la talassemia e una malattia ereditaria del sangue, a trasmissione autosomica recessiva, con alta...
TRANSCRIPT
La Talassemia
E’ una malattia ereditaria del sangue, a trasmissione autosomica recessiva, con alta prevalenza in alcune aree del mondo, in particolare bacino del Mediterraneo (Italia, Grecia, Turchia, Cipro, Marocco, Arabia saudita) e nel Sud-Est asiatico (India, Vietnam, Cambogia, Giappone).
Essa è causata da una sintesi assente o deficitaria di una o più catene polipeptidiche della globina.
Ne esistono due forme principali, talassemia α e talassemia β, a seconda che la mutazione interessi il gene per la catena α o quello per la catena β.
La forma più frequente in Italia è la β- talassemia
TIPI DI EMOGLOBINA NELL’ADULTO NORMALE
EMOGLOBINA (%) COMPOSIZIONE
HbA (96-97%) 22
HbA2(2-3%) 22
HbF(0-1%) 22
Classificazione clinica
Si distinguono tre condizioni di gravità crescente:
• Portatore asintomatico
• Talassemia intermedia
• Talassemia major
Talassemia
Talassemia
Portatore asintomatico:Clinicamente silente, è caratterizzato: aumento dei G.R microcitosi con riduzione di MCV(60-70 fl) Ipocromia con riduzione di MCH (19-23 pg) Alterazioni morfologiche degli eritrociti (anisopoichilocitosi) Aumento delle resistenze globulari osmotiche L’elettroforesi dell’Hb dimostra aumento dell’HbA2 (4-6%)
nel 30% dei portatori si ha anche un modesto aumento dell’Hb F(2-5%).
TERAPIA: nessuna
β-talassemia trait: striscio di sangue periferico
Talassemia Talassemia intermedia: Comprende un gruppo eterogeneo di pazienti con genotipo e
gravità clinica variabile (da casi con minime alterazioni ad altri con manifestazioni simili a quelli della t. major).
Pattern emoglobinico variabile a seconda del genotipo ma
comunque sempre con aumento della HbF (in genere >15-20%) A causa dell’eritropoiesi inefficace si accumula ferro
nell’organismo.
TERAPIA:
1) Ferrochelanti (desferoxamina s.c.);
2) Acido folico (per evitare deficit da iperconsumo);
3) Splenectomia (dopo il 4°-5° anno).
Non necessita di trasfusioni per la sopravvivenza
La Talassemia major è caratterizzata da sintesi ridottissima o del tutto assente di catene β-globiniche e quindi di HbA, con conseguente grave anemia.
HbGR
Talassemia majorTalassemia major
Le catene in eccesso si legano alle catene γ determinando la formazione di HbF che, rispetto all’HbA, ha una maggiore affinità per l’O2 e lo cede con maggiore difficoltà ai tessuti.
• Inadeguata produzione delle catene globiniche• ipocromia e microcitosi• accumulo non bilanciato di altre catene globiniche• precipitati negli eritroblasti
Ciò determina:
eritropoiesi inefficaceridotto numero di eritrociti maturidistruzione periferica con anemia emolitica
Quali sono le conseguenze
della Talassemia?
Fisiopatologia della Fisiopatologia della ββ t talassemia alassemia
Talassemia majorInsorgenza: (4-6 mesi di età)Sintomi clinici alla presentazione:• Pallore, colorito itterico• Febbricola • Irritabilità• Turbe dell’alvo• Episodi infettivi ricorrenti• Splenomegalia (per iperplasia della polpa rossa
secondaria all’esaltata eritrocateresi) • Epatomegalia (per persistenza post fetale di
mielopoiesi extramidollare e per alterazioni del circolo epato-splenico)
Epato-splenomegalia ingravescenti
QUADRO EMATOLOGICO
• Hb 4-6 g/dl• Globuli rossi 2.000.000/mmc• Presenza di eritroblasti ortocromatici nel sangue periferico• Anisopoichilocitosi, cellule a bersaglio
• Leucociti e piastrine normali o ridotti per sequestro splenico• Resistenza globulari aumentate• Iperplasia eritroblastica midollare• Hb F: 70-90%• Hb A2 > 3.5%
Talassemia major
Talassemia Major
striscio di sangue periferico
ALTERAZIONI OSSEE
• Secondarie all’iperplasia del tessuto emopoietico nelle ossa spugnose
• Alterazioni caratteristiche: facies simil-asiatica• Alterazioni radiologiche caratteristiche (per es.
