico della corteccia cerebrale dove il glutammato è il principale neurotrasmettitore.

� Ipotesi di un alterazione del neurosviluppo di alcuni circuiti cerebrali (Lewis DA, Catching up on schizophrenia: natural history and neurobiology, Neuron, 2000; 28:325-34)

PATHWAY DOPAMINERGICI

Mesolimbico

• Iperattività: sintomi positivi

Mesocorticale

• Ipofunzionamento: sintomi negativi e cognitivi

nigrostriatale

• EPS e TD (Discinesia tardiva)

tuberoinfundibolare

• Aumento di PRL

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• Iperattività vie mesolimbiche:sintomi positivi

• Ipoattività dopaminergica vie mesocorticali dopaminergiche correlate con sintomi negative e cognitivi

Nucleo accumbens

VTA

Corteccia prefrontale

1

2

� Weinberger, nel 1987, postulava una lesione primaria’ nella corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC). A seguito di questa ‘lesione’ vi sarebbe una riduzione della attività dopaminergica prefrontale con perdita del controllo inibitorio sull’attività dopaminergica (DA) delle strutture mesolimbiche. L’ipoattività DA della DLPFC veniva formulata come causa dei sintomi negativi (e come causa primaria della malattia) mentre l’iperattività mesolimbica secondaria era considerata la matrice patogenetica dei sintomi positivi.

� L’ipofrontalità primaria nella schizofrenia è stata confermata da un numero sempre più crescente di linee di evidenza.

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ANTIPSICOTICI DI PRIMA GENERAZIONE

�Blocco recettori D-2� Migliorano i sintomi

positivi

� Determinano� EPS

� Iperprolattinemia

� Declino cognitivo

�Altri effetti recettoriali� Istaminergici

� Alfa adrenergici

� Muscarinici

H1M1

D2

1

Antipsicotici convenzionali

(aloperidolo)

αααα15HT2A

D2

RISP

ZIP

5HT2AM1 H1

αααα1

D2

CLOZOLANQUE

Antipsicotici ATIPICI

SDA(Serotonin/Dopamine

Antagonists)

MARTA(Multi-Acting

Receptor Targeted Antipsychotics)

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Antipsicotici atipici Antipsicotici atipici • Ridotta affinità per il recettore D-2 e maggior

selettività per il sistema dopaminergico mesolimbico

• Maggior potenza di blocco 5HT-2a rispetto al blocco D-2

• Blocco multirecettoriale

• (5-HT1A, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7, adrenergici α1 e α2, Ach-M, NMDA)

• Attivazione di meccanismi di plasticità cellulare e di neuroprotezione

• Ridotta affinità per il recettore D-2 e maggior selettività per il sistema dopaminergico mesolimbico

• Maggior potenza di blocco 5HT-2a rispetto al blocco D-2

• Blocco multirecettoriale

• (5-HT1A, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7, adrenergici α1 e α2, Ach-M, NMDA)

• Attivazione di meccanismi di plasticità cellulare e di neuroprotezione

�Gli antipsicotici atipici hanno una K off (COSTANTE DI DISSOCIAZIONE) più rapida rispetto ai neurolettici classici�Una K off rapida permette al farmaco di agire in maggiore sintonia con il funzionamento fisiologico del paziente

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Neurone serotoninergico

Neurone dopaminergico

Raphe

AP

Il blocco dei recettori 5HT2A da parte degli AP atipici aumenta rilascio di DA

nella via nigrostriatale e mesocorticale.

(Stahl, Ess. Psychopharmacol. 2000)

Pathway nigrostriatale

Pathway mesocorticale

DA

ANTIPSICOTICI ATIPICI: QUALI BENEFICI?ANTIPSICOTICI ATIPICI: QUALI BENEFICI?

