la resistencia a los antibióticos

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La resistencia a los antibióticos TRES CANTOS 1 de Marzo de 2016 Prof. José Luis García Centro de Investigaciones Biológicas

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Page 1: La resistencia a los antibióticos

La resistencia a los antibióticos

TRES CANTOS1 de Marzo de 2016

Prof. José Luis GarcíaCentro de Investigaciones

BiológicasCSIC

Page 2: La resistencia a los antibióticos

¿Qué es un antibiótico? ¿Cómo se producen los antibióticos? ¿Cómo actúan los antibióticos? ¿Qué es un antibiótico de amplio espectro? ¿En qué consiste la resistencia a los antibióticos? ¿Cómo se genera la resistencia a los antibióticos? ¿Qué manera tenemos de evitar la resistencia? ¿Cómo se tratan las bacterias resistentes? ¿Cómo se realiza un tratamiento con antibióticos?

ALGUNAS PREGUNTAS

Page 3: La resistencia a los antibióticos

Sustancia de origen natural semisintética o sintética que inhibe el crecimiento o mata a las bacterias.

No tienen actividad sobre los virus.Su función natural es la supervivencia

de especies bacterianas en diferentes nichos ecológicos.

αντί - anti, "en contra" + βιοτικός - biotikos, “relativo a la vida"

¿Qué es un antibiótico?

Page 4: La resistencia a los antibióticos

Antibiótico (RAE):

• Sustancia química producida por un ser vivo o fabricada por síntesis, capaz de paralizar el desarrollo de ciertos microorganismos patógenos, por su acción bacteriostática, o de causar la muerte de ellos, por su acción bactericida.

Espectro de los antibióticos (amplio, medio o reducido)

• La actividad de un antibiótico está definida por su espectro antibacteriano, es decir el conjunto de agentes patógenos que se ven afectados por concentraciones del antibiótico que no sean tóxicas para el enfermo.

Page 5: La resistencia a los antibióticos

ANTIMICROBIANOSSustancia producida por un microorganismo o elaborada en forma total o parcial por síntesis química, la cual inhibe el desarrollo o mata a otros microorganismos.

Producto sintetizado por microorganismos = ATB

Compuesto obtenido por síntesis química = QUIMIOTERÁPICO

Page 6: La resistencia a los antibióticos

• Las bacterias son una parte natural y necesaria de nuestra vida.

• Abundan en las superficies del cuerpo en contacto con el exterior.

• La mayoría viven sin producir daños.

• Nos protegen de enfermedades porque compiten con las bacterias patógenas, incluyendo las resistentes.

LAS BACTERIAS

Page 7: La resistencia a los antibióticos

PATÓGENOS

Page 8: La resistencia a los antibióticos

PATÓGENOS

Page 9: La resistencia a los antibióticos

LOS PRIMEROS ANTIBIÓTICOS1932: Colorante rojo Prontosil. SULFONILAMIDA. (Bayer) (Josef Klarer y Fritz Mietzsch)

1928 – 1940: PENICILINA. (Alexander Fleming) (Ernst Boris Chain y Howard Walter Florey)

1944: ESTREPTOMICINA. (Selman Abraham Waksman)

Page 10: La resistencia a los antibióticos

Sir Howard Walter Florey

Ernst Boris Chain

Sir Alexander Fleming Hospital St. Mary, UK

Illinois, USA

PENICILINA1941

Page 11: La resistencia a los antibióticos

“Anne Miller, 90, la primera paciente salvada por la penicilina”

In 1999, the New York Times published an article about Anne Sheafe Miller…. “…who made medical history as the first patient ever saved by penicillin…died on May 27 in Salisbury, Conn. She was 90…..”

• March 1942 - Mrs Miller was near death, suffering from a streptococcal infection. Doctors had tried everything available (sulfa drugs, blood transfusions, surgery). All treatments failed. •Desperate, doctors obtained a tiny amount of what was still an obscure, experimental drug and injected Mrs Miller with it. •Her hospital chart (now an exhibit at the Smithsonian Institution), registered a sharp overnight drop in temperature, and by the next day she was rapidly recovering. Mrs Miller's life was saved by antibiotics.•Penicillin also saved the lives of all those previously felled by bacterial infections with streptococci, staphylococci and pneumococci, and the lives of an untold number of servicemen and civilians wounded in World War II.

