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La terapia dei disturbi comportamentali nelle

demenze + parkinsonismo

Dipartimento di Neuroscienze

Università di Padova

Annachiara Cagnin

LAMEZIA TERME

09 ottobre 2013

Sintomi psicoticideliri, allucinazioni

Sintomi affettividepressione, ansia, irritabilità

Distubi della condotta

sonno, alimentazione, sessualità

Comportamenti specificivagabondaggio, agitazione/aggressività

Finkel & Burns, 2000

Disturbi comportamentali: QUALI

90% dei pazienti demenza presenta almeno 1 BPSD

85% dei casi ha implicazioni cliniche severe

Aumento dell’ospedalizzazione

Istituzionalizzazione precoce

Aumento dei costi economici

Disturbi comportamentali: PERCHE’

CLUSTER

psicosi / agitazione

Demenza a Corpi di Lewy (DLB)

Criteri diagnostici

Central feature: Dementia

(deficits on attention, executive function, visuo-spatial abilities)

Core features: two of the following: probable; one: possible DLB

Fluctuating cognition with pronounced variations in attention

Recurrent visual allucinations (well formed and detailed)

Spontaneous features of parkinsonism

Suggestive features

RBD

Severe neuroleptic sensitivity

Low dopamine transporter uptake in BG (PECT/PET imaging)

McKeith, Neurology 2005

Supportive features

Repeated falls or syncope; transient loss of consciousness

Severe autonomic dysfunction

Hallucinations in other modalities

Sistematized delusions

Depression

CT/MRI: relative preservation of medial temporal lobe

SPECT/PET: global hypoperfusion with reduced occipital activity

MIBG: low uptake on myocardial scintigraphy

EEG: diffuse slow wave activity and temporal lobe sharp waves


Demenza a Corpi di Lewy (DLB)

Criteri diagnostici

Parkinson Disease-Demenza (PDD)

Criteri diagnostici

Diagnosi di PD

Diagnosi di demenza ( dopo oltre 1 anno dall’ esordio dei sintomi motori)

Criteri DSM-IV per demenza:

Deficit cognitivi in domini multipli

– memoria, linguaggio

– funzioni esecutive, visuo spaziali, attenzione

Alterazioni comportamento

Declino significativo rispetto a un precedente livello funzionale

“Cognitive deficits severe and extensive enough to fulfill the DSM-IV criteria

for the diagnosis of dementia”

Emre M. Lancet Neurol 2003;2:229–37

Mov Dis, 2007

PDD differs from DLB for:

age at onset

temporal course

levodopa response (?)

Demenza a Corpi di Lewy e Parkinson demenza

DLB: dementia occurs before or concurrently with parkinsonism

PDD: dementia occurs in the course of well established Parkinson disease

In practice: Lewy body (LB) disease is often useful

In research: 1 year rule between the onset of dementia and Parkinson

PDD equals DLB for:

cognitive

profile

RBD

neuropsychiatr

y

VISUAL HALLUCINATIONS (VH)

Recurrent complex VH (human faces, animals)

Preserved environment

Poor/lack insight

Coping strategies

Pre-hallucinatory episodes:

o Feeling of presence or of passage

o Visual illusions

Secondary related delusions

PHYSIOPATHOLOGY OF VH

Neurotransmitters

Dopaminergic dysregulation

Decreased cholinergic tone

Umbalance monoamine/acetilcholine

DOPAMINERGIC OVERSTIMULATION

Therapy

Reduction of antiparkinsonian drugs (PDD)

Not recommended DA agonist in DLB

Dopaminergic blockers

Antipsicotici

tipici

Antipsicotici

tipici

AloperidoloAloperidolo

PromazinaPromazinaTioridazinaTioridazina

ZuclopentixoloZuclopentixolo

parkinsonismo

discinesia tardiva

prolungamento del QTc

aumento della mortalità (durata > 180 giorni)

Effetti collateraliantipsicotici convenzionali

28% prescrizioni di antipsicotico in casa di riposo

Dementia with Lewy bodies (DLB)

Diagnostic criteria

Central feature: Dementia

(deficits of attention, executive, and visual-spatial functions)

Core features: two of the following for probable DLB

Fluctuating cognition with pronounced variations in attention

Spontaneous features of parkinsonism

Recurrent visual allucinations (well formed and detailed)

Suggestive features

RBD

Severe neuroleptic sensitivity

Low dopamine transporter uptake in BG (SPECT/PET imaging)