Minori effetti collaterali EPS

Maggior efficacia sui sintomi negativi e cognitivi

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MINOR RISCHIO DI EPS NON SIGNIFICA ASSENZA DI EFFETTI COLLATERALI

� Clozapina: granulocitopenia; crisi convulsive, aumento ponderale

� Risperidone: EPS, iperprolattinemia

� Olanzapina: incremento ponderale, alterazioni metabolismo glicidico e lipidico

� Quetiapina: sedazione

� Aripiprazolo: nausea, vomito

ANTIPSYCHOTIC DRUG EFFECTS ON BRAIN MORPHOLOGY IN FIRST-EPISODE PSYCHOSIS

� Arch Gen Psychiatry. 2005;62(4):361-370. doi:10.1001/archpsyc.62.4.361

L’ALOPERIDOLO è ASSOCIATO AD UNA SIGNIFICATIVA RIDUZIONE DELLA MATERIA GRIGIA ALLA RMN, MENTRE QUESTO NON SI OSSERVA CON L’OLANZAPINA.

L’ALOPERIDOLO POTREBBE AVERE UN EFFETTO Più TOSSICO, OPPURE L’OLANZAPINA POTREBBE AVERE UN MAGGIORE EFFETTO TERAPEUTICO.

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Tassi di occupazione recettoriale D2

EPS

ARIPIPRAZOLO

� Si comporta da agonistaparziale

� Riduce l’eccessiva attivitàdopaminergica

� Aumenta la trasmissionedopaminergica quando èdeficitaria

� Il legame del farmacoinduce modificazioniconformazionali nelrecettore D-2, unasituazione intermedia trastimolazione e blocco

5HT2A

D3

Aripiprazolo

D2

5HT1A

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J.PSYCHOPATHOL-2005-VOL11/1-PANCHERI

In vivo, l’aripiprazolo ha effetti antagonisti sui recettori D2 nei modelli animali di iperattività dopaminergica e attività agonista D2 nei modelli di ipoattività dopaminergica

ZIPRASIDONE

�È l’unico atipico con antagonismo 5HT1d insieme a proprietà di blocco del reuptake di norepinefrina e serotonina

�Agonismo parziale 5ht1a e antagonismo 5ht2c possono contribuire positivamente rispetto a sintomi negativi e cognitivi

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ZIPRASIDONE: A REVIEW OF ITS USE IN CHILD AND ADOLESCENT PSYCHIATRY

j Can Acad Child Adolesc Psychiatry. 2008 Nov

Segnalata un efficacia anche superiore all’aloperidolo

�Ziprasidone ha una maggiore propensione a determinare allungamento del QTc ed aritmie fatali rispetto agli altri SDA.

�Basso rischio di EPS.

�Minime e transitorie alterazioni della prolattina.

�Sonnolenza, agitazione e tachycardia sono gli effetti collaterali più frequenti.

�Non viene segnalato significativo aumento di peso.

�Da considerarsi di seconda o terza opzione, per gli autori, magari in pazienti che hanno avuto significativi effetti collaterali metabolici con altri farmaci atipici.

ZIPRASIDONE

� In caso di somministrazione accidentale di dosi eccessive di ziprasidone i sintomi possono includere sonnolenza, tremore, ansia, sintomi extrapiramidali e prolungamento dell’intervallo QT.

� In condizioni di digiuno: 1) aumento della curva di concentrazione nel sangue e 2) massima concentrazione del farmaco: meno proporzionale alla dose

Psychopharmacol Bull. 2007;40(3):58-68.The effect of food on the absorption of oral ziprasidone.Miceli JJ1, Glue P, Alderman J, Wilner K.

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I farmaci di nuova generazione non hanno dato i risultati sperati: forse perché il sintomo di base della schizofrenia è la disorganizzazione globale delle funzioni psichiche.

Inoltre molti studi controllati di confronto con aloperidolo sono criticabili per i dosaggi eccessivamente alti di aloperidolo, il miglioramento sui sintomi negativi può essere ottenuto anche con bloccanti d2 a dosaggi più bassi (Pancheri).

COME SCEGLIERE IL FARMACO?

1. Efficacia;

2. Effetto specifico;

3. Tollerabilità.

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�Olanzapina è più efficace del risperidone

�risperidone è più efficace della quetiapina

�Quetiapina è più efficace dell’olanzapina

The LancetVolume 382, Issue 9896, 14–20 September 2013, Pages 951–962

Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis

Antipsychotics differed substantially in side-effects, and small differences were seen in efficacy.