Page 12: La resistencia a los antibióticos

Descubrimiento de los antibióticos

1935

1940

1945

1955

1950

1965

1960

1970

1975

1980

1985

1990

1995

2000

2005

1930

fusidic acid

polymyxin

oxazolidinones

daptomycin

carbapenem

monobactams

mupirocin

fosfomycin

streptogramins

nalidixic acid

rifamycintrimethoprim

vancomycin

novobiocincycloserine

lincomycin

cephalosporin

chlortetracyclinechloramphenicol

streptomycin

bacitracin

penicillinsulfonamide

metronidazole

erythromycinisoniazid

El último antibiótico nuevo que se lanzó al mercado fue en 1985

pleuromutilin

2010

DaptomycinLinezolid

Bactroban Synercid

Retapamulin

NorfloxacinImipenem

cephamycinlipiarmycin

Fidaxomicin

Aunque se han desarrollado nuevas moléculas modificando moléculas antiguas no se han descubierto antibióticos novedosos en los últimos 25 años

Teixobactina2020

Page 13: La resistencia a los antibióticos

CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIBIÓTICOS

• ORIGEN: Naturales o biológicos Sintéticos Semisintéticos

• EFECTO: Bactericida Bacteriostático

• MECANISMO DE ACCION:

Page 14: La resistencia a los antibióticos

MECANISMO DE ACCIONPara que un antibiótico ejerza su ACCION, es necesario que:

llegue al FOCO DE INFECCION

penetre en la célula bacteriana

alcance intracelularmente la concentración necesaria

La entrada en la bacteria puede ser por:

difusión pasiva

transporte activo

El antibiótico actúa en un sitio determinado de la estructura bacteriana (diana) y es específico para cada antibiótico

Page 15: La resistencia a los antibióticos

 MECANISMOS DE ACCIÓN

• PARED CELULAR………………………….. Penicilinas, Cefalosporinas • MEMBRANA CELULAR……………………Polimixina B – Colistina Anfotericina B-Nistatina_Ketoconazol • SÍNTESIS PROTEICA…………….Macrólidos-Cloramfenicol Aminoglucósidos-Rifampicinas • ALTERACIONES DEL DNA………………..Quinolonas- Metronidazol • ANTIMETABOLITOS………………………Sulfas – Trimetoprim

Page 16: La resistencia a los antibióticos

INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE LA PARED BACTERIANA

La síntesis de la pared es un proceso complejo de 4 etapas:

1. Formación del precursor n-acetil-murámico (Fosfomicina-Cicloserina)

2. Transporte del precursor (Bacitracina)3. Formación del polímero lineal

(Vancomicina)4. Transpeptidación (Beta-lactámicos)

Page 17: La resistencia a los antibióticos

Actúan solamente sobre el microorganismo que está en fase de crecimiento. Gram (+) y (-)

Interfieren en las uniones peptídicas para ir formando el peptidoglicano, creando puntos de debilidad (inhiben transpeptidasas)

Favorecen la acción de las propias autolisinas bacterianas.

Ej: penicilina – ampicilina- cefalosporinas de 1ª y 2ª generación

Inhibición de la síntesis de la PARED mediante bloqueo de transpeptidasas (PBP)

Page 18: La resistencia a los antibióticos

DAÑO SOBRE LA MEMBRANA CELULAR

 Actúan desde el momento que el antibiótico se pone en contacto con el microorganismo. Especialmente para Gram (-)Muy tóxicos : Polimixina B (uso local externo) – Colistina (inyectale)Se unen a fosfolípidos de la membrana produciendo desorganización estructural, aumento de la permeabilidad y lisis celular

Page 19: La resistencia a los antibióticos

INHIBICION SÍNTESIS PROTEICA 

TRADUCCION: es el proceso de formación de las proteína. Este proceso tiene tres etapas: iniciación – elongación – terminación Ej.: sitio blanco a nivel de la subunidad 30S del ribosoma para Aminoglucósidos, y la subunidad ribosomal 50S para Cloramfenicol y Macrólidos (eritromicina-lincomicina)

Page 20: La resistencia a los antibióticos

INHIBICIÓN DE FUNCIONES DEL DNA

Esta acción se realiza de 3 formas:

Interfiriendo la replicación del DNA (Quinolonas. Inhiben la subunidad A de la DNA-girasa)

Impidiendo la transcripción (Rifamicinas. Inactiva la RNA-polimerasa DNA dependiente, primer paso en la transcripción)

Inhibiendo la síntesis de metabolitos esenciales: ácido fólico (Sulfonamidas – Trimetoprim)

Page 21: La resistencia a los antibióticos

Mitos y bulos de los Antibióticos

POBLACIÓN GENERALCuran cualquier infecciónPrevienen complicacionesSeguros y baratos

MÉDICOSPrescribir a un paciente más, no

importaLos pacientes consultarán menos

Page 22: La resistencia a los antibióticos

¿Qué son los antibióticos genéricos? ¿Tienen el mismo efecto que los

antibióticos originales? ¿Por qué son más baratos los

genéricos? ¿Cuándo se pueden comercializar los

antibióticos genéricos?

