la sindrome di cushing da secrezione ectopica di acth

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S.C. EndocrinologiaA.O. Ospedale Niguarda Ca’ Granda,Milano

Corrispondenza:Erika GrossrubatscherSC EndocrinologiaA.O. Ospedale Niguarda Ca’ GrandaPiazza Ospedale Maggiore 320162 MilanoE-mail: [email protected]

©2006, Editrice Kurtis

La sindrome di Cushing da secrezione ectopica

di ACTHErika Grossrubatscher, Paola Loli

INTRODUZIONE

La sindrome di Cushing da secre-zione ectopica di ACTH (EAS) è lapiù frequente e meglio studiata ditutte le sindromi da secrezioneormonale ectopica. Il primo caso èstato descritto in letteratura nel1928 da Brown in una donna affettada carcinoma polmonare a piccolecellule, ma la dimostrazione diACTH biologicamente attivo nelplasma e nel tessuto tumorale, equindi la definizione di una sindro-me da secrezione ectopica di ACTH,si deve a Liddle negli anni ’60.

EPIDEMIOLOGIA

Nei primi casi riportati in lette-ratura la causa più frequente diEAS era il microcitoma polmonare;successivamente lo spettro di neo-plasie secernenti ACTH ectopico siè notevolmente ampliato (1-8)(Tabella 1). I dati più recenti docu-mentano un aumento di prevalenzadel carcinoide bronchiale ed unariduzione di prevalenza del micro-citoma polmonare come causa diEAS. Tale variazione è in linea conl’analoga osservazione di unaumento dell’incidenza relativa dicarcinoidi bronchiali recentementeevidenziato nel SurveillanceEpidemiology and End ResultsProgram del National CancerInstitute e potrebbe esprimere, piùche una reale variazione epidemio-logica, l’aumento della potenzialitàdiagnostica per il carcinoide bron-chiale (9). Non appare invece varia-ta l’incidenza di microcitoma nérisulta modificata la prevalenza diipercortisolismo nel corso di carci-noide bronchiale o microcitoma(10). Si può quindi ipotizzare che ilminor interesse dell’oncologo per laproduzione ormonale del microci-toma e l’aumento della potenzialitàdiagnostica per il carcinoide bron-chiale come causa di EAS (casi dicarcinoide bronchiale erroneamente

marzo Vol. 7, n° 1

La sindrome di Cushing dasecrezione ectopica di ACTH

rappresenta circa il 10% dei casidi sindrome di Cushing ed il 20%delle forme ACTH-dipendenti. Itumori neuroendocrini polmonarine sono la principale causa. Il qua-dro sintomatologico della sindromepuò essere indistinguibile da quel-lo della malattia di Cushing e lasua differenziazione dalla forma

ipofisaria è particolarmente com-plessa e generalmente richiede l’e-secuzione di una serie di test endo-crinologici e il cateterismo dei senipetrosi inferiori per la determina-zione di ACTH, che rappresental’esame gold standard. Stabilita ladiagnosi di sindrome di Cushingectopica è necessario localizzare iltumore secernente ACTH; ciò ètalora molto difficile, particolar-mente nel caso di produzione diACTH da parte di un carcinoidebronchiale, che essendo spesso dipiccole dimensioni, può rimanereocculto alla diagnostica per imma-gini per mesi o anni. Il trattamen-to di scelta in presenza di sindro-me da secrezione ectopica di ACTHè la rimozione chirurgica del tumo-re che ne è la sorgente; nei casi incui il tumore non sia localizzabileo non resecabile è indispensabile ilcontrollo dell’ipercortisolismomediante terapia medica o in casodi inefficacia di questa mediantesurrenectomia bilaterale.

classificati in precedenza comemalattia di Cushing) possano essereresponsabili delle variazioni epide-miologiche rilevate: da una parte visarebbe una ridotta divulgazionedei casi di sindrome ectopica damicrocitoma e dall’altra una piùfrequente divulgazione dei casi diEAS da carcinoide bronchiale, cherappresentano spesso un dilemmadiagnostico per l’endocrinologo.Per contro è rimasta generalmenteinvariata la prevalenza di EAS inaffezioni che meno frequentementene sono causa (carcinoma midollaredella tiroide, feocromocitoma,tumori endocrini pancreatici) e che,per la concomitante secrezione dialtri ormoni e le dimensioni almomento della diagnosi di EAS,sono più facilmente identificabili.Appare non trascurabile anche laprevalenza di EAS associata atumori di origine non neuroendo-

crina quali tumori dell’apparatogastroenterico, genitale maschile efemminile, melanoma, linfoma,carcinoma renale, prostatico, larin-geo, mesotelioma, carcinoma pol-monare non a piccole cellule.

Complessivamente le lesioni pol-monari neuroendocrine rappresentanola causa principale di EAS; va segna-lato che una parte rilevante dei tumo-ri secernenti ACTH resta occultanonostante l’evoluzione delle tecnichediagnostiche e la generale tendenza adestensivi follow-up dei pazienti daparte di centri specializzati.

L’EAS rappresenta circa il 10% deicasi di sindrome di Cushing e circail 20% delle forme ACTH-dipen-denti (11).

La distribuzione di EAS è similetra i due sessi a differenza di quantorilevato nella malattia di Cushing(M:F=1:1,4 vs 1:5) (12), sebbenealcuni tipi di tumore ACTH secer-

nente appaiano prevalenti in uno deidue sessi (Tabella 2). L’età media alladiagnosi, ricavata dagli autori dallarevisione della letteratura più recen-te, in linea con quanto riportato inprecedenza da Beuschlein ecoll.(13), è 41,6 anni (range 1-76),simile all’età media dei pazientiaffetti da malattia di Cushing (etàmedia 36 anni; range 11-72) (12); ipazienti con tumore polmonare apiccole cellule sono tendenzialmentepiù anziani (età media 60,5; range43-72), mentre i pazienti con carci-noide timico rappresentano il grup-po più giovane (età media 27,8;range 21-30).