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OFF LABEL

L'uso “off label” (al di fuori delle indicazioni terapeutiche per cui il farmaco è autorizzato) è regolamentato dalla legge n. 94 dd

8 aprile 1998 (art.3), che lo prevede, in singoli casi, sotto la diretta responsabilità del medico e previo consenso informato, “qualora il medico stesso ritenga, in base a dati documentabili, che il paziente non possa essere utilmente trattato con medicinali per i quali sia già approvata quell'indicazione terapeutica o quella via o modalità di somministrazione e purché tale impiego sia noto e conforme a

lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale”.

WWW.AGENZIAFARMACO.GOV.IT/SITES/DEFAULT/FILES/ALL_P-8_SISTEMA_NERVOSO_E_APPARATO_MUSCOLO-SCHELETRICO_LUG2012_0.PDF

La Commissione Unica del Farmaco con provvedimento datato 20 luglio 2000, ha istituito, ai

sensi della legge 648/96, un elenco di medicinali erogabili a totale carico del SSN, allo scopo di rispondere tempestivamente a situazioni di carenze terapeutiche, ovvero patologie per le quali “non esista valida alternativa terapeutica”.

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FARMACO INDICAZIONI LABEL

Aloperidolo Non registrato per l’uso pediatrico.

Clorpromazina

Età non specificata; schizofrenia, maina o altri stati di agitazione, eccitamento o comportamento violento

Promazina > 12 anni; come per l’adulto

Litio > 12 anni; come per l’adulto

Amilsulpride Non registrato per l’uso pediatrico

Clozapina > 16 anni: schizofrenia resistente al trattamento.Legge 648/96: >7 anni: psicosi acute e croniche

Olanzapina Non registrato per l’uso pediatrico.Legge 648/96: >7 anni: schizofrenia, dist. bipolare

Quetiapina Non registrato per l’uso pediatrico.Legge 648/96: >7 anni: schizofrenia, dist. bipolare

Risperidone >5 anni. Trattamento (fino a 6 sett.) dell’aggressività persistente nel dist. della condotta in pz con funzionamento intellettivo al di sotto della media o con RM

Ziprasidone > 10 anni. Episodi maniacali o misti di grado moderato associati al dist. bipolare

Aripiprazolo> 13 anni: episodi maniacali di grado da moderato a severo del dist. bipolare di tipo I (fino a 12 sett.); >15 aa: schizofrenia

IndicazioniLABEL

Clorpromazina

Litio Perfenazina (Trilafon)

Promazina Aripiprazolo

Clozapina Olanzapina Quetiapina risperidone Ziprasidone

Schizofrenia

X > 12 aa schizofrenia, stati paranoidi, psicosi tossiche

>12aa schizofrenia, altri dist. psicotici

> 15 aa >16aa schizof. Resistente al trattamento;legge 648/96>7aa psicosi acute e croniche

Legge 648/96

>7 aa schizofrenia

>11 aaLegge 648/96

Mania X >12 aa: Mania e dist bipolare, depressione e depressione psicotica croniche

>12aaMania, depressione se accompagnata da delirio

Mania da grado moderato a severo >13 aa fino a 12 settimane

>7 aa disturbo bipolare legge 648/96

>11 aa disturbo bipolare

Mania > 10 aa (episodi maniacali in disturbo bipolare)

Agitazione

X >12aa

Disturbo della condotta

>5 aa con i.m. Trattamento sintomatico a breve termine fino a 6 settimane

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FARMACODINAMICA E MECCANISMI D’AZIONEBLOCCO RECETTORIALE

CORRELATI CLINICI

D¹ dopaminergici Stimolazione determina aumentata attività corteccia prefrontale, riduz. disturbi cognitivi.

D² dopaminergici Azione sui sintomi positivi; rallentamento motorio; induzione di effetti EP e della sindrome negativa da neurolettici

D³ dopaminergici Azione sui sintomi positivi

D4 dopaminergici Azione su tono dell’umore (possibile ma non dimostrata)

5HT1A

serotoninergici

Azione antidepressiva e ansiolitica.