GENÉRICOS

Page 23: La resistencia a los antibióticos

Toxicidad de los antibióticosEfectos secundarios

¿Me puede hacer daño un antibiótico?

• Alergias (p. ej. Penicilinas)• Sordera inducida por aminoglucósidos• Daños hepáticos• Daños renales • Destrucción microbiota intestinal

Page 24: La resistencia a los antibióticos

Detección e identificación del organismo

Identificación de las resistencias

El papel del laboratorio de

análisis microbiológico

Page 25: La resistencia a los antibióticos

CUALITATIVOS: Test por difusión con disco (antibiograma)

CUANTITATIVOS ( CIM): Test de dilución en Caldo o Agar

TEST DE SUSCEPTIBILIDAD AL ANTIBIÓTICO

Page 26: La resistencia a los antibióticos

Métodos para determinar la susceptibilidad

E-test®Kirby-BauerDifusión con

disco

Dilución en Agar

Page 27: La resistencia a los antibióticos

MIC = 6.25 µg/mL

MIC Minimum Inhibitory Concentration

Page 28: La resistencia a los antibióticos

Placa multipocillos para análisis de MIC

Muchos laboratorios usan sistemas automáticos

Métodos Automáticos

Page 29: La resistencia a los antibióticos

Hibridación con sondas específicas

Reacción en cadena de la polimerasa (PCR)

TÉCNICAS MOLECULARES PARA LA DETECCIÓN DE RESISTENCIA

Page 30: La resistencia a los antibióticos

Pueden obtenerse resultados directamente del aislamiento clínico

Se evalúa el genotipo del microorganismo, mientras que las técnicas de sensibilidad sólo definen el fenotipo expresado

La evaluación del genotipo, para algunos casos, es más rápida que el fenotipo, debido al crecimiento lento del microorganismo (ej. Mycobacterium tuberculosis)

VENTAJAS

Page 31: La resistencia a los antibióticos

Poca sensibilidad si hay pocos microorganismos en la muestra

Se requiere un ensayo diferente para cada resistencia a antibiótico buscada

La resistencia de un microorganismo a un antibiótico puede ser consecuencia de la combinación de varios mecanismos asociados

No son de utilidad ante un mecanismo de resistencia no definido

No existen normas para efectuar estos métodos genéticos

DESVENTAJAS

Page 32: La resistencia a los antibióticos

1994

Page 33: La resistencia a los antibióticos
Page 34: La resistencia a los antibióticos

Es la disminución o ausencia de sensibilidad de una cepa

bacteriana a uno o varios antibióticos

RESISTENCIA BACTERIANA

Page 35: La resistencia a los antibióticos

• Tenemos…..– Tasas crecientes de resistencia– Uso inapropiado– Decreciente cartera de nuevos antibióticos

Decreciente aprobación por la FDA de nuevos antibióticos en USA

Los antibióticos son un recurso limitado

Page 36: La resistencia a los antibióticos

• Muy pocos antibióticos nuevos están en desarrollo

• La mayoría de ellos se desarrollaron antes de 1970

• Solamente 3 nuevas clases descubiertas en los últimos 20 años

• Reconocimiento generalizado de que:

– Se requieren urgentemente nuevos antibióticos– Se necesita conservar lo que tenemos

Los antibióticos son un recurso limitado

Page 37: La resistencia a los antibióticos

Problemas de la Industria Farmacéutica Escasa percepción social y política del fenómeno de la

Resistencia. Muertes por SARM > (SIDA + TBC). Dificultades para obtención de nuevos antimicrobianos. Aspectos económicos en el desarrollo de

antimicrobianos. Coste de un nuevo fármaco: 1000 millones de USD. Vida útil de patentes: 10 años. De 10.000 compuestos ensayados: 1 comercializado. Solo 2 de cada 10 moléculas comercializadas

producen ganancias. > 65% de ventas son genéricos en la actualidad.