Neuroleptic sensitivity in LB disease

30-50% DLB

Aumento di: sintomi parkinsoniani

sedazione

confusione

cadute

instabilità sistema autonomico

Riduzione della sopravvivenza

(morte in giorni/settimane)

Anche dopo poche compresse

Neuroleptic sensitivity in LB disease

94 pazienti (AD, PD, PDD, DLB)

31%

NS severa

Nessuna correlazione con età, MMSE, H-Y, AP (80%)

Presente con tipici e atipici:

piu’ frequente con olanzapina (58%)

meno frequente con clozapina (11%)

Aarsland, 2005

DLB

PDD

PD

AD53%

37%

29%

Antipsicotici

atipici

Antipsicotici

atipici

ClozapinaClozapina

RisperidoneRisperidoneOlanzapinaOlanzapina

AripiprazoloAripiprazolo

QuetiapinaQuetiapina ZiprasidoneZiprasidone

ANTAGONISTI MULTIRECETTORIALI ANTAGONISTI D2-5HT2a

Profilo recettoriale

da Stahl SM, La psicofarmacologia degli antipsicotici, ed. M.Dunitz 2000

Neurolettici in DLB e PD

Risperidone e olanzapina: sdr extrapiramidale

Clozapina: PD e psicosi farmaco-indotte: efficace

Goetz, Mov Dis 2002 (RCT)

DLB ?

Quetiapina:

efficace in psicosi

50 mg/die

90% migliora almeno 30%

1/3 casi modifica UPDRS

Neurology, 2006

WARNINGS

Gli AP sono associati ad un accresciuto rischio di

mortalità nei soggetti anziani con demenza

Aumentato rischio tromboembolico, cerebrovascolare

e proaritmico (più frequente per tipici)

Il rischio di mortalità legato all’uso agli AP atipici non

è superiore all’uso degli AP convenzionali

Mortalità

FDA: neurolettici atipici aumentono di 1.7

volte il rischio di mortalità in pazienti AD

(17 RCT)

Schneider (JAMA), metanalisi RCT 2005:

Dato confermato (OR 1.5), effetto di classe

Wang, NEJM 2005:

Rischio forse maggiore con i tipici

R

O

Q

A

1.5

Safety degli antipsicotici in AD

Suggerimenti

L’uso degli AP va riservato a soggetti con sintomi del

cluster psicosi/aggressività molto disturbanti

Criterio della minima dose efficace e della titolazione

lenta

Tempo limitato d’uso e sospensione appena possibile

Suggerimenti

Va preventivamente valutato il rischio individuale verso

patologie cerebrovascolari e per aritmie

ECG all’inizio della terapia, dopo il primo mese e ogni

3-6 mesi per misure dell’intervallo QT

(aloperidolo, risperidone, clozapina)

Va evitato l’uso contemporaneo di più AP


Neurotransmitters




Patient S.A.

Tryciclic antidepressant

Conventional antipsychotic

Benzodiazepine

SSRI

ChEI

MMSE: 22/30 MMSE: 30/30

• M

• 72 yrs

• Extrap. signs

• RBD2-month time

Cancelli, 2004

16 cases of VH associated with tryciclic drugs

13 cases of VH associated with SSRI

Risk factors: dementia, parkinson disease

Serotonergic hyperactivity – Cholinergic hypoactivity


Neurotransmitters




Anxiety disorder

Complex VH

SNRI (Duloxetine)

BZD (Lorazepam)

Patient C.G.

F; 78 y-o

2 weeks

3 days

Stop Duloxetine

VH disappeared

24 h

R L

DaTscan SPECT

Mild dysarthria

Right reduced synkinesia

Cagnin et al, Gen Hosp Psy 2013

Neuropsychological evaluation

(impaired tests only)

Domains Tests baseline 36 mo

later

General cognition MMSE 30 26

Working Memory Digit Span, backward 3/8 3/8

Attention Digit Cancellation 36/60 28/60

TMT-B Task lost Task lost

Visual-perception

VOSP

battery

Sub. 2 11/30 11/30

Sub. 3 10/20 10/20

MMSE: Mini Mental State Examination; TMT-A: Trail Making Test A; TMT-

B: Trail Making Test B; VOSP: Visual Object and Space Perception battery

Neurology 2006

Tiraboschi P et al. Neurology 2000;54:407–11

PDD, DLB, AD: deficit colinergico

0

50

100

150

200

250

300

Controlli ADDLBPDD

Ipotesi

Lancet , 2000

Rivastigmina nel Parkinson demenza

Express study

NEJM 2004

Trial registrativo su efficacia e safety di rivastigmina in pazienti

con diagnosi di demenza associata a parkinson (PDD)