5HT2A

serotoninergici

In associazione con blocco D2 (se 5HT>D) possibile azione sui sintomi positivi e negativi (apatia, abulia). Azione antiaggressiva. Probabile compenso EP indotti da blocco D2

5HT2c

serotoninergici

Azione antipsicotica e antidepressiva

H1 istaminici Sedazione, sonnolenza, azione antiaggressiva, aumento peso, ipotensione posturale

M1 colinergici muscarinici

Compensazione dei disturbi EP indotti dal blocco D2. Dist.anticolinergici (bocca secca, ritenzione urinaria, stipsi, tachicardia)

a1 adrenergici Sedazione; ipotensione posturale; tachicardia

a2 adrenergici Azione su sintomi depressivi, cognitivi; attività antipsicotica in combinazione con blocco D2

AFFINITÀ RECETTORIALIRecettore

Ari Ola Ris Pal Que Zip Clo Hal Ase

D1 31 430 455 525 85 210 1,4

D2 0,34 11 4 4,8 160 5 125 0,7 1,3

D3 0,8 49 10 6,9 340 7 473 2 0,42

D4 44 27 9 30 1600 32 9-12 3 1,1

5HT1a 1,7 >1000 210 590 2450 3 770 1100 2,7

5HT2a 3,4 4 0,5 1,0 220 0,4 12 45 0,07

5HT2c 15 11 25 615 1 8 >10000 0,034

Alfa1 57 19 0,7 7 11 7 6 1,2

H1 61 7 20 32 11 50 6 440 1

M1 >> 2 >10000 120 >1000 1,9 >1500 >>

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MECCANISMO D’AZIONE DEI FARMACI ANTIPSICOTICI

Antipsicotico D₁ D₂ D₄ 5-HT₁A 5-HT₂A 5-HT₂c

M₁ α₁A α₂A H₁

di prima generazione

Aloperidolo + +++ +++ + ++

Clorpromazina ++ +++ ++ + ++ ++ +++ + +++

Promazina + + + + + + +++

Di seconda generazione

Amilsulpride +++

Clozapina + + ++ + +++ +++ ++ +++ ++ +++

Olanzapina ++ ++ ++ +++ ++ +++ + + +++

Quetiapina + + + + ++ ++ +++

Risperidone + +++ +++ + +++ ++ +++ ++ ++

Ziprasidone ++ +++ ++ ++ ++++ ++ ++ + ++

Di terza generazione

Aripiprazolo +++(AP)

+ +++ +++ ++ ++ ++ ++

�Norquetiapina: metabolita quetiapina inibitore reuptake NA (NRI)

�Ziprasidone: moderata azione SRI e NRI

�Risperidone: l’effetto antidepressivo può essere sostenuto anche dall’antagonismo alfa2, che viene compensato dall’antagonismo alfa 1 che determina anche ipotensione ortstatica e sedazione.

�Mentre il Paliperidone ha solo effetto anti alfa 2 e dunque per questo maggiormente antidepressivo.

�Amisulpiride: anti D3, parziale agonista D2

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PASSAGGIO DA BLOCCANTI D2 AD ANTAGONISTI 5HT2>D2

Cause Sintomi Interventi

Sdr da Attivazione

Azione prevalentemente sedativa tx precedente, oppure attuali dosaggi bassi

Irequietezza motoria, insonnia, ostilità

Aumento dosaggi, associare temporaneamente bdz

Sdr da Sedazione aspecifica

Precedente terapia poco sedativa, attuale terapia molto anti H1 o dosaggi elevati

Sonnolenza, ipersonnia, rallenyamento, ipotensione

Riduzione dosaggi, embricamento con bloccanti D2 più prolungato

Sdr colinergica da rimbalzo

Da tx ad alta azione anticolinergica a nuova tx a bassa azione anticolinergica

Nausea, vomito, diarrea, agitazione

Quadro in genere transitorio

Riattivazione psicotica

Precedente alta occupazione D2, ora basa occupazione D2 o basse dosi

Riacutizzazione sintomi positivi

Aumento dosaggi o embricamento con bloccanti anti D2 più prolungato

Livello dell’effetto collaterale

EPS > Peso/sindromeMetabolica

>Prolattina

Prolungamento TrattoQT

Massimo FGA alta potenza Clozapina,Olanzapina

Risperidone,Paliperidone

FGA mediapotenza,Risperidone

FGA

FGA bassaPotenza

Olanzapina Aloperidolo e.v.