Incertidumbre y arbitrariedad regulatoria.

Page 38: La resistencia a los antibióticos

>25.000 pacientes fallecen anualmente por infecciones por bacterias multi-resistentes en la UE.

>1.500 millones de € por incremento de estancias hospitalarias y pérdida de productividad.

Escaso número de antimicrobianos en investigación.

¿Por qué la resistencia es un serio problema de salud pública en Europa?

Page 39: La resistencia a los antibióticos
Page 40: La resistencia a los antibióticos
Page 41: La resistencia a los antibióticos

La Resistencia a los antibióticos es un problema multifactorial

• Biológico• Comportamiento• Técnico• Económico• Regulatorio• Educacional

Page 42: La resistencia a los antibióticos

“It is not difficult to make microbes resistant to penicillin in the laboratory by exposing them to concentrations not sufficient to kill them, and the same thing has occasionally happened in the body.” Sir Alexander Fleming, 1945

El problema de la resistencia fue reconocido desde el comienzo de la ERA de los antibióticos.

4. Sir Alexander Fleming, Nobel Lecture, December 1945

La emergencia de la resistencia a los antibióticos

Page 43: La resistencia a los antibióticos

La resistencia en los microrganismos es un fenómeno natural

• Es un fenómeno natural que no se puede detener

• Generalmente la resistencia se revierte lentamente o es irreversible

• Todos los antimicrobianos tienen el potencial para seleccionar subpoblaciones de microorganismos resistentes

Page 44: La resistencia a los antibióticos

Cronología de la resistencia antibiótica

Año Acontecimiento

1928Fleming descubre la Penicilina, pero es incapaz de purificarla, con lo que no recibe mucho eco.

1940Chain y Florey consiguen purificar la penicilina y en una bacteria es observada la penicilinasa, una enzima capaz de destruir la penicilina.

1943La penicilina es producida masivamente.

1944Waksman mientras busca organismos productores de antibióticos descubre la estreptomicina (otro quimioterapéutico natural).

1945Más de un 20% de los S. aureus aislados presentan resistencia a la penicilina.

1947En este mismo año la estreptomicina es aprobada por la FDA y ya se encuentran cepas resistentes.

1952La tetraciclina es aprobada por la FDA.

1956 Solo 4 años después de su aprobación y por tanto el inicio de su uso ya se encuentran casos resistentes a tetraciclina.

1958 Se introduce el uso de la vancomicina, pero su uso será muy escaso hasta los mediados de los ’80.

1959 Se introduce la meticilina1961 Aparece el MRSA (methicilin resistant S.

aureus)1964 Se introduce el primer antibiótico de la clase

de las cefalosporinas, la cefalotina.

1966 La resistencia a cefalotina es observada1967 La gentamicina es aprobada por la FDA.1970 Se encuentran cepas resistentes a la

gentamicina1981 La cefotaxima es aprobada por la FDA.1983 Se observan cepas resistentes a la

cefotaxima1996 El S. aureus con resistencia intermedia a la

vancomicina (VISA) es observada.

1999 Se encuentran MRSA en la comunidad.2000 El linezoid es aprobado por la FDA, se trata

del primer antibiótico de los oxazolinonas

2001 Se oberva resitencia al Linezoid2002 El VRSA, S. aureus con resistencia la

vancomicina es observado

Page 45: La resistencia a los antibióticos

5. Pray LA Insight Pharma Reports 2008, in Looke D ‘The Real Threat of Antibiotic Resistance’ 2012

La emergencia de la resistencia a los antibióticos

Page 46: La resistencia a los antibióticos

Un antibiótico es un metabolito producido por una bacteria o un hongo que a baja concentración puede inhibir el crecimiento de bacterias

ANTIBIÓTICOS Y RESITENCIA

La mayoría de los antibióticos utilizados derivan de compuestos producidos por bacterias y hongos del suelo

La microbiota del suelo desarrolla mecanismos para defenderse de la actividad de los antibióticos, es decir son mecanismos naturales, anteriores al uso clínico de los

antibióticos

Las bacterias pueden transmitir estos genes de defensa en forma horizontal desde una cepa resistente a un cepa

sensible

Los genes de una bacteria pueden mutar, haciendo que los antibióticos no

puedan actuar

Page 47: La resistencia a los antibióticos

Resistencia intrínseca, primaria, naturali) El organismo no tiene la diana de acción del antibiótico.ii) El antibiótico no puede acceder a la diana.

