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La Talassemia E’ una malattia ereditaria del sangue, a trasmissione autosomica recessiva, con alta prevalenza in alcune aree del mondo, in particolare bacino del Mediterraneo (Italia, Grecia, Turchia, Cipro, Marocco, Arabia saudita) e nel Sud-Est asiatico (India, Vietnam, Cambogia, Giappone). Essa è causata da una sintesi assente o deficitaria di una o più catene polipeptidiche della globina . Ne esistono due forme principali, talassemia α e talassemia β, a seconda che la mutazione interessi il gene per la catena α o quello per la catena β.

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Page 1: La Talassemia E una malattia ereditaria del sangue, a trasmissione autosomica recessiva, con alta prevalenza in alcune aree del mondo, in particolare bacino

La Talassemia

E’ una malattia ereditaria del sangue, a trasmissione autosomica recessiva, con alta prevalenza in alcune aree del mondo, in particolare bacino del Mediterraneo (Italia, Grecia, Turchia, Cipro, Marocco, Arabia saudita) e nel Sud-Est asiatico (India, Vietnam, Cambogia, Giappone).

Essa è causata da una sintesi assente o deficitaria di una o più catene polipeptidiche della globina.

Ne esistono due forme principali, talassemia α e talassemia β, a seconda che la mutazione interessi il gene per la catena α o quello per la catena β.

La forma più frequente in Italia è la β- talassemia

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TIPI DI EMOGLOBINA NELL’ADULTO NORMALE

EMOGLOBINA (%) COMPOSIZIONE

HbA (96-97%) 22

HbA2(2-3%) 22

HbF(0-1%) 22

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Classificazione clinica

Si distinguono tre condizioni di gravità crescente:

• Portatore asintomatico

• Talassemia intermedia

• Talassemia major

Talassemia

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Talassemia

Portatore asintomatico:Clinicamente silente, è caratterizzato: aumento dei G.R microcitosi con riduzione di MCV(60-70 fl) Ipocromia con riduzione di MCH (19-23 pg) Alterazioni morfologiche degli eritrociti (anisopoichilocitosi) Aumento delle resistenze globulari osmotiche L’elettroforesi dell’Hb dimostra aumento dell’HbA2 (4-6%)

nel 30% dei portatori si ha anche un modesto aumento dell’Hb F(2-5%).

TERAPIA: nessuna

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β-talassemia trait: striscio di sangue periferico

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Talassemia Talassemia intermedia: Comprende un gruppo eterogeneo di pazienti con genotipo e

gravità clinica variabile (da casi con minime alterazioni ad altri con manifestazioni simili a quelli della t. major).

Pattern emoglobinico variabile a seconda del genotipo ma

comunque sempre con aumento della HbF (in genere >15-20%) A causa dell’eritropoiesi inefficace si accumula ferro

nell’organismo.

TERAPIA:

1) Ferrochelanti (desferoxamina s.c.);

2) Acido folico (per evitare deficit da iperconsumo);

3) Splenectomia (dopo il 4°-5° anno).

Non necessita di trasfusioni per la sopravvivenza

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La Talassemia major è caratterizzata da sintesi ridottissima o del tutto assente di catene β-globiniche e quindi di HbA, con conseguente grave anemia.

HbGR

Talassemia majorTalassemia major

Le catene in eccesso si legano alle catene γ determinando la formazione di HbF che, rispetto all’HbA, ha una maggiore affinità per l’O2 e lo cede con maggiore difficoltà ai tessuti.

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• Inadeguata produzione delle catene globiniche• ipocromia e microcitosi• accumulo non bilanciato di altre catene globiniche• precipitati negli eritroblasti

Ciò determina:

eritropoiesi inefficaceridotto numero di eritrociti maturidistruzione periferica con anemia emolitica

Quali sono le conseguenze

della Talassemia?

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Fisiopatologia della Fisiopatologia della ββ t talassemia alassemia

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Talassemia majorInsorgenza: (4-6 mesi di età)Sintomi clinici alla presentazione:• Pallore, colorito itterico• Febbricola • Irritabilità• Turbe dell’alvo• Episodi infettivi ricorrenti• Splenomegalia (per iperplasia della polpa rossa

secondaria all’esaltata eritrocateresi) • Epatomegalia (per persistenza post fetale di

mielopoiesi extramidollare e per alterazioni del circolo epato-splenico)

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Epato-splenomegalia ingravescenti

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QUADRO EMATOLOGICO

• Hb 4-6 g/dl• Globuli rossi 2.000.000/mmc• Presenza di eritroblasti ortocromatici nel sangue periferico• Anisopoichilocitosi, cellule a bersaglio

• Leucociti e piastrine normali o ridotti per sequestro splenico• Resistenza globulari aumentate• Iperplasia eritroblastica midollare• Hb F: 70-90%• Hb A2 > 3.5%

Talassemia major

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Talassemia Major

striscio di sangue periferico

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ALTERAZIONI OSSEE

• Secondarie all’iperplasia del tessuto emopoietico nelle ossa spugnose

• Alterazioni caratteristiche: facies simil-asiatica• Alterazioni radiologiche caratteristiche (per es.

cranio a spazzola, osteoporosi)• Deformità articolari e prematura fusione delle

epifisi

Talassemia major

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Deformazioni faciali, facies simil-asiatica

Talassemia major

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Rarefazione delle corticali ossee, cranio a spazzola

Talassemia major

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Difettiva chiusura delle epifisi delle mani e delle teste omerali