Medio Olanzapina,Ziprasidone

Risperidone,Paliperidone,Quetiapina

Ziprasidone, aloperidolo, perfenazina Ziprasidone

Quetiapina FGA bassa potenza

FGA media potenza Quetiapina, Clozapina Clozapina, Quetiapina, Risperidone

Minimo Aripiprazolo,Paliperidone

FGA alta potenza,Aripiprazolo,Ziprasidone

Aloperidolo

Clozapina Aripiprazolo Aripiprazolo,Flufenazina,lanzapinaClorpromazina

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Livello dell’effetto collaterale

diabete Iperprolattinemia / dist. sessuali

Iperlipidemia

Crisi epilettiche

massimo Clozapina, olanzapina

Risperidone, paliperidone

Olanzapina

Medio quetiapina Aloperidolo, perfenazina

Clozapina, olanzapina

Clozapina, clorpromazina

minimo Risperidone Ziprasidone Risperidone, paliperidone, perfenazina, quetiapina

Aloperidolo, aripiprazolo, ziprasidone

Nessun effetto: quetiapina, clozapina (in alcuni studi da problemi alti nel’adulto)

Riduzione: Aripiprazolo

Aripiprazolo, ziprasidone

Olanzapina, aloperidolo, risperidone, paliperidone, perfenazina, quetiapina, aripiprazolo, ziprasidone

SICUREZZA E TOLLERABILITÀ

�Nei pz con disturbi psichici elevato rischio di morte prematura

�Principale causa: patologie cardiovascolari

�Vulnerabilità esacerbata da: quadri dismetabolici, esacerbazione problematiche cardiometaboliche

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INCREMENTO PONDERALE

Sembrerebbe mediato dall’antagonismo sui recettori H1 e 5HT2a: per il loro ruolo nella regolazione del centro della fame.

QTC

� QTc > 500 ms o >del 20% del valore medio abituale: aumentato rischio di torsione di punta e di morte improvvisa

� Meccanismo dose dipendente

� Potenzialmente riscontrabile con tutti gli antipsicotici: in particolare ziprasidone e aloperidolo e.v.

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QTC E ANTIPSICOTICI

� FATTORI DI RISCHIO per QT lungo legati al paziente :

� Sindrome congenita del QT lungo

� Sesso femminile

� Bradicardia significativa, storia di aritmie sintomatiche o altre malattie cardiache

� Bilancio elettrolitico alterato

� Alterate funzioni renale o epatica

� Ipotirodismo

� Attento monitoraggio ECG e dosi più basse nei pz con anamnesi positiva (personale o familiare) per patologie cardiovascolari

� La maggioranza degli studi eseguiti su bambini e adolescenti in terapia con antipsicotici atipici ha riscontrato solo un lieve o nessun allungamento del tratto QTc(J Child Adolesc Psychopharmacol 2008;18:381-3)

� il monitoraggio dell’e.c.g. è comunque consigliabile in tutti i pazienti in terapia con antipsicotici. (Focus Farmacovigilanza 2013;79(11):1)

�Bassi dosi di risperidone hanno un rischio relativo più alto dell’aloperidolo per arresto cardiaco ed aritmia ventricolare. (Curr Drug Saf. 2010 Jan;5(1):97-104. QT alterations in psychopharmacology: proven candidates and suspects. Alvarez PA, Pahissa J).

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The Journal of Clinical Psychiatry [2009, 70(7):1041-1050]

Preliminary evidence suggests a dose-response relationship between clozapine and olanzapine serum concentrations and

metabolic outcomes

AZIONE TRIFASICASIA TIPICI SIA 5HT>D

La sequenza temporale dipende dal profilo recettoriale della molecola e, in minore misura, dai dosaggi usati

� EFFETTI IMMEDIATI (entro prime ore, con picco a 2-3 gg):

blocco recettori a1,H1, M1 sedazione, sonnolenza, riduz. attività

motoria, ipotensione e effetti anticolinergici

� EFFETTI A BREVE E MEDIO TERMINE (entro 10-20 gg)

blocco dei recettori dopaminergici pre- e postsinaptici con riduz. trasmissione dopaminergica

progressiva riduz. sintomi positivi

� EFFETTI A LUNGO TERMINE correlata all’azione sulla trasduzione genica (attivazione c-Fos nel nucleus accumbes e nella corteccia frontale; induzione minore attivazione di c-Fos nello striato)*

* aloperidolo attiva c-Fos nello striato e nel nucleus accumbes

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EVIDENCE FOR IMPROVEMENT IN PSYCHOTIC SYMPTOMS IN THE FIRST WEEK OR TWO OF TREATMENT

�J Psychiatry Neurosci. 2006 Mar; 31(2): 93–100.