PRESENTAZIONE CLINICA

Sebbene non esista una sintoma-tologia correlata all’ipercortisolismoesclusiva di EAS, è generalmente

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Sindrome di Cushing ectopica

TABELLA 1

Liddle Imura Jex Findling Howlett Doppman Wajchenberg Newell-Price Revisione1969 (1) 1978 (2) 1985 (3) 1986 (4)a 1986 (5) 1989 (6) 1994 (7) 1998 (8) letteratura

2002-05b

Numero di casi 88 30 25 49 16 28 12 32 240

Microcitoma polmonare 50% 49% 20% 10% 19% - 8% 19% 10%

Carcinoide bronchiale 5% 8% 28% 49% 37% 39% 17% 41% 36%

Carcinoide timico 10% 12% 8% 16% 13% 7% 25% 3% 6%

Tumore endocrino del pancreas 10% 6% 16% 4% 13% 11% 25% 9% 4%

Carcinoide gastro-intestinale - 6% - - - - - - 1%

Feocromocitoma 3% 2% - - 6% 11% 25% 3% 9%

Carcinoma midollare della tiroide 2% 6% 12% - - - - 9% 5%

Carcinoma non neuroendocrino - - 4% 2% 6% - - 9% 2%

Miscellanee 17% 12% 12% 6% 6% - - 6% 6%

Tumore occulto - - - 12% - 32% - - 18%

aI casi riportati da Findling comprendono anche una revisione della precedente letteratura. bRevisione effettuata dagli autori delle serie e delle singole presentazioni pubblicate

in letteratura tra il 2002 e il 2005.

Tabella 1 – Localizzazione dei tumori causa di sindrome di Cushing ectopica. Adattata da (7).

ERIKA GROSSRUBATSCHER ET AL.

riportato che alcune manifestazionicliniche sono più frequenti, piùsevere ed a più rapida evoluzionerispetto a quanto si verifica nellamalattia di Cushing; questa osserva-zione, non generalizzabile a tutte lecause di EAS, deriva dalla prepon-deranza dei casi di microcitoma pol-monare secernenti ACTH ectopicodescritti inizialmente in letteratura.La presentazione clinica della sin-drome, recentemente rivisitata daBeuschlein e coll. (13), apparevariabile nelle diverse serie dellaletteratura ed una sua più precisadefinizione soffre spesso della scar-sità di dati clinici ricavabili dallesingole presentazioni; le differenzerilevate possono peraltro dipendereanche dalla differente composizionedella casistica in esame.

L’aumento ponderale e l’aspettocushingoide sono le manifestazionicliniche più frequentemente ed omo-geneamente descritte, analogamenteall’ipertensione arteriosa; l’iperpig-mentazione è descritta omogenea-mente in circa la metà dei pazienti.È invece variabile la prevalenza diirsutismo, alterata tolleranza glicidi-ca, ipokaliemia ed ipotrofia muscola-re. Questi ultimi due sintomi, insie-me all’ipertensione arteriosa, sonocomunque più frequenti nella sin-drome di Cushing ectopica rispettoalla forma classica, come risulta dalconfronto con un’ampia casistica dipazienti affetti da malattia diCushing (3, 5, 7, 13-15) (Tabella 3).Il quadro clinico dell’ipercortisoli-smo ectopico appare in parte variabi-le in rapporto al tipo di neoplasiache produce ACTH. Mentre neipazienti con microcitoma si osservauna rapida evoluzione dei sintomi,con scarsa rappresentazione sia delletipiche stigmate cushingoidi chedell’ipertensione, nel carcinoidebronchiale il quadro clinico è peralcuni aspetti più simile a quellodella malattia di Cushing, sebbeneipokaliemia e compromissionemuscolare siano più prevalenti(Tabella 4). Nei casi di EAS da feo-

cromocitoma la sintomatologia cor-relata all’ipercortisolismo domina ilquadro clinico e l’iperproduzione dicatecolamine può passare inosservatatanto da far ritenere opportuno chein ogni paziente affetto da EASvenga effettuata a scopo diagnosticola determinazione di catecolamine emetanefrine urinarie.

DIAGNOSI

La diagnosi differenziale tra lasindrome di Cushing ectopica e lamalattia di Cushing, forma più fre-quente di ipercortisolismo ACTH-dipendente, rappresenta tuttora inalcuni casi una sfida per l’endocri-nologo. I valori di ACTH plasmati-co e di cortisolo urinario tendonoad essere più elevati nei pazienticon EAS rispetto a quelli conmalattia di Cushing, tuttavia vi èun’ampia sovrapposizione nei due

gruppi di pazienti. In passato unvalore di ACTH plasmatico supe-riore a 200 pg/ml era stato propostocome valore limite diagnosticodella produzione ectopica di ACTH(16). In realtà una parte di pazienticon EAS, in particolar modo ipazienti con tumore occulto e carci-noide bronchiale, mostra valori diACTH inferiori a 200 pg/ml (3-5,12, 13, 15, 17-19) (Tabelle 5 e 6).Inoltre, nell’esperienza degli autori,relativa a 157 casi di sindrome diCushing ACTH-dipendente osser-vati, fino all’8% dei pazienti conmalattia di Cushing mostra valoridi ACTH maggiori di 200 pg/ml.Peraltro, concentrazioni di ACTHinferiori a 200 pg/ml sono staterilevate anche in pazienti con EASda microcitoma polmonare (13);tale fenomeno dipenderebbe dallaincapacità delle cellule neoplasti-che, che pure esprimono il gene perla proopiomelanocortina (POMC),