Talassemia major

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SOVRACCARICO DI FERRO

Per:• Aumentato assorbimento di ferro• Carico emotrasfusionale

I sintomi del sovraccarico di ferro si sviluppano

soprattutto con l’età.• Organi bersaglio: fegato, cuore, ghiandole

endocrine (pancreas, paratiroidi, gonadi, ipofisi, tiroide)

• Quadri clinici più invalidanti: insufficienza cardiaca, diabete, cirrosi epatica

Talassemia major

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TERAPIA DELLA TALASSEMIA MAJOR

• Terapia trasfusionale (target: Hb > 10.5-11 g/dL)

• Terapia chelante del ferro

• Splenectomia

• Trapianto di cellule staminali emopoietiche allogeniche

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Terapia Trasfusionale

Correzione anemia

Soppressioneeccesso

di eritropoiesi

Inibizioneassorbimento

intestinale di Fe legato all’anemia

Talassemia Major

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Terapia Ferrochelante

Desferoxamina (DFO): per via sottocutanea ad infusione lenta

Deferiprone (L1): per via orale

ICL 670 A: per via orale

GT56-252: Un chelante orale in via di sperimentazione

Talassemia Major

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• Epatiche: epatiti acute e croniche. Emocromatosi

• Cardiache: Pericarditi, Miocardioptie, Insufficienza Cardiaca

• Endocrine: Ipogonadismo, Diabete mellito, Osteoporosi, Ipotiroidismo, Ipoparatiroidismo.

Complicanze nella talassemia major

• Emolisi: Alloimmunizzazione anti eritrocitaria, anti Rh

• Infezioni

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OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO

Inserimento scolastico

Attività lavorativa normale

Accrescimento normale

Riduzione iperplasia midollare

prevenzione delle alterazioni scheletriche

Riduzione della splenomegalia e del conseguente ipersplenismo

Riduzione dell’ipervolemia

minor sovraccarico cardiaco

Miglioramento della Qualità della vita

Talassemia Major

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• Trapianto di midollo osseo (TMO)

• Trapianto di cellule staminali

• Terapia genica

Terapia non convenzionale:

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OBIETTIVO GUARIGIONE

Sostituire il compartimento emopoietico

alterato con un patrimonio di cellule

staminali ottenuto da un donatore sano

capace di ricostituire il sistema emopoietico

ed immunitario del ricevente

Terapia non convenzionale:

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Fonti di cellule staminali

• Midollo osseo

• Sangue periferico

• Cordone ombelicale

• Tessuti fetali

• Embrioni

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Trapianto di midollo osseo

• I geni determinanti la compatibilità tissutale

sono raggruppati come Complesso Maggiore

di Istocompatibilità (MHC) – HLA

• Requisito fondamentale per il TMO è la

disponibilità di un donatore HLA-compatibile

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TMO allogenico

Da donatore singenico (gemello monocoriale)

Da donatore familiare HLA identico

Da donatore familiare HLA non - identico

Da donatore HLA identico non - correlato

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Essa si fonda su:

Identificazione dei portatori (i c.d. “microcitemici”) mediante esami di screening effettuati nelle scuole o in epoca prematrimoniale.

Diagnosi prenatale

Prevenzione della talassemia

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Modalità di trasmissione della talassemia

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PREVENZIONETALASSEMIA

Diagnosi prenatale(per una scelta

consapevole )

Campagne di informazione

Consulenza genetica

Screening(Per l’identificazione del portatore sano)

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Screeningesami di I Livello

Esame emocromocitometrico dosaggio dell’HbA2 (con HPLC)

valutazione qualitativa di Hb patologiche (mediante elettroforesi)

dosaggio di HbF (con HPLC) dosaggio enzimatico della Znpp e/o

dosaggio ematico della ferritina

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Screeningesami di II Livello

Studio dei familiari

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Screeningesami di III Livello

Studio del DNA del paziente e/o dei familiari per l’identificazione della mutazione

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La diagnosi prenatale

La diagnosi prenatale si basa sull'identificazione diretta di mutazioni nel DNA fetale in gravidanze a rischio.

Tale indagine non prevede nessun tipo di rischio né per la madre per il feto.

E’ una tappa obbligatoria per l’esecuzione del trapianto in utero

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1) Prelievo di sangue dai villi coriali(Villocentesi)

(VIII- X settimana di gestazione)

2) Prelievo di sangue fetale(Cordocentesi)

(XVIII- XXII settimana)

La diagnosi prenatale

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-TALASSEMIE

• Diffuse prevalentemente nel Sud-Est asiatico• Quadri clinico-ematologici variabili a seconda del grado di riduzione

nella produzione delle catene • Se mancano 1-2 geni :

– quadro clinico sovrapponibile a talassemia minor.

– Hb Bart (4) alla nascita 5-10%, Hb normale in età adulta (diagnosi di esclusione)

• Se mancano 3-4 geni : – idrope fetale (80% Hb Bart): incompatibile con la vita

– malattia da HbH (4). Severa anemia ipocromica, microcitica, con componente emolitica, splenomegalia.

– Hbs Gower-1 (zeta 2 epsilon 2), Gower-2 (alpha 2 epsilon 2), and Portland-2 (zeta 2 beta 2).

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Talassemia : ipocromia, microcitosi, cellule bersaglio e poichilocitosi

Malattia da HbH: reticolociti e eritrociti con aggregati di catene ß

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Idrope fetale (omozigosi 0)