Es una propiedad especifica de especie y de género

Resistencia adquirida, secundariai) Se adquiere información genética para conseguir la resistencia.ii) Se producen mutaciones que confieren la resistencia

Es una propiedad específica de cada cepa

TIPOS DE RESISTENCIA

Page 48: La resistencia a los antibióticos

El empleo de antibióticos estimula la evolución y el crecimiento-bacterias insensibles al fármaco

Page 49: La resistencia a los antibióticos

Mecanismos de resistencia por modificaciones genéticas

MUTACIONES

MECANISMOS DE RECOMBINACIÓN

Proveen las bases de la “variabilidad genética” en bacterias, que será seleccionada por las condiciones del medio.

La recombinación entre el gen transferido y el genoma de la célula hospedadora suele suceder cuando se dan condiciones de homología entre ambos DNA.

Todos los mecanismos de transferencia genética funcionan unidireccionalmente.

Page 50: La resistencia a los antibióticos

¿Cómo se extiende la resistencia?

Resistencia por intercambio genético Selección mutantes resistentes

Page 51: La resistencia a los antibióticos

MECANISMOS GENÉTICOS DE LA APARICIÓN Y DISEMINACIÓN DE LA RESISTENCIA

Mutaciones cromosómicas puntuales: * genes pre-existentes - Eventos de ocurrencia espontánea, persistentes y que se transmiten por herencia - De uno o de varios pasos - Selección de bacterias mutantes resistentes a múltiples antibióticos

Page 52: La resistencia a los antibióticos

Adquisición de nuevos genes:

- Transformación (poca importancia clínica) - Transducción (DNA plasmídico incorporado a un fago y transferido a otra bacteria)

- Conjugación (Plásmidos con Resistencia)

- Transposición: (plásmido a plásmido; plásmido a cromosoma)

MECANISMOS GENÉTICOS DE LA APARICIÓN Y DISEMINACIÓN DE LA RESISTENCIA

Page 53: La resistencia a los antibióticos

Transferencia horizontal de resistencia

Page 54: La resistencia a los antibióticos

PLÁSMIDOS de Resistencia

Transportan genes de resistencia a los antibióticos, y con frecuencia varios genes de resistencia son transportados por un único plásmido R

Algunos plásmidos R son el resultado de la selección por el antibiótico

Determinante r. Agrupación de genes de resistencia del plásmido R (complejo de transposones)

Factor de transferencia de resistencia. Región con genes involucrados en la transferencia de resistencia mediante conjugación

Page 55: La resistencia a los antibióticos

Depende de...el antibióticola bacteriael mecanismo de resistencia

La resistencia se puede cuantificar como el valor de la concentración mínima inhibidora del crecimiento (CMI) (MIC)

El valor de MIC puede aumentar entre 3 y 100 veces

Cuando la resistencia se adquiere por mutación la MIC aumenta de 3 a 5 veces.

Cuando la resistencia se adquiere por transferencia horizontal de genes la MIC aumenta por lo general entre 50 y 100

veces

Resistencia

Page 56: La resistencia a los antibióticos

6. Centers for Disease Control and Prevention http://www.cdc.gov/hai/

La resistencia se extiende rápidamente

Page 57: La resistencia a los antibióticos

1. Modificación química del antibiótico.

2. Modificación química de la diana.

3. Disminución de la disponibilidad intracelular del antibiótico.

3.1. Se impide la entrada.3.2. Aumenta el flujo de salida (bombas).

4. Establecimiento de una ruta metabólica alternativa.

MECANISMOS de Resistencia

Page 58: La resistencia a los antibióticos

N

SNH

OCOOH

CH3

CH3

CO

R

N

SNH

O

C OOH

C H3

C H3

CO

R

H

C

Activa

Inactiva

1. Modificación química del antibiótico...

a. Inactivación de los antibióticos -lactámicos por -lactamasas

Resistencia

Page 59: La resistencia a los antibióticos

i) Existe un gran número de enzimas diferentes

ii) Se agrupan por familias de acuerdo al gen que las codifica

iii) Pueden estar codificadas en plásmidos o en el cromosoma

Gram (–)

PeriplasmáticasConstitutivasPenicilinas = Cefalosporinas

Gram (+)

