LR

IntroduzioneLa profilassi della pancreatite acuta post-ERCP è uno degli argomenti più studiati in Endoscopia Digestiva, considerato anche che la pancreatite è la complicanza più frequente e severa di questa procedura. Solo negli ultimi 15 anni sono apparsi in letteratura 63 RCTs su 34 farmaci. Ventidue di questi studi suggeriscono una si-gnificativa diminuizione dell’incidenza della pancreatite acuta post-ERCP con il farmaco in esame. Purtroppo però i farmaci che sono risultati efficaci in pochi trails, con limitato numero di pazienti, hanno dato risultati “sconfortanti” quando rivalutati su più ampie casistiche o con l’ausilio di metanalisi. Infatti essendo la pancrea-tite acuta post-ERCP un'evenienza rara (rischio totale intorno al 5% e nei pazienti a basso rischio intorno al 2%), il più frequente bias degli studi pubblicati è pro-prio l’adeguatezza del campione studiato. Per nessun farmaco esiste una conferma “oltre ogni ragionevole dubbio” che ne attesti l’efficacia. Tra tutti i farmaci pre-si in considerazione uno dei più studiati è il gabesato

La profilassi della pancreatite acuta post-ERCP è uno degli argomenti più studiati in Endoscopia Digestiva, considerando che la pancreatite è la complicanza più frequente e severa di questa procedura. Diverse sono le profilassi fino ad ora studiate, dai farmaci, agli stent pancreatici, a diverse tecniche di incannulazione della via biliare. Per quanto diversi siano gli studi in merito, i risultati rimangono ancora contrastanti. La corretta selezione dei pazienti rimane ancora la migliore misura preventiva.

Enzo MasciBenedetto Mangiavillano

Gastroenterologia ed Endoscopia DigestivaAzienda Ospedaliera San Paolo Polo UniversitarioUniversità di Milano

La prevenzione della pancreatite acuta post-ERCP: un obiettivo da tanto rincorso

111

Gior

n Ita

l End

Dig

201

1;34

:111

-115

Rev

isio

ne

del

la L

ette

ratu

ra> ra

ssegn

a b

ien

nale

mesilato (GM), insieme all’octreotide ed alla somato-statina. Però anche per questi farmaci dopo una serie di studi favorevoli, due metanalisi recenti (1,2) non ne hanno confermato l’efficacia nel prevenire lo sviluppo di pancreatite acuta post-ERCP.A conclusioni opposte giunge lo studio di Testoni et al, che seppure retrospettivo merita una menzione per la vasta casistica che prende in considerazione 2.461 pazienti. Lo studio confronta in un Centro di 3° livello due periodi, uno in cui il GM non veniva utilizzato, ed un secondo in cui era utilizzato come profilassi di rou-tine in tutti i pazienti. Lo studio ha stratificato i pazienti a basso ed alto rischio per lo sviluppo di pancreatite acuta post-ERCP. Nel gruppo sottoposto a profilassi con GM la percentuale dei pazienti ad alto rischio che sviluppavano la pancreatite acuta post-ERCP era del 3.8% rispetto al 7.3% nei pazienti ad alto rischio non trattati (p=0.02). La conclusione è che il GM può avere un ruolo nel diminuire l’incidenza della pancreatite acu-ta post-ERCP, soltanto nei pazienti ad alto rischio (3).La mancanza di stratificazione tra pazienti a basso ed alto rischio costituisce uno dei limiti di tutte le metana-

ti con l’incidenza della pancreatite stessa (tabella 1). Ampi studi prospettici hanno documentato il maggior rischio di pancreatite acuta post-ERCP nel sesso fem-minile, nei pazienti giovani (< 60-70 anni), pregressa o pancreatite ricorrente e sospetta disfunzione dell’Od-di. Una nostra metanalisi ha riportato un rischio rela-tivo di 4 volte nei pazienti con SOD e di 2 volte nel sesso femminile (6). Un precedente studio di Freeman documentava come in presenza di più fattori il rischio si moltiplicasse (7). Alcuni fattori hanno un ruolo pro-tettivo, come l’età avanzata (> 70-80 anni), l’obesità, la storia di assunzione alcolica, la presenza di una pancreatite cronica, neoplasia del pancreas o di cal-coli e dilatazione delle vie biliari.Fattore di rischio si riteneva anche l’esperienza dell’operatore, ma un recente studio non ha conferma-to la correlazione tra l’inesperienza tecnica dell’opera-tore e lo sviluppo della pancreatite acuta post-ERCP, mentre l’inesperienza incide sul successo e l’outcome della procedura (8).