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TABELLA 2

Tipo di tumore Sesso Età (anni)a

M F Media Minima Massima

Carcinoide bronchiale (n=74) 41% 59% 40,5 22 65

Microcitoma polmonare (n=10) 60% 40% 60,5 43 72

Carcinoide timico (n=9) 44% 56% 27,8 21 30

Carcinoma midollare della tiroide (n=9) 77% 23% 40,3 32 49

Feocromocitoma (n=18) 28% 72% 32,9 1 61

NET pancreas (n=10) 30% 70% 40 26 54

NET gastrointestinale (n=15) 33% 67% - - -

Carcinoma non neuroendocrino (n=9) 56% 44% 50,2 7 76

Tumore occulto (n=26) 42% 58% 49 30 53

Totale casi (n=180)b 42% 58% 41,6 1 76

F: femmine; M: maschi; NET: tumore neuroendocrino. aEtà alla diagnosi di sindrome di Cushing. bNel totale sono

compresi anche alcuni casi non classificabili nei precedenti gruppi.

Tabella 2 – Dati anagrafici dei pazienti affetti da sindrome di Cushing ectopica (revisione ese-guita dagli autori delle serie e delle singole presentazioni pubblicate in letteratura tra il 2002e il 2005).

di convertire il precursore in ACTHed esprimerebbe maggior aggres-sività biologica. Il rapportoPOMC/ACTH potrebbe differen-ziare i casi di microcitoma polmo-nare rispetto ai casi di carcinoidebronchiale (20). Fino ad ora ladeterminazione dei precursoridell’ACTH è stata effettuata in un

limitato numero di pazienti conEAS, e pertanto non se ne può anco-ra valutare il ruolo nella diagnosidifferenziale tra tumori ACTH-secernenti eutopici ed ectopici.

Una serie di test endocrinologicidinamici viene comunementeimpiegata per differenziare la pro-duzione di ACTH ipofisaria da

quella ectopica; fra questi il primoutilizzato è il test di soppressionecon alte dosi di desametasone(HDDST). Il razionale del test sifonda sull’osservazione che la mag-gior parte degli adenomi ipofisariche originano dalle cellule cortico-trope sopprime parzialmente lasecrezione di ACTH in risposta ad

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TABELLA 3

Segni/sintomi Malattia di Cushing Sindrome di Cushing ectopica

Pecori Giraldi (14) Davies (15) Jex (3) Howlett (5) Wajchenberg (7) Revisione letteratura Revisione letteratura F (n=233) M (n= 47) (n=11) (n=25) (n=16) (n=11) Beuschlein (13) (n=197) 2002-2005 (n=147)a

Aspetto cushingoide - - 73% 60% 81% 100% 89% (n=185) 89% (n=43)

Facies lunare 81% 89% - - - - 83% (n=112) 66% (n=54)

Obesità o aumento ponderale 86% 85% - 44% 81% 70% 72% (n=132) 70% (n=144)

Perdita di peso - - - - 25% 25% 35% (n=52) 8% (n=144)

Strie rubrae 51% 72% - - 38% - 54% (n=67) 38% (n=142)

Facilità alle ecchimosi 32% 21% - - 50% - 81% (n=58) 45% (n=143)

Irsutismo (donne) - - - - 44% 71% 70% (n=42) -

Acne 28% 19% - - 38% - 76% (n=46) -

Iperpigmentazione - - 55% 32% 56% 50% 61% (n=82) -

Edema - - 18% 60% 56% 55% 68% (n=62) 31% (n=142)

Debolezza - - - 84% - - 93% (n=98) -

Miopatia prossimale 46% 64% 45% - 94% - 87% (n=77) 71% (n=143)

Osteopenia o fratture 32% 47% - - - - 77% (n=31) -

Alterazioni mestruali - - - - - - 88% (n=16) -

Depressione o labilità emotiva 34% 26% - 36% 63% 34% 95% (n=39) -

Polidipsia/poliuria - - - - 88% - 86% (n=29) -

Ipertensione arteriosa 67% 68% - 64% 63% 92% 75% (n=130) 75% (n=146)

Alterata tolleranza glicidica 45% 43% 18% - - - 72% (n=123) 48% (n=143)

Ipokaliemia 22% 33% 91% - 100% 50% 70% (n=135) 68% (n=145)

Durata media sintomi (mesi)b 29,8 26,2 - - - - 12,6 (1-96) (n=197) 11,4 (1-72) (n= 23)

F: femmine, M: maschi. aRevisione effettuata dagli autori delle serie e delle singole presentazioni pubblicate in letteratura tra il 2002 e il 2005 bDurata dei sintomi prima della diagnosi di sindrome di Cushing.

Tabella 3 – Confronto tra la presentazione clinica della malattia di Cushing e la sindrome di Cushing ectopica. Adattata da (13).


alte dosi di glucocorticoidi, a diffe-renza dei tumori ectopici che sonoper lo più resistenti al feedback inibi-torio. Il test può essere eseguito condiverse modalità, che prevedono lasomministrazione di desametasoneper via orale nel corso di due giorni(2 mg ogni 6 ore per 8 dosi) oppurein un’unica somministrazione (8 mga mezzanotte); meno comunementevengono impiegate le varianti deltest che prevedono la somministra-zione del farmaco per via endoveno-sa (4-7 mg). Nella Tabella 5 sonoriportati i risultati del test ricavatida alcuni studi o singole segnalazio-ni; si può osservare che il testHDDST distingue la sorgente diACTH ipofisaria da quella ectopica

con una sensibilità che varia dal 60al 80%, quindi inferiore o pari allaprobabilità diagnostica pre test.Dalla Tabella 6, che riassume quantoè riportato più recentemente in let-teratura circa la risposta al test disoppressione in relazione al tipo ditumore causa di EAS, si può osserva-re che la risposta soppressiva al testnon è rilevabile solo nel carcinoidebronchiale, a cui si attribuisce uncomportamento ai test molto similea quello della malattia di Cushing,ma anche in altri tumori ACTH-secernenti. La specificità del testpuò arrivare fino all’80%, tanto piùelevato è il cut-off di soppressione delcortisolo plasmatico o del cortisolourinario che viene impiegato, sebbe-

ne una specificità del 100% nonpossa mai essere ottenuta. Questotest, pertanto, usato singolarmente,non è utile per la diagnosi differen-ziale di ipercortisolismo di origineectopica o eutopica.