ExtracelularesInduciblesMás activas contra Penicilinas que Cefalosporinas

1. Modificación química del antibiótico.

a. Inactivación de los antibióticos -lactámicos por -lactamasas

Resistencia

Page 60: La resistencia a los antibióticos

Inhibidores (competitivos) de -lactamasas

Sulbactam

Ampicilina

Ácido Clavulánico

1. Modificación química del antibiótico.

a. Inactivación de los antibióticos -lactámicos por -lactamasas

Soluciones

Page 61: La resistencia a los antibióticos

3

O2N CH CH CH2OH OH

NH CO CHCl2

O2N CH CH CH2OH

NH CO CHCl2

O CO CH3

O2N CH CH CH2O

NH CO CHCl2

O CO CH3CO CH

AcCoA

AcCoA

Cloranfenicol Acetil Transferasa (CAT)

El cloranfenicol acetilado no se une al ribosoma

Existen muchas CAT distintas

1. Modificación química del antibiótico.

b. Inactivación del Cloranfenicol (Ribosoma 50S)

Resistencia

Page 62: La resistencia a los antibióticos

NH2

O

OHO

NH2

O

OH

OHOH

CH2NH2

OCH2OH

OHNH2

OH

Ac

AdeP

Hay 3 tipos de enzimas modificadoras de

AMINOGLUCÓSIDOS

N-acetil transferasas (AcCoA)O-adeniltransferasas (ATP)O-fosfotransferasa (ATP)

Ac: acetilaciónP: fosforilaciónAde: adenilación

1. Modificación química del antibiótico...

c. Inactivación de Aminoglucósidos (Ribosoma 30S)

Resistencia

Page 63: La resistencia a los antibióticos

-lactámicos (pared):

Cambios (mutaciones) en las PBPs (Penicillin Binding Proteins) disminuye la afinidad. Más común en Gram +

Ampicilina

NO -lactámicos (pared):

Involucra varios genes. Cambia la cadena lateral D-ala-D-ala por D-ala-D-hidroxibutirato en la síntesis del peptidoglicanoEste cambio es reconocido por las enzimas de síntesis de peptidoglicanopero no por la Vancomicina

Vancomicina

2. Modificación química de la diana

Resistencia

Page 64: La resistencia a los antibióticos

Macrólidos (Ribosoma 30S):

Eritromicina: una rRNA-metilasa introduce 2 grupos metilo en 2 adeninas del rRNA de 23S de la subunidad mayor del ribosoma...no hay unión.

Eritromicina

Rifampicina (síntesis de RNA):

Mutación puntual en la subunidad de la RNA polimerasa…

Quinolonas (síntesis de DNA, quimioterápicos):

Mutación puntual en la subunidad A de la DNA girasa…

Ácido Nalidíxico

2. Modificación química de la molécula blanco...

Resistencia

Page 65: La resistencia a los antibióticos

Las bacterias pueden:i) Disminuir la captación por cambios en la permeabilidad. Ej. Modificación química de los aminoglucósidos.

ii) Mediante un mecanismo de transporte activo, expulsar al antibiótico. Ej. Tetraciclina...bombas de flujo inducibles...dependientes de energía. Presentes en Gram (+) y Gram (-)…

3. Disminución de la disponibilidad intracelular

Resistencia

Page 66: La resistencia a los antibióticos

EFLUJOLA BACTERIA ES CAPAZ DE EXPULSAR EL ANTIBIÓTICO MEDIANTE

UN MECANISMO DE TRANSPORTE ACTIVO QUE CONSUME ATP

Page 67: La resistencia a los antibióticos

Es un tipo de resistencia mediada por cambios en la molécula blanco. En este caso cambian varias enzimas de la ruta metabólica haciendo que el antibiótico no pueda actuar.

Ej.: Sulfas y Trimetoprim

Trimetoprim

4. Establecimiento de una ruta metabólica alternativa

Resistencia

Page 68: La resistencia a los antibióticos
Page 69: La resistencia a los antibióticos
Page 70: La resistencia a los antibióticos
Page 71: La resistencia a los antibióticos
Page 72: La resistencia a los antibióticos
Page 73: La resistencia a los antibióticos

•Bacteria GRAM-positiva, aerobia y anaerobia facultativa.

•Suele formar racimos pero puede presentarse en cadenas cortas o parejas.

•Carece de movilidad y pocas veces supera el micrómetro de diámetro.

•Es un habitante común de la piel y de la garganta de cualquier persona.