Terapia profilattica con stents pancreatici

Il posizionamento di stent pancreatici sta diventando uno dei punti più discussi per ciò che riguarda la pre-venzione della pancreatite acuta post-ERCP, in parti-colar modo nei pazienti ad alto rischio. Sebbene ci sia un consenso sul posizionamento degli stent pancrea-tici nei pazienti ad alto rischio, tale tecnica ha trovato ampia diffusione negli Stati Uniti nei Centri di 3° livello, mentre è meno diffusa in Europa ed in Italia.Molto significativa risulta essere una survey in Francia di Domonceau et al (9) su 467 endoscopisti ai quali è stato somministrato un questionario in merito all’uso degli stents pancreatici come terapia profilattica per la pancreatite acuta post-ERCP. Gli endoscopisti che hanno completato il questionario (30%) per l’80% lavo-ravano in centri con un volume di ERCP > 500/anno e in oltre il 60% ha risposto di non posizionare mai uno stent pancreatico in procedure e/o in pazienti ad alto rischio. Il 40% di questi non posizionava in maniera profilattica stents in pazienti con SOD o in pazienti con pregresso episodio di pancreatite acuta post-ERCP. Il 30% degli endoscopisti non posizionava mai lo stent pancreatico ed il 22% ha riportato di non avere avuto mai esperienza nel posizionamento di stent pancreati-ci. Anche la realtà italiana non sembra differente, con-siderato che in un anno da una ditta leader di mercato vengono venduti solo 300 stents da 3 e 5 F.Sono state pubblicate tre metanalisi: la prima di Singh

lisi fino ad ora prodotte ed anche della maggior parte dei trials clinici effettuati.Di interesse può essere una metanalisi pubblicata da El-munzer et al su GUT sugli antinfiammatori non steroidei (FANS) (4). Il razionale dell’uso dei FANS nella prevenzio-ne della pancreatite acuta post-ERCP è l’inibizione della sintesi delle prostaglandine, interrompendo la cascata infiammatoria che innescherebbe lo sviluppo della pan-creatite. La metanalisi ha dimostrato che la sommini-strazione di FANS per via rettale prima dell’ERCP è in grado di ridurre l’insorgenza di pancreatite acuta post-ERCP (5). I risultati dello studio suggeriscono una mo-dalità semplice e poco costosa di prevenire la pancreati-te acuta post-ERCP; limite di questa metanalisi è però il numero di pazienti considerati, poco più di 900, rispetto ai 2.000-3.000 casi nelle metanalisi di altri framaci.Considerati i limiti della terapia farmacologica nella prevenzione della pancreatite acuta post-ERCP, la corretta selezione dei pazienti da avviare all’ERCP, costituisce probabilmente la miglior arma per limitare l’incidenza di questa complicanza. È infatti ben noto che il massimo rischio di pancreatite è in quei pazienti in cui l’ERCP è meno indicata. Così oggi è assoluta-mente da evitare di sottoporre ad ERCP un paziente per fini diagnositici, dato che le moderne tecniche di imaging (TC e RM) e l’econdoscopia hanno dimostra-to di essere altamente sensibili per la diagnosi di pa-tologie delle vie biliari e del pancreas. Sono ben noti i fattori di rischio clinici e tecnici associa-

112

Enzo Masci et al >

Prevenzione della pancreatite acuta post-ERCP

LRRevisione della Letteratura> rassegna biennale

tab. 1: fattori di rischio clinici e tecnici associati allo sviluppo della pancreatite acuta post-ERCP