Poiché la maggior parte dei tumo-ri ipofisari e solo pochi casi di tumo-re ectopico ACTH secernenterispondono alla somministrazione diCRH con un aumento di ACTH edi cortisolo plasmatico, un altro testdinamico comunemente utilizzato èil test di stimolazione con CRH. Iltest viene eseguito iniettando comebolo endovena 1 μg/kg o 100 μg diCRH sintetico ovino o umano. Nonesiste ancora un consenso circa i cri-teri da applicare per interpretare la

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TABELLA 4

Feocromocitoma Carcinoide bronchiale Microcitoma polmonare NET pancreas Carcinoide timico MTC (n=13) (n=41) (n=25) (n=40) (n=21) (n=10)

Aspetto cushingoide 85% 95% 68% 95% 100% 100%

Facies lunare 89% 95% 68% 73% 82% 75%

Obesità o aumento ponderale 67% 100% 33% 73% 75% 57%

Perdita di peso 40% 0% 83% 55% 33% 33%

Strie rubrae 71% 76% 0% 30% 67% 43%

Iperpigmentazione 63% 42% 67% 50% 100% 80%

Facilità alle ecchimosi 50% 88% 88% 60% 88% 100%

Edema 50% 40% 58% 57% 67% 33%

Irsutismo (donne) 86% 86% 50% 56% 0% 75%

Miopatia prossimale 75% 94% 91% 86% 100% 80%

Debolezza 75% 95% 100% 92% 100% 80%

Ipertensione arteriosa 92% 83% 47% 69% 91% 63%

Alterata tolleranza glicidica 82% 47% 73% 75% 64% 86%

Ipokaliemia 83% 50% 87% 53% 73% 86%

Durata media sintomi (mesi)a 8,7 (1-48) 23,6 (1-84) 4 (1-12) 5,7 (1-24) 25,7 (2-96) 17 (2-48)

NET: tumore neuroendocrino; MTC: carcinoma midollare della tiroide. aDurata dei sintomi prima della diagnosi di sindrome di Cushing.

Tabella 4 – Presentazione clinica in base alla neoplasia causa di sindrome di Cushing ectopica. Adattata da (13).

risposta al test. La variabilità nell’in-terpretazione dei risultati dipendedal tipo di CRH usato (umano vsovino), dai parametri biochimiciconsiderati (incremento rispetto aivalori basali di ACTH del 35-50%vs incremento di cortisolo del 14-20%) e dai time points considerati(ACTH, 15-30 minuti; cortisolo,15-45 minuti). Tuttavia, ancheaumentando il limite massimo dirisposta atteso, non si raggiunge maicon tale test una specificità del100%. Dalle Tabelle 5 e 6 emerge

che fino al 30% dei pazienti conEAS è responsiva alla stimolazionecon CRH; tale evenienza è rilevabileanche in presenza di tumori diversidai carcinoidi bronchiali.

L’accuratezza diagnostica del testdi stimolazione con CRH è comun-que superiore rispetto a quella deltest di soppressione; il test CRHappare pertanto il singolo test conpiù alta sensibilità e specificità daeseguire in un paziente con ipercor-tisolismo ACTH-dipendente. Tut-tavia, l’impiego di entrambi i tests

(HDDST e CRH test) e la loro valu-tazione combinata, consente unamaggiore accuratezza diagnosticarispetto ai due test considerati sin-golarmente (8); nell’esperienza degliautori i valori di specificità e il valo-re predittivo positivo ottenuti sonosuperiori a quanto ottenibile conl’uso del singolo CRH test (rispetti-vamente 92 vs 73% e 98 vs 96,5%).

Né il test con desmopressina (dasolo o in combinazione con CRH)né il test più recentemente proposto,ma ancora di limitato utilizzo, con i

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TABELLA 5

Howlett Davies Jex Findling Pass Invitti Reimondo Isidori Revisione letteratura Revisione letteratura(5) (15) (3) (4) (17) (12) (18) (19) Beuschlein (13) 2002-05

(n=16) (n=11) (n=25) (n=10) (n=15) (n=25) (n=10) (n=36) (n=197) (n=165)a

ACTH >200 pg/ml 50% 70% 72% - 90% - - - 64% (n=141) 62% (n=143)

Cortisolo >28 μg/dl 94% 80% 80% - 100% - - - 89% (n=162) 83% (n=48)

Inibizione test DEXA alte dosi 33% 22% 26% 40% - 31% 50% 19% 22% (n=114) 15% (n=134)

Responsività test CRH - - - - 0% 0% 30% 5% - 13% (n=114)

Assenza gradiente c/p a SPI - - - - 100% 100% 100% - - 97% (n=92)

CLU: cortisolo libero urinario; DEXA: desametasone; c/p: centro/periferia; SPI: seni petrosi inferiori. aRevisione effettuata dagli autori delle serie e delle singole presentazioni pubblicate in letteratura tra il 2002 e il 2005.

Tabella 5 – Esami ormonali basali e test endocrini dinamici nei pazienti con sindrome di Cushing ectopica. Adattata da (13).