Rivastigmina e ADAS-Cog in PDD versus AD

AD

PDD

0

50

100

150

200

250

300

Controlli ADDLBPDD

Efficacia migliore nel PDD VH+ versus VH-

Burn D et al. AAN 2005, Abstr S25.004

ITT–RDO analysis

Mean

ch

an

ge i

n A

DA

S-c

og

sco

refr

om

baselin

e

Weeks

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

0 16 24

PDD patients without visual

hallucinations at baseline

(n = 348)

0 16 24

PDD patients with visual

hallucinations at baseline

(n = 188)

0.0

–3.0

–2.5

–2.0

–1.5

–1.0

–0.5

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

*p = 0.002

** p = 0.015

*

**

–3.0

–2.5

–2.0

–1.5

–1.0

–0.5

Improvement

Rivastigmine 6–12mg/day

Placebo

Clinical evidence supports the use of ChEI in

Lewy body dementias

Cognition

Global assessment

Behavioural disturbances

Funcional daily living

2012

Kantarci Brain 2012

Kantarci, Brain 2012

Donepezil in LB disease

Studio Pazienti Risultati

Ravina

JNP, 2005

RCT 22 PDD ADAScog: NS (+1.9)

MMSE: S (+2)

CGI: S

BPRS: NS

Thomas

Int J Ger Psy, 2005

Open label 30 DLB

40 PDD

MMSE: S (+3.9/3.2)

NPI: S (-16/12)

UPDRS: NS

Mori

Psy Clin Neurosc,

2006

RCT 12 DLB

ADAScog: NS

NPI: S

UPDRS: NS

Mori, Ann Neurol 2012

MMSE NPI-4

5 mg favors cognition 10 mg favors behavior

Mori, Ann Neurol 2012

CONCLUSIONI

ChEI:

più efficace in PDD-DLB che AD

predittività risposta: assenza marcatori per AD e

presenza marcatori di PDD/DLB (VH)

efficacia nei disturbi del comportamento

rivastigmina=donepezil ?

Memantina in LB disease

Studio Risultati

Rossor

Neurology, 2005

3 DLB Peggioramento di psicosi

e allucinazioni visive

Farlow

J Alzheimers Dis, 2005

11 DLB 4/11 reazione avversa

o peggioramento

Blazquez-Menes

J Alzheimers Dis, 20051 DLB

Peggioramento di sintomi

cognitivi e motori

Aarsland, Lancet Neurol 2009

Greater improvement in DLB than PDD

Clinical global impression change

NPI

Emre, Lancet Neurol 2010…

Memantina e disturbi del comportamento

DLB

CONCLUSIONI

ChEI:

più effiace in PDD-DLB che AD

predittività risposta: assenza marcatori per AD e presenza

marcatori di PDD/DLB (VH)

efficacia nei disturbi del comportamento

rivastigmina=donepezil ?

Memantina

più effiacce in DLB che PDD

predittività della risposta: presenza di marcatori di AD?

efficacia nei disturbi del comportamento (VH, sonno)

peggioramento psicosi e VH: predittori?

In sintesi….

Principi di management medico

(infezioni, stimolazione ambientale, stipsi, dolore)

Anticolinesterasici

Memantina (?)

Utilizzo di antipsicotici per cluster psicosi severa

Emergency room treatment of psychosis

Typical antipsychotic should be avoided

Avoid also atypical AP with D2 receptor blockade

Injectable AP which avoid first pass metabolism

may be dangerous

Stop benzodiazepine and anticholinergic drugs

Use quetiapine or clozapine

CLUSTER

affettivo

LBD=VaD>FTD>AD

FTD>AD

Disturbi d’ansia

DSM-IV-TR

• Disturbo di panico

• Disturbo d’ansia generalizzato

• Fobia specifica

• Fobia sociale

• Disturbo ossessivo-compulsivo

• Disturbi post-traumatico e acuto da stress

• Ansia secondaria a condizione medica

• Disturbo d’ansia indotto da sostanze

GAD: criteri

A. Ansia eccessiva per la maggior parte dei giorni per almeno 6

mesi

B. Difficoltà nel controllare la preoccupazione

C. Associata a 3 dei seguenti sintomi:

Irrequietezza

Facile affaticabilità

Difficoltà a concentrarsi, vuoti di memoria

Irritabilità

Tensione muscolare

Alterazione del sonno

D. Non collegato ad altri disturbi psichici

E. Interazione sociale, lavorativa ecc

F. Non causata da sostanze o condizioni mediche

Differenziare i sintomi d’ansia

da quelli della demenza

OVERLAP

ANSIA DEMENZA

Tensione muscolare

Facile affaticabilità

Vuoti di memoria

Irregolarità del sonno

Irritabilità

Irrequietezza

Criteri di Starkestein per GAD in AD

Starkestein, Am J Ger Psy 2007

Criterio A (DSM IV)