Staphylococcus aureus

MSSA Meticilina sensibleMRSA Meticilina resistente

Page 74: La resistencia a los antibióticos

Bacteriemias por MSSA Bacteriemias por MRSA

Media días de estancia.

22.8 días 34.5 días

Hospital del Mar (Barcelona)

Comparación de los días estancia en el hospital

Page 75: La resistencia a los antibióticos

Mortalidad

Si No Total

MSSA 67 302 369

MRSA 67 93 160

Total 134 395 529

Comparación de los índices de mortalidad

Page 76: La resistencia a los antibióticos

Año 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

% MRSA 23.4% 26.2% 29.5% 24.7% 20.7% 21.5% 17% 14.7%

% MSSA 76,6% 73,8% 70.5% 75.3% 79.3% 78.5% 83% 85.3%

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 20070%

10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

MRSAMSSA

Índices de MRSA respeto a MSSA

Page 77: La resistencia a los antibióticos

¿Porqué la resistencia antibiótica es un “enemigo invisible”?

• Presentan menos efectos indeseables directos (dianas diferentes) que otras familias de fármacos útiles (antitumorales, antiinflamatorios,…), aunque los tienen.

• Su principal efecto indeseable es la inducción de resistencia antimicrobiana que (a veces) no tiene consecuencias inmediatas para el paciente.

Page 78: La resistencia a los antibióticos

Los mismos medicamentos que se prescriben para terapia humana se aplican en la cría de animales y en la agricultura.

• En la prevención de infecciones• Para estimular el crecimiento

ANTIBIÓTICOS EN GANADERÍA Y AGRICULTURA

Page 79: La resistencia a los antibióticos

¿Qué se entiende por un uso inadecuado de los antibióticos?

Prescripción innecesaria de antibióticos como p.ej. para combatir infecciones víricas (gripe) o profilaxis prolongada

Uso de antibióticos de amplio espectro (p.ej. 3ª generación de cefalosporinas, carbapenems) cuando pueden ser efectivos otros antibióticos de menor espectro

Prescribir dosis muy bajas o muy altas Continuar el tratamiento mas allá de lo necesario No prescribir de acuerdo con los resultados

microbiológicos Prescribir terapia intravenosa cuando la terapia

oral puede ser efectiva y clínicamente segura No tomar los antibióticos como se han prescrito

Page 80: La resistencia a los antibióticos

¿Por qué se prescriben mal los antibióticos?

• ¿Falta de formación? Formación, especialidad• ¿Falta de tiempo? Más médicos• ¿Incertidumbre? Formación, diagnóstico rápido• ¿Medicina defensiva? Cobertura legal• ¿Presión social? Campañas, concienciación• ¿Presión comercial? Regulación

Page 81: La resistencia a los antibióticos

ATENCION PRIMARIA• 30% consultas en AP son por infecciones• 50% son infecciones respiratorias. Autolimitadas

frecuentemente• 90% de prescripciones de antibióticos son en AP

HOSPITALES• 60% pacientes reciben una dosis de antimicrobiano/ingreso.• 50% antimicrobianos indicados son innecesarios o

inapropiados.• Bacterias pan-resistentes: P. aeruginosa, A. baumannii,

enterobacterias productoras de carbapenemasas.

Profesionales sanitarios

Page 82: La resistencia a los antibióticos

• No! • Pero, se deberá

hacer un uso más responsable de ellos

• ¿Hay que abstenerse de utilizar antibióticos y así detener el avance de bacterias para las que no existiría tratamiento?

¿Qué se puede hacer?

Page 83: La resistencia a los antibióticos

Población GeneralEstrategias

Usar antibióticos siempre bajo prescripción facultativa.

Respetar la dosificación, la frecuencia y la duración del tratamiento.

No hacer acopio de antibióticos (ni de medicamentos en general)

Mejorar la información sobre uso y consecuencias de los antibióticos

Page 84: La resistencia a los antibióticos

Atención PrimariaEstrategias

Formación continuada. Prescripción diferida de antibióticos. Información microbiológica: etiología y

mapa de resistencias. Utilización de pruebas de diagnóstico

rápido. Programas de uso adecuado de

antibióticos.