TABELLA 6

Feocromocitoma Carcinoide Microcitoma MTC Carcinonoma Tumore occulto (n=23) bronchiale polmonare (n=16) non neuroendocrino (n=8)

(n=73) (n=31) (n=8)

ACTH >200 pg/ml 71% (n=21) 57% (n=58) 57% (n=23) 62% (n=13) 67% (n=6) 38% (n=8)

Cortisolo >28 μg/dl 94% (n=17) 72% (n=47) 100% (n=27) 78% (n=9) 100% (n=5) 88% (n=8)

Inibizione test DEXA alte dosi 25% (n=16) 44% (n=52) 0% (n=6) 25% (n=12) 0% (n=2) 0% (n=5)

Responsività test CRH 67% (n=3) 24% (n=17) - - - 0% (n=5)

Assenza gradiente c/p a SPI - 100% (n=17) - - - 100% (n=4)

CLU: cortisolo libero urinario; DEXA: desametasone; c/p: centro/periferia; SPI: seni petrosi inferiori; MTC: carcinoma midollare della tiroide.

Tabella 6 – Esami ormonali basali e test endocrini dinamici in base alla neoplasia causa di sindrome di Cushing ectopica. Adattata da (13), con l’ag-giunta delle serie e delle singole presentazioni pubblicate successivamente in letteratura.


GH segretagoghi hanno fornitoulteriori vantaggi per una correttadiagnosi differenziale dell’ipercorti-solismo ACTH-dipendente (21). Iltest di stimolazione con metopirone,farmaco non in commercio in Italia,utilizzato nel passato, ha dimostratoun’efficacia inferiore rispetto al testHDDST e CRH (7)

L’esame gold standard nella dia-gnosi differenziale tra tumori ecto-pici ed eutopici è rappresentato dalcateterismo dei seni petrosi inferioricon prelievi seriati di ACTH effet-tuati contemporaneamente dai dueseni petrosi inferiori e da una venaperiferica in condizioni basali edopo stimolazione con CRH. Taleprocedura, se eseguita in centri spe-cializzati, può raggiungere una spe-cificità nella diagnosi di EAS parial 100% (22). Il cateterismo deiseni petrosi inferiori può perdere lasua efficacia diagnostica solo neirarissimi casi di secrezione ectopicadi CRH, in cui si possono avere deirisultati falsamente positivi o inpresenza di seni petrosi inferioriplessiformi o ipoplasici che possonodare dei risultati falsamente negati-vi in pazienti con malattia diCushing. Nell’esperienza degliautori, relativa a 83 procedure, sen-sibilità, specificità, valore preditti-

vo positivo e negativo sono risultatirispettivamente 91,5, 100, 100 e61,5%. Come già segnalato in let-teratura (23), la sensibilità dellaprocedura si riduce (67% nell’espe-rienza degli autori), proprio in queipazienti che, presentando unarisposta discordante ai test dinamicicon CRH e desametasone ad altedosi, pongono le maggiori difficoltàdiagnostiche. Tuttavia il cateteri-smo dei seni petrosi è da raccoman-darsi in questi pazienti, poiché rap-presenta l’ultima possibilità dia-gnostica prima di un’eventualeesplorazione chirurgica ipofisaria, ecomunque quella dotata di maggiorpredittività rispetto a tutti i testdinamici già menzionati.

Il ruolo della risonanza magneticanucleare (RMN) dell’ipofisi nelladiagnosi differenziale tra sindromedi Cushing eutopica ed ectopica èlimitato dal fatto che in circa il40% dei pazienti con malattia diCushing tale procedura non è ingrado di rilevare un adenoma dellecellule corticotrope (21) e, dall’al-tra parte, immagini patologichealla RMN ipofisaria, verosimilmen-te da attribuire ad “incidentalomi”ipofisari, sono state segnalate inpazienti con EAS (4). Quindi l’evi-denza radiologica o meno di un

microadenoma ipofisario non devecondizionare la decisione di sotto-porre il paziente a cateterismo deiseni petrosi inferiori.

I tumori che producono ACTHectopico rilasciano nel 62,5-72% deicasi dei markers tumorali. Il riscon-tro di uno o più markers tumoralielevati in presenza di un ipercortiso-lismo ACTH-dipendente è suggesti-vo per la presenza di un tumoreectopico (5, 7). Tuttavia, poichéogni singolo marker risulta positivoin una bassa percentuale di pazienti,sarebbe necessario fare uno screeningestensivo, ricercando un gran nume-ro di markers in ogni singolo caso.Va valutata la possibilità di indivi-duare markers tumorali utilizzabilinel follow-up, in pazienti in cui siagià stata posta la diagnosi di EAS.

Recentemente, Nobels e coll.hanno esaminato l’eventuale utilitàdella determinazione di cromograni-na A, il più sensibile marker generaledi neoplasia neuroendocrina, nelladiagnosi differenziale delle varieforme di sindrome di Cushing. Valoriaumentati del marker sono stati evi-denziati solamente nei pazienti contumore metastatico, facilmente loca-lizzato con gli esami di imaging diroutine e in nessuno dei casi contumore ectopico occulto (24).

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TABELLA 7

Tutte le sedi Carcinoide Feocromocitoma Microcitoma Carcinoide timico NET pancreas MTC Tumore occulto(n=162) bronchiale (n=16) polmonare (n= 7) (n=9) (n=7) (n= 25)

(n= 69) (n=8)

TAC 69% (n=151) 84% (n= 67) 100% (n=13) 75% (n=7) 100% (n=7) 100% (n=7) 100% (n=7) 0% (n=25)

RMN 56% (n=86) 80% (n=35) 88% (n=8) 33% (n=3) 40% (n=5) 100% (n=4) 100% (n=2) 0% (n=18)

Octreoscan 57% (n=83) 75% (n=32) 60% (n=5) 66% (n=3) 50% (n=4) 100% (n=3) 100% (n=4) 14% (n=21)

18F-FDG-PET 37% (n=27) 33% (n=9) 100% (n=2) - 100% (n=2) - - 0% (n=10)

NET: tumore neuroendocrino; MTC: carcinoma midollare della tiroide; TAC: tomografia assiale computerizzata; RMN: risonanza magnetica nucleare; Octreoscan: scintigrafia con

[111 In]-pentetreotide 18F-FDG-PET: tomografia a emissione di positroni con 18F-fluorodeossiglucosio.