+

3 dei seguenti sintomi

Irritabilità

Tensione muscolare

Paura

Irrequietezza motoria

Sintomi respiratori

Sintomi che

distinguono

pazienti dementi

con GAD

L’ansia nelle demenzeDifferenziare l’ansia da altri sintomi neuropsichiatrici:

depressione, agitazione

• Depressione è associata a ansia (comorbidità)

• 80% AD con ansia sono depressi

• Variabili indipendenti?

• Ansia come epifenomeno della depressione?

DEPRESSIONE

L’ansia nelle demenzeDifferenziare l’ansia da altri sintomi neuropsichiatrici:

depressione, agitazione

AGITAZIONE

• L’agitazione può essere un sintomo di ansia generalizzata?

• Analisi fattoriale: review degli studi

• Ansia e agitazione hanno costrutti distinti e non equivalenti

L’ansia in DLB

Borroni B, Arch Geront Ger 2008

INIZIALE

MOD/SEVERO

GAD: TERAPIA

Non usare farmaci sedativi (bzd/neurolettici)

Meglio antidepressivi

Utili SSRI

Antiepilettici per ansia generalizzata

OCD: criteri

A. Ossessioni o compulsioni

B. Riconoscimento che sono eccessive

C. Causano disagio, consumano tempo e

interferiscono con attività

D. Se è presente un altro disturbo di Asse I il

contenuto non è limitato

E. Non causata da sostanze o condizioni mediche

Obsessive compulsive symptoms

(OCS)

aggressività

contaminazione

religiose

somatiche

simmetria

dubbi patologici

collezione

OSSESSIONI COMPULSIONI

pulizia

controllo

conteggio

ordine

collezione

ritualismi

DIAGNOSI DI bvFTD

bvFTD Possibile

Tre di questi:

A. Disinibizione comportamentale

B. Apatia o inerzia

C. Perdita di simpatia o empatia

D. Comportamenti perseverativi, stereotipati, compulsivi/ritualistici

E. Iperoralità o cambiamenti alimentari

F. ↓ Funzioni esecutive (risparmio memoria e funz. visuo-spaziali)

bvFTD Probabile

A. bvFTD Possibile

B. Declino funzionale

C. CT - MRI: atrofia frontale e/o temporale anteriore

D. SPECT- PET: ipoperfusione/ipometabolismo frontale

Raskovsky K, Hodges JR, Kipps CM, et al. Diagnostic criteria for the behavioral variant of frontotemporal

dementia (bvFTD): current limitations and future directions. Alzheimer Dis Assoc Disord 2007; 21: S14-S18

-Movimenti oro buccali

-Sfregamento delle gambe

-Rotazione su sè stesso

-Eruttazioni

OCS in FTD

– Urgenza minzionale

– Stereotipie motorie

– Mettersi in ordine

– “Pacing”

– Vocalizzazioni/frasi stereotipate

– Dipendenza dall’ambiente

– Scommesse

– Iper-oralità

– Restrizioni dietetiche

– Collezionismo

– “Media”

TERAPIA OCS

1° LINEA

SSRI: 1° scelta; se inefficace 2° trial con altra molecola SSRI

3° trial: clomipramina (serotoninergico) ma da evitare in anziano per

effetti anticolinergici e antiadrenergici

Terapia comportamentale: poco applicabile al paziente demente

2° LINEA

“augmentation” SRI: neurolettici atipici (quetiapina)

SNRI: venlafaxina

DEPRESSIONE

Difficile per sovrapposizione dei sintomi:

rallentamento motorio, bradifrenia, disturbi sonno e appetito,

perdita peso, perdita interesse, ridotta concentrazione, ridotta

libido

Scale migliori: MADRS e HAM-D, ma la diagnosi deve essere clinica

• MADRS: Montgomery-Asberg Depression Rating Scale

• HAM-D: Hamilton Rating Scale for Depression

• BDI: Beck Depression Inventory

Leentjens AF et al. Mov Disord 2000; 15: 1221-1224

Burn DJ. Mov Disord 2002; 17: 445-454

Depressione e Parkinson

Diagnosi

Pramipexolo + L-DOPA migliorano depressione e sintomi

motori e non determinano deterioramento cognitivo

SSRI non modificano sintomi motori

Stimolazione cerebrale profonda: migliora depressione

moderata ma non severa (follow-up a 3 anni)