Page 85: La resistencia a los antibióticos

Medicina HospitalariaProgramas de uso de antimicrobianos

• Mejorar el uso de antimicrobianos de manera global para: Mejorar el pronóstico de las infecciones Contribuir al control de las resistencias y efectos adversos

de los antimicrobianos• Efectos esperables

Reducción del consumo global y coste Reducción del consumo de antimicrobianos de alto

impacto ecológico o relacionados con problemas de resistencia locales

Page 86: La resistencia a los antibióticos

¿Cómo luchar contra la resistencia antibiótica?-“Creación de un grupo especial, nacional y multidisciplinar, con mandato para coordinar políticas y estrategias de contención de la resistencia a los antimicrobianos.”

-“Un laboratorio de microbiología de referencia nacional para coordinar una red de laboratorios de microbiología con diagnósticos fiables”.

-“Educación pública sobre prevención de la infección y reducción de transmisión”.

-“Formación del facultativo sanitario sobre el diagnostico y el tratamiento de las infecciones comunes, el uso de antimicrobianos, la contención de la resistencia a los antimicrobianos, la prevención de la enfermedad y el control de la infección”

-“Desarrollo, actualización y uso de las listas de medicamentes esenciales y las directrices clínicas”.

-“Comités para el control de infecciones con vistas a poner en práctica los programas de control de las infecciones en los hospitales”.

-“Restricción de la disponibilidad de los antimicrobianos”.

-“Concesión de la autorización de comercialización solamente a los antimicrobianos que cumplen las normativas internacionales de calidad, inocuidad y eficacia.”

-“Prevención de transmisión infecciones dentro del propio hospital”

Page 87: La resistencia a los antibióticos

• Descubrir nuevos antibióticos más rápidamente que la aparición de resistencias

• Racionalizar el uso de los antibióticos existentes

• Prevenir la aparición de resistencias reduciendo la presión de selección mediante medidas apropiadas

• Promocionar el descubrimiento, el desarrollo y la difusión de nuevos antibióticos

Posibles soluciones

Page 88: La resistencia a los antibióticos

Industria FarmacéuticaEstrategia

Estímulos a la inversión en I+D Mayor investigación pública Mejor fiscalidad del gasto en I+D Cofinanciación pública en I+D

Aumento del retorno de la inversión de empresas Extensión de patentes Fiscalidad favorable sobre ventas

Actitud colaboradora por parte de las agencias reguladoras y gobiernos

Page 89: La resistencia a los antibióticos

Uso combinado de antibióticos

El uso de agentes antimicrobianos en combinación constituye en la actualidad un proceder de uso común.

Garantizar cobertura de amplio espectro en simulaciones clínicas donde se desconoce el agente causal.

Tratamiento de las infecciones polimicrobianas.Prevención de la resistencia antimicrobiana.Tratar de reducir la toxicidad de determinado

fármaco.Obtener sinergismo antibacteriano.

Page 90: La resistencia a los antibióticos

Revertir la resistencia en forma natural

• Nueva conciencia de las consecuencias que tiene el uso de antibióticos

• La protección de las comunidades de bacterias susceptibles debe ser una prioridad de salud pública.

Page 91: La resistencia a los antibióticos

¿Puede funcionar?(Hay historias de éxito en Finlandia, en Francia y en algunos

hospitales de la SEA-Region)

Seppalla et al. The Effect of Changes in the Consumption of Macrolide Antibiotics on

Erythromycin Resistance in Group A Streptococci in Finland: New Eng J Med Volume 337:441-446 August 14, 1997

Page 92: La resistencia a los antibióticos

CONCLUSIONES El uso excesivo e inapropiado de los

antibióticos es uno de los factores principales que provocan la aparición de resistencias

Los determinantes de resistencia se seleccionan por el uso de los antibióticos

Existen múltiples mecanismos mediante los cuales las bacterias se hacen resistentes

La resistencia a los antibióticos es un problema en pacientes ambulatorios y hospitalizados y es un factor relevante para una gran variedad de infecciones

La resistencia a los antibióticos es una seria amenaza para la salud pública

Page 93: La resistencia a los antibióticos

CONCLUSIONESLa resistencia antibiótica nos

compete a todos1. Actuaciones coordinadas sobre factores de selección

de resistencias.2. Guías de tratamiento adecuadas.3. Métodos diagnósticos rápidos.4. Cambios educativos en población y profesionales.5. Uso obligatorio de receta médica.6. Programas de uso prudente de antibióticos en

hospitales.7. Vigilancia de uso en veterinaria.8. Políticas de estímulo a la industria farmacéutica.9. Creación de grupos cooperativos e intersectoriales

para estrategias conjuntas.

Page 94: La resistencia a los antibióticos

MUCHASGRACIAS