Tabella 7 – Esami di imaging nei pazienti con sindrome di Cushing ectopica (revisione eseguita dagli autori delle serie e delle singole presentazionipubblicate in letteratura tra il 2002 e il 2005).

LOCALIZZAZIONE DEL TUMORESECERNENTE ACTH ECTOPICO

Una volta che la diagnosi di EASè stata stabilita è necessario localiz-zare il tumore secernente ACTH.Ciò può essere talora molto diffici-le, particolarmente nel caso dei car-cinoidi bronchiali che sono di pic-cole dimensioni e possono rimanereocculti per mesi o anni prima didivenire evidenti alla diagnosticaper immagini (5, 7). Poiché nellamaggior parte dei casi il tumoreche produce ACTH ectopico èsituato nel torace, particolare atten-zione deve essere posta agli esamidi imaging di quella sede. La radio-grafia del torace è in grado di rile-vare la maggior parte dei carcinomidel polmone a piccole cellule edalcuni carcinoidi timici, mentrerisulta negativa nella maggior partedei carcinoidi bronchiali; in questiultimi casi risultati migliori siottengono con la tomografia assialecomputerizzata (TAC). In alcuneampie casistiche di pazienti concarcinoidi bronchiali ACTH secer-nenti, la radiografia del torace è ingrado di evidenziare una lesionepolmonare nel 31-36% dei casi,mentre la TAC nell’83-89% (25)(Tabella 7). È dibattuto se la RMNdel torace abbia una maggior capa-cità diagnostica della TAC nel loca-lizzare i carcinoidi bronchiali.

I tumori ACTH secernenti cheoriginano dalle insule pancreatichesono in genere di grandi dimensionie spesso presentano già metastasiepatiche al momento della diagnosidi EAS. Analogamente, i rari casi difeocromocitoma e carcinoma midol-lare della tiroide secernenti ACTHectopico riportatati in letteratura,sono in genere facilmente evidenzia-ti agli esami radiologici al momentodella diagnosi (7) (Tabella 7).

Recentemente è stata introdottanella pratica clinica la scintigrafiacon [111In]-pentetreotide (Oc-treoscan®) per localizzare il tumoresorgente di ACTH nei pazienti con

sospetto di EAS; l’impiego di talemetodica si basa sull’affinità delradionuclide per i recettori dellasomatostatina, in particolar mododel sottotipo 2, che risulta essereespresso dalla maggior parte deitumori neuroendocrini. La sensibi-lità di tale metodica nel localizzareil tumore secernente ACTH ecto-pico varia nelle serie riportate inletteratura dal 33 al 67% (Tabella7). In presenza di esami radiologicinegativi, un focus di captazioneall’Octreoscan può aiutare a loca-lizzare un tumore mediante TACmirata e ad alta risoluzione nell’a-rea evidenziata scintigraficamente;inoltre può rendere evidenti in casodi tumore metastatico un maggiornumero di secondarismi, modifi-cando in alcuni casi la condottaterapeutica. Tuttavia l’Octreoscanha una limitata specificità; infattiuna captazione del tracciante è pos-sibile anche nel caso di tessuti neo-plastici come i linfomi, di processinon neoplastici come i granulomied in presenza di malattie autoim-muni sistemiche. La limitata speci-ficità della metodica sconsigliaquindi di intraprendere un inter-vento chirurgico prima che lalesione responsabile di EAS siadimostrata radiologicamente. Èdibattuto se in caso di negativitàdella scintigrafia con [111In]-pen-tetreotide, sia utile ripetere nuova-mente tale procedura a distanza ditempo nel tentativo di localizzareun tumore occulto. Nell’esperienzadegli autori, la ripetizione dell’Oc-treoscan, anche se eseguita in unacondizione di eucortisolismo far-maco-indotto o molti mesi dopoun primo esame scintigrafico nega-tivo, ha dato sempre risultatonegativo. Al contrario, la ripetizio-ne dell’Octreoscan dopo l’asporta-zione chirurgica della neoplasiacausa di EAS nei pazienti con scin-tigrafia preoperatoria positiva puòconsentire di documentare la com-pleta rimozione del tessuto patolo-gico e rappresenta una valida pro-

cedura per il follow-up dei pazienti;è stata infatti segnalata la possibi-lità che l’Octreoscan sia il primoesame in grado di localizzare unarecidiva di malattia, anche anniprima della evidenza radiologica(26). Ancora più recentemente èstata introdotta nella diagnosticaper immagini la tomografia ademissione di positroni (PET) con18F-fluorodeossiglucosio (18F-FDG). Fino ad ora sono pochi glistudi in cui questa metodica è statautilizzata in pazienti affetti daEAS. Con l’eccezione di qualchesingola segnalazione in cui la PETcon 18F-FDG è risultata utile nellalocalizzazione del tumore secernen-te ACTH ectopico, dai dati fino adora raccolti, la PET con 18F-FDGsembra avere una sensibilità dia-gnostica inferiore rispetto a TAC,RMN ed Octreoscan (27). Ciò èverosimilmente legato al fatto cheil radiofarmaco attualmente piùutilizzato per la PET (18F-FDG)non è adatto alla visualizzazione ditumori ben differenziati e con atti-vità metabolica non elevata, qualisono generalmente i tumori neu-roendocrini. Verosimilmente sipotranno ottenere migliori risultaticon l’impiego di altri tracciantipiù specifici per la visualizzazionedei tumori neuroendocrini; recen-temente Eriksson e coll., utilizzan-do la PET con [11C]5-idrossitrip-tofano, hanno identificato 3/5 car-cinoidi bronchiali ACTH secernen-ti con negatività a tutti gli altriesami di imaging compresol’Octreoscan (28).