Selegilina da evitare (per possibile sindrome

serotoninergica da antidepressivi)Rektorova I et al. Eur J Neurol 2003; 10: 399-406

Funkiewiez A et al. JNNP 2004; 75: 834-839

Burn DJ. Mov Disord 2002; 17: 445-454

Depressione e Parkinson

Terapia

Class 1 evidence of efficacy of paroxetine and venlafaxine

SSRI nell’anziano: vantaggi

• Mono-somministrazione giornaliera

• Assenza di ipot. ortostatica e cardiotossicità

• Modesti (paroxetina) o nulli effetti anticolinergici

• Sicurezza in sovradosaggio

Proprietà secondarie degli SSRI

paroxetina

NOS

NRI

M-ACh

SRI

fluoxetina SRINRI

5HT2

H1

sertralina

DRI

SRI

fluvoxaminaSRI

citalopram SRI

SSRI nell’anziano: precauzioni

• Iponatriemia 10% (SIADH)

• Effetti extrapiramidali

• Perdita di peso e appetito (fluoxetina)

• Inibizione del citocromo P-450

(fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina)

SSRI nell’anziano: precauzioni

• Increased bleeding (+ASA/NSAID)

• Osteopenia

• Attenzione a cardiopatia: migliori sertralina e

citalopram

WARNINGS QTc : ECG basale e a un mese in selez.

Attenzione incrementi di 30-60 msec

SNRI

Venlafaxina

Duloxetina

(Mirtazapina)

Efficcia > SSRI su ansia e sintomatologia somatica

SSRI e NRI non agiscono su sintomi diversi

Efficacia >SSRI in popolazione giovani adulti

Potenziale beneficio dual action anche negli anziani

Lancet 2011

Start low and go slow

Individuare sintomi target

Valutare efficacia a 4 settimane di dose max

Considerazioni

Cosa non fare

Usare farmaci ad azione anticolinergica

Usare senza cautela benzodiazepine

(sovradosggio/lungo periodo)

Trattare sintomi d’ansia (irrequietezza) con

neurolettici

REM sleep behavior disorder (RBD)Schenck CH, Bundlie SR, Ettinger MG, Mahowald MW. Chronic behavioral disorders of human REM sleep: a

new category of parasomnia. Sleep 1986;9:293–308.

Limb or body movements associated with dream mentation

and at least one of the following:

harmful or potentially harmful sleep behaviors

dreams that appear to be “acted out”

sleep behaviors that disrupt sleep continuity.

Polysomnography abnormalities during REM sleep:

Poewe, Mov Dis 2005

TERAPIA RBD

Pamipexole

Quetiapine

Clozapine

Clonazepam

(0.25-0,50)

Melatonin

Minimize injuries

Avoid alcool intake or withdrawal

Clonazepam 0.25-0.50 mg/night (class 1), attention if OSA

Melatonin 3-12 mg/night

Pramipexole, but….

Less evidence for L-Dopa, ChEI, AP, zolpidem

Avoid: antidepressants, betablockers, tramadolo 6 hours

before sleep

Avoid alcool, tobacco, caffeine

Iron supplementation (when ferritin <50 ugr/L)

DA- agent (class 1), 2 hours before sleep

L-Dopa: 100/25, effective but induce augmentation

Anticonvulsants (gabapentin/pregabalin) are 2 line option

Antidepressant and antipsychotics may promote or

exacerbate RLS

RESTLESS LEG SYNDROME

INSOMNIA

BRIEF SUMMARY

Mov Disord 2007

Lancet Neurology, 2006

…” Auguste D suffered from constant

restlessness and anxious confusion.

She approached each day with such a

negative attitude that examining her

became impossible.…”

-bagni caldi

-galvanizzazioni del capo

-ipnosi

-light therapy

-evacuazione serale

-stanza da letto arieggiata

-cloroformio

“The main determinant of the quality of

treatment that Auguste D would receive in

2006 is the same as it was 100 years

ago-namely,

the skill of the clinical team attending her”.

Lancet Neurology, 2006

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