cranio a spazzola, osteoporosi)• Deformità articolari e prematura fusione delle
epifisi
Talassemia major
Deformazioni faciali, facies simil-asiatica
Talassemia major
Rarefazione delle corticali ossee, cranio a spazzola
Talassemia major
Difettiva chiusura delle epifisi delle mani e delle teste omerali
Talassemia major
SOVRACCARICO DI FERRO
Per:• Aumentato assorbimento di ferro• Carico emotrasfusionale
I sintomi del sovraccarico di ferro si sviluppano
soprattutto con l’età.• Organi bersaglio: fegato, cuore, ghiandole
endocrine (pancreas, paratiroidi, gonadi, ipofisi, tiroide)
• Quadri clinici più invalidanti: insufficienza cardiaca, diabete, cirrosi epatica
Talassemia major
TERAPIA DELLA TALASSEMIA MAJOR
• Terapia trasfusionale (target: Hb > 10.5-11 g/dL)
• Terapia chelante del ferro
• Splenectomia
• Trapianto di cellule staminali emopoietiche allogeniche
Terapia Trasfusionale
Correzione anemia
Soppressioneeccesso
di eritropoiesi
Inibizioneassorbimento
intestinale di Fe legato all’anemia
Talassemia Major
Terapia Ferrochelante
Desferoxamina (DFO): per via sottocutanea ad infusione lenta
Deferiprone (L1): per via orale
ICL 670 A: per via orale
GT56-252: Un chelante orale in via di sperimentazione
Talassemia Major
• Epatiche: epatiti acute e croniche. Emocromatosi
• Cardiache: Pericarditi, Miocardioptie, Insufficienza Cardiaca
• Endocrine: Ipogonadismo, Diabete mellito, Osteoporosi, Ipotiroidismo, Ipoparatiroidismo.
Complicanze nella talassemia major
• Emolisi: Alloimmunizzazione anti eritrocitaria, anti Rh
• Infezioni
OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO
Inserimento scolastico
Attività lavorativa normale
Accrescimento normale
Riduzione iperplasia midollare
prevenzione delle alterazioni scheletriche
Riduzione della splenomegalia e del conseguente ipersplenismo
Riduzione dell’ipervolemia
minor sovraccarico cardiaco
Miglioramento della Qualità della vita
Talassemia Major
• Trapianto di midollo osseo (TMO)
• Trapianto di cellule staminali
• Terapia genica
Terapia non convenzionale:
OBIETTIVO GUARIGIONE
Sostituire il compartimento emopoietico
alterato con un patrimonio di cellule
staminali ottenuto da un donatore sano
capace di ricostituire il sistema emopoietico
ed immunitario del ricevente
Terapia non convenzionale:
Fonti di cellule staminali
• Midollo osseo
• Sangue periferico
• Cordone ombelicale
• Tessuti fetali
• Embrioni
Trapianto di midollo osseo
• I geni determinanti la compatibilità tissutale
sono raggruppati come Complesso Maggiore
di Istocompatibilità (MHC) – HLA
• Requisito fondamentale per il TMO è la
disponibilità di un donatore HLA-compatibile
TMO allogenico
Da donatore singenico (gemello monocoriale)
Da donatore familiare HLA identico
Da donatore familiare HLA non - identico
Da donatore HLA identico non - correlato
Essa si fonda su:
Identificazione dei portatori (i c.d. “microcitemici”) mediante esami di screening effettuati nelle scuole o in epoca prematrimoniale.
Diagnosi prenatale
Prevenzione della talassemia
Modalità di trasmissione della talassemia
PREVENZIONETALASSEMIA
Diagnosi prenatale(per una scelta
consapevole )
Campagne di informazione
Consulenza genetica
Screening(Per l’identificazione del portatore sano)
Screeningesami di I Livello
Esame emocromocitometrico dosaggio dell’HbA2 (con HPLC)
valutazione qualitativa di Hb patologiche (mediante elettroforesi)
dosaggio di HbF (con HPLC) dosaggio enzimatico della Znpp e/o
dosaggio ematico della ferritina
Screeningesami di II Livello
Studio dei familiari
Screeningesami di III Livello
Studio del DNA del paziente e/o dei familiari per l’identificazione della mutazione
La diagnosi prenatale
La diagnosi prenatale si basa sull'identificazione diretta di mutazioni nel DNA fetale in gravidanze a rischio.
Tale indagine non prevede nessun tipo di rischio né per la madre per il feto.
E’ una tappa obbligatoria per l’esecuzione del trapianto in utero
1) Prelievo di sangue dai villi coriali(Villocentesi)
(VIII- X settimana di gestazione)
2) Prelievo di sangue fetale(Cordocentesi)
(XVIII- XXII settimana)
La diagnosi prenatale
-TALASSEMIE
• Diffuse prevalentemente nel Sud-Est asiatico• Quadri clinico-ematologici variabili a seconda del grado di riduzione
nella produzione delle catene • Se mancano 1-2 geni :
– quadro clinico sovrapponibile a talassemia minor.
– Hb Bart (4) alla nascita 5-10%, Hb normale in età adulta (diagnosi di esclusione)
• Se mancano 3-4 geni : – idrope fetale (80% Hb Bart): incompatibile con la vita
– malattia da HbH (4). Severa anemia ipocromica, microcitica, con componente emolitica, splenomegalia.
– Hbs Gower-1 (zeta 2 epsilon 2), Gower-2 (alpha 2 epsilon 2), and Portland-2 (zeta 2 beta 2).
Talassemia : ipocromia, microcitosi, cellule bersaglio e poichilocitosi
Malattia da HbH: reticolociti e eritrociti con aggregati di catene ß
Idrope fetale (omozigosi 0)