Nell’opinione degli autori nellagestione del paziente con EAS èutile eseguire sia lo studio radiolo-gico che la scintigrafia con analogomarcato della somatostatina.Quest’ultima procedura, infatti,può accertare la natura neuroendo-crina di una neoplasia, può rilevarelesioni non viste alla TAC, se posi-tiva alla diagnosi di EAS può rap-presentare il presupposto per unaeventuale chirurgia radioguidata e

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può essere utilizzata per seguire ilpaziente nel follow-up (29). Data lararità della malattia non esistonoancora linee guida per i casi in cuiil tumore secernente ACTH risultiocculto ai primi esami di imaging;in accordo con la maggior partedegli autori si raccomanda di ripe-tere periodicamente le indaginiradiologiche, focalizzandosi soprat-tutto sul torace, ogni 6 mesi per 1-2 anni, quindi ogni 1-2 anni (11).

TERAPIA

Il trattamento di scelta in presenzadi EAS è la rimozione chirurgica deltumore che secerne ACTH. Tuttaviaciò non è sempre praticabile: la sor-gente di ACTH può rimanere occul-ta per diversi mesi o anni dopo l’e-sordio dell’ipercortisolismo, il tumo-re secernente ACTH può essere giàmetastatico al momento della dia-gnosi di ipercortisolismo, la neopla-sia può non essere completamenteresecabile. In tutti i casi non suscet-tibili di terapia chirurgica, l’approc-cio terapeutico deve prevedere il

controllo dell’ipercortisolismomediante terapia medica o, nei casiin cui la terapia medica risulti ineffi-cace, mediante surrenectomia bilate-rale. Nel caso in cui la sorgente diACTH permanga occulta è manda-toria la rivalutazione dei pazienti adappropriati intervalli di tempo peridentificare e rimuovere il più preco-cemente possibile il tumore che pro-duce ACTH ectopico.

Una volta localizzato, il tumoreprimitivo che secerne ACTH ecto-pico deve essere trattato a secondadel tipo istologico. I feocromocito-mi, generalmente, possono essereasportati chirurgicamente conbuona prospettiva di cura (7). Icarcinomi midollari della tiroide,anche in presenza di interessamen-to dei linfonodi locoregionali, pos-sono essere escissi radicalmente(mediante tiroidectomia totale piùdissezione linfonodale del compar-to centrale) con buona prospettivadi cura almeno per alcuni anni(15). I tumori neuroendocrini pan-creatici possono essere curati conl’escissione del tumore e sono asso-ciati ad una lunga sopravvivenza

anche in presenza di metastasi epa-tiche, essendo dei tumori a lentacrescita (7). I carcinomi polmonaria piccole cellule sono in genere infase avanzata quando si sviluppa lasindrome di Cushing, ed il tratta-mento di scelta è rappresentatodalla chemioterapia; in concomi-tanza con la regressione del tumorein corso di chemioterapia la sindro-me di Cushing associata può anda-re incontro a remissione e può nonripresentarsi alla recidiva dellaneoplasia (10). La presenza di EASrappresenta un fattore prognosticoavverso nei pazienti con microcito-ma polmonare: infatti condizionauna sopravvivenza inferiore per lecomplicanze associate all’ipercorti-solismo, incluse diverse infezioni, emaggior resistenza alla chemiotera-pia rispetto ai microcitomi polmo-nari senza sindrome di Cushing.Pertanto è stato suggerito che iltrattamento con chemioterapiacitotossica sia preceduto da unaterapia con farmaci inibitori dellasteroidogenesi surrenalica (10).

Nella maggior parte dei casi dicarcinoide timico la chirurgia e la

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TABELLA 8

Tipo di neoplasia Terapia con analoghi somatostatina Concordanza efficacia terapia ed Octreoscan

Efficace Non efficace

Carcinoide bronchiale (n=16) 12 4 6/10

Microcitoma polmonare (n=3) 2 1 1/2

NET pancreas (n=6) 5 1 1/1

MTC (n=3) 2 1 2/3

Carcinoide timico (n=2) 1 1 1/1

Tumore occulto (n=2) 2 - 0/2

Miscellanee (n=3) 1 2 1/1

Tutti i casi (n=35) 25 10 12/20

NET: tumore neuroendocrino; MTC: carcinoma midollare della tiroide

Tabella 8 – Terapia con analoghi della somatostatina nei pazienti affetti da sindrome di Cushing ectopica (revisione della letteratura).

radioterapia inducono remissionedella malattia per 1-4 anni, tutta-via, successivamente, possono insor-gere recidive (7); nell’insieme,soprattutto se è presente invasioneextracapsulare delle strutturemediastiniche al momento dell’in-tervento, la prognosi dei carcinoiditimici è peggiore rispetto agli altricarcinoidi che producono ACTHectopico. Per quanto riguarda i car-cinoidi bronchiali non esiste unalinea di condotta univoca nell’ap-proccio chirurgico: alcuni autoripropongono interventi chirurgiciestesi, quali la lobectomia, altrisono a favore di interventi più con-servativi, quali l’escissione deltumore, la resezione a cuneo e laresezione atipica; analogamentealcuni autori propongono la linfoa-denomectomia mediastinica di rou-tine, altri la consigliano solo in pre-senza di un coinvolgimento linfono-dale accertato. Infine, alcuni autorihanno proposto la radioterapiapostoperatoria in presenza di meta-stasi linfonodali (17) e non vi sonostudi prospettici che consentono divalutare l’eventuale efficacia di unaterapia adiuvante dopo asportazionedel tumore.