�PMCID: PMC1413955 The “delayed onset” of antipsychotic action — an idea whose time has come and gone

It is a common clinical practice to treat patients for 4–6 weeks with one medication before deciding whether the patient is responding to that drug.

Early response to treatment may predict the effectiveness of a drug for a given individual.

All the patients who showed 20% (or less) improvement after 1 week of treatment were classified as nonresponders after 4 weeks of treatment. Thus, patients with minimal improvement in the BPRS total score or the BPRS positive symptoms after 1 week of treatment are unlikely to respond to a 4-week treatment trial.

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1. Scelgo il farmaco (prima scelta un farmaco a cui abbia risposto in passato), dose minima efficace

2. Se non funziona in un tempo ragionevole: 1. se non effetti collaterali aumento il dosaggio quanto possibile, 2. cambio il farmaco, 3. rivedere la diagnosi e la storia: psicosi ad antica insorgenza?, i.m.?

3. Durata del trattamento non inferiore ai 12 mesi se è un primo episodio, dal secondo episodio considerare il trattamento a lungo termine

4. Se dopo il secondo o terzo farmaco non ho risposta la clozapina risulta essere il trattamento più efficace.

5. Mantenimento con il dosaggio più basso possibile.

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DUP

Duration of Untreated Psychosis

predice l’outcome clinico e funzionale nei bambini e negli adolescenti

Schizophr. Res., 2014, Ja, 152(1): 130-8

Il DUP nelle psicosi ad esordio adolescenziale è circa il doppio di quanto rilevato negli adulti

DUP adulti: 81 giorni (19-244)

DUP adolescenti: 179 giorni (18-514,5)

Duration of untreated psychosis in adolescents – Schizophrenia Research, 2013, 2-3, 150, pages 526-532

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La schizofrenia è caratterizzata da anomalie anatomiche cerebrali che possono essere messe in evidenza con la risonanza magnetica strutturale e funzionale: assottigliamento di aree della corteccia prefrontale, parietale e temporale.

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SCHIZOPHR RES. 2012 SEP; 140(1-3): 149–154.PSYCHOTIC SYMPTOMS AND GRAY MATTERDEFICITS IN CLINICAL PEDIATRICPOPULATIONS

Judith Rapoport ha messo in evidenza una correlazione fra l’aumento di perdita di sostanza grigia e l’allargamento dei ventricoli con il tempo di insorgenza e la durata della malattia.

BIBLIOGRAFIA

� Duration of untreated psychosis in adolescents – Schizophrenia Research, 2013, 2-3, 150, pages 526-532

� The Journal of Clinical Psychiatry [2009, 70(7):1041-1050]

� J.psychopathol [2005,vol11-1] Pancheri

� Principi di Neuroscienze – fifth edition Kandel, Schwartz, Jessel

� Farmacoterapia psichiatrica – Pancheri

� Psicofarmaci nell’età evolutiva – M. Bonati 2015

� L’errore di Cartesio – Antonio R. Damasio

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BIBLIOGRAFIA

� Journal of Psychopathology 2013;19:245-261 - Asenapina: una reviewsistematica sulle principali tematiche della pratica clinica

� Schizophr Res. 2012 Sep; 140(1-3): 149–154.Psychotic symptoms and Gray Matter Deficits In Clinical PediatricPopulations

� Focus on ziprasidone A Review of its use in Child and Adolescent Psychiatry j Can Acad Child Adolesc Psychiatry. 2008 Nov

� Psychopharmacol Bull. 2007;40(3):58-68. The effect of food on the absorption of oral ziprasidone. Miceli JJ1, Glue P, Alderman J, WilnerK.

� Stahl’s Essential Psychopharmacology – fourth edition