Da una revisione della letteraturadal 1984 al 2005 effettuata dagliautori, relativa a 309 casi di EAS(in 207 dei quali è esplicitata l’effi-cacia della terapia) emerge l’usogeneralizzato di farmaci inibenti laproduzione di steroidi surrenaliciquali mitotano (73% di efficacia),metopirone (50% di efficacia), keto-conazolo (60% di efficacia tra par-ziale e completa) con un’efficaciacomplessiva nel controllo della sin-drome che varia dal 50 al 70% circa;i farmaci vengono spesso utilizzatiin sequenza o in associazione a causadella loro efficacia transitoria o par-ziale. Una proporzione vasta deipazienti può ottenere il controllodella sindrome soltanto con la surre-nectomia bilaterale, una procedurache nella revisione degli autori èeffettuata nel 49% dei casi.

In alcuni casi di tumore secer-nente ACTH ectopico è possibileottenere un rapido e talora duratu-ro controllo dell’ipercortisolismomediante l’impiego degli analoghidella somatostatina (30, 31). NellaTabella 8 viene riportato il risulta-to di una revisione eseguita dagliautori , di tutti i casi di EASdescritti in letteratura in cui èstato effettuato un trattamentocronico con octreotide. Nel com-plesso tale terapia è in grado dicontrollare l’ipercortisolismo perun periodo variabile di tempo nel71% dei casi. L’associazione diketoconazolo ad octreotide hadimostrato di possedere un effettoadditivo (32). I tumori che presen-tano maggior responsività al trat-tamento con analoghi della soma-tostatina sono i tumori neuroendo-crini pancreatici (33). La concor-danza tra la visualizzazione scinti-grafica mediante [111In]-pentetreo-tide e la risposta alla terapia croni-ca con octreotide è rilevabile nel60% dei casi di secrezione ectopicadi ACTH; per questo, nella praticaclinica la scintigrafia è di limitatautilità per selezionare i pazienticon EAS da sottoporre alla terapiamedica con analogo della somato-statina. Maggior concordanza trapositività scintigrafica ed efficaciadella terapia con analogo dellasomatostatina è rilevabile, indipen-dentemente dalla presenza di EAS,nelle serie che includono tumorineuroendocrini gastroenteropan-creatici, più facilmente visualizza-bili scintigraficamente.

La positività scintigrafica deltumore secernenente ACTH è pre-supposto necessario per l’eventualeimpiego della chirurgia radioguida-ta mediante [111In]-pentetreotide.Questa metodica, più estensiva-mente applicata nell’ambito deitumori neuroendocrini gastroente-ropancreatici, è attualmente ancoradi limitato uso nei pazienti conEAS, anche se i risultati appaionopromettenti. L’utilizzo intraopera-

torio di una sonda capace di rileva-re l’emissione del radioisotopo111In da parte del tumore, ha dimo-strato di essere efficace nel reperi-mento e nella conseguente comple-ta rimozione del tessuto patologicoe potrebbe essere estensivamenteapplicata nei casi in cui il tumoreresponsabile di EAS sia visualizzatoscintigraficamente (34).

FOLLOW-UP

Vi sono pochi dati in letteraturariguardo il follow-up dei pazienticon EAS dopo la rimozione deltumore secernente ACTH. Tut-tavia, sono segnalati alcuni casi direcidiva del tumore e comparsa dimetastasi di carcinoide bronchialea distanza di molti anni (25).Pertanto è indispensabile unaperiodica rivalutazione di questipazienti. L’osservazione dell’anda-mento dei livelli di ACTH dopol’intervento di asportazione dellasorgente ectopica di ACTH puòessere un utile marker per ricono-scere un’eventuale recidiva dimalattia; tuttavia bisogna tenerepresente che i valori di ACTH sonodi difficile interpretazione neipazienti surrenectomizzati.

La maggior parte dei tumori cherimangono occulti, anche per moltianni, sono carcinoidi bronchiali. Inquesti casi sia il controllo dell’iper-cortisolismo che la rivalutazioneperiodica dei pazienti mediante ese-cuzione di esami di imaging sonomandatori anche in considerazionedel potenziale di malignità dei car-cinoidi bronchiali.

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QUADRO SINOTTICO DEI FARMACI CITATI

Principio attivo Nome commerciale Casa farmaceutica Tipo di preparazione Dosaggio

Ketoconazolo Nizoral Janssen-Cilag Compresse 200 mg

Mitotano Lysodrena

Metopirone Metopironea

Octreotide Sandostatina Novartis Farma Fiale s.c./e.v. 0,05 mgFiale s.c./e.v. 0,1 mgFiale s.c./e.v. 0,5 mgFlacone multid. s.c./e.v. 1 mg

Longastatina Italfarmaco Fiale s.c./e.v. 0,05 mgFiale s.c./e.v. 0,1 mgFiale s.c./e.v. 0,5 mgFlacone multid. s.c./e.v. 1 mg

Samilstin LPD Fiale s.c./e.v. 0,05 mgFiale s.c./e.v. 0,1 mgFiale s.c./e.v. 0,5 mgFlacone multid.s.c./e.v. 1 mg

Sandostatina LAR Novartis Farma Flacone i.m. 10, 20, 30 mg

Longastatina LAR Italfarmaco Flacone i.m. 10, 20, 30 mg

aFarmaco non in commercio in Italia

la sindrome di cushing da secrezione ectopica di acth

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