Fattori di rischio clinici

Sesso femminile

Età < 40 anni

Disfunzione dello sfintere di Oddi

Storia di pancreatite acuta o di pancreatite acuta post-ERCP

Fattori di rischio tecnici

Incannulazione difficoltosa

Multipli tentativi di incannulazione

Acinarizzazione pancreatica

Sfinterotomia pancreatica

Dilatazione con palloncino dello sfintere biliare

Pregressa manometria dello sfintere di Oddi

Diametro via biliare principale < 1 cm

Presenza di stenosi pancreatica

Sfinterotomia pre-cut

113

LRRevisione della Letteratura> rassegna biennale

Gior

n Ita

l End

Dig

201

1;34

:111

-115

et al su 5 RCTs, per un totale di 481 pa-zienti, ha affermato la validità di tale procedura, con una significativa riduzio-ne dello sviluppo di pancreatite acuta post-ERCP di ben tre volte (10), dato confermato da una review sistematica di Mazaki et al nel 2010 (11). Succes-sivamente, una re-cente metanalisi su 8 RCTs e 10 studi non randomizzati su 4.904 pazienti di Choudhary et al, dove è stata ef-fettuata un’analisi sulla lunghezza degli stents utilizzati (> o < di 3 cm), non ha evidenziato alcuna differenza nella comparsa di pancreatite acuta post-ERCP tra i due gruppi (12). Tale studio è stato riassunto nella tabella 2. Questi dati supportano ulterioremente i risultati di uno studio precedente, che confrontava dal punto di vista costo-efficacia tre strategie: non usare la protesi, usarle in tutti pazienti ed usarle solo in quelli con rischio eleva-to di pancreatite acuta post-ERCP. Quest’ultima è risul-tata la strategia migliore in termini di costo-efficacia.Discordanti sono i risultati delle metanalisi sull’efficacia degli stents di prevenire la pancreatite post-ERCP se-vera, in quanto questo dato è evidente nella metanalisi di Singh et al e di Mazaki et al, mentre non appare dalla metanalisi di Andriulli et al.L’indicazione su quale tipo di stent utilizzare rimane un problema aperto, considerato che due studi, che hanno confrontato stent da 3 e 5 Fr, sono giunti a con-clusioni opposte. Non vi sono dati sufficienti anche per suggerire per quanto tempo lasciare lo stent in sede, come pure inconcludenti appaiono i dati di alcuni studi Giapponesi che avevano associato allo stent la terapia farmacologica (GM, octreotide e somatostatina).In conclusione, il posizionamento di stents pancreatici ri-duce il rischio di pancreatite acuta post-ERCP in pazienti selezionati, migliorandone l’outcome, tuttavia il rischio di un fallimento nel posizionamento dello stent pancreatico stesso risulta essere una manovra ad alto rischio tecnico per pancreatite acuta post-ERCP (13), come sottolinea-to da Arain e Freeman in un loro recente editoriale.Bakman et al nel 2009 ha pubblicato i primi dati in letteratura riguardo il danno tissutale della ghiandola

pancreatica che si verifica dopo il posizionamento di stent pancreatico. Gli autori riportano una serie di otto pazienti inviati presso il loro centro di riferimento, per il trattamento delle pancreatiti insorte dopo il posizio-namento profilattico di stent pancreatico in dotto di Wirsung di morfologia radiologica normale. Le ERCP erano state eseguite per sospetta disfunzione dello sfintere di Oddi (n°5); pancreas divisum condizionante pancreatite acuta ricorrente (n°1) e incremento aspe-cifico delle lipasi (n°2). Sette pazienti su otto hanno sviluppato pancreatite lieve. I pazienti sono stati poi successivamente rivalutati a 17.8 mesi di distanza dall’episodio di PEP per evidenza di un nuovo episo-dio di pancreatite acuta ricorrente o cronica. Tutti gli 8 pazienti sono poi stati successivamente sottoposti a colangiopancreatoRM con secretina con riscontro, nel 100% dei casi, di stenosi pancreatica cefalica con retrodilatazione del dotto a monte (media della dilata-zione del dotto: 4.6 mm). Tale dato è stato confermato da una successiva ERCP. In tutti gli 8 pazienti è stato posizionato uno stent pancreatico per il trattamento della stenosi, e sette di questi sono stati sottoposti a multiple procedure per il trattamento della stenosi stessa. Due di questi, per la non risposta al tratta-mento endoscopico, sono stati sottoposti a pancre-asectomia totale con autotrapianto della componente endocrina. Questo studio mostra come la profilassi con stent pancreatico, per quanto sia una procedura che diminuisce significativamente il rischio di pancre-atite acuta post-ERCP, non è scevra di complicanze a lungo termine (14). Ciò significa che tale procedura

tab. 2: riassunto dei lavori della metanalisi di Choudhari et al (12)

Pancreatite (%)

Studio Indicazione Femmine (%) Tipo di stent N°

pazienti No stent Stent

Smithline et al 1993 (17) Pre-cut biliare, SOD 79.6 Flanged, 5F/7F; 2-2.5 cm 98 18 14

Sherman et al 1996 (18) Pre-cut biliare NR 5F/7F; 2-2.5 cm 104 21 2

Tarnasky et al 1998 (19) Sfinterotomia biliare per SOD 73.8 5F/7F; 2-2.5 cm 82 26 7

Patel et al 1999 (20) Sfinterotomia pancreatica per SOD 61.1 5F 36 33 11

Fazel et al 2003 (21)Incannulazione

difficile, sfinterotomia biliare, SOD

84.2 Flanged, 5F/7F; 2 cm 67 28 5

Harewood et al 2005 (22) Ampullectomia 63.2 Flanged, 5F; 3-5 cm 19 33 0

Tsuchiya et al 2007 (23) ERCP consecutive 36 Unflanged, 5F; 3-4 cm 64 12.5 3.1

Sofuni et al 2007 (24) ERCP consecutive 36 Flanged, 5F; 3 cm 211 13.6 3.2

114

Enzo Masci et al >

Prevenzione della pancreatite acuta post-ERCP

LRRevisione della Letteratura> rassegna biennale

dovrebbe essere effettuata solo da operatori esperti ed in centri di riferimento. Inoltre quando vi è indicazione al posizionamento profilattico di uno stent pancreatico dovrebbero essere preferiti quelli di diametro piccolo (3 o 5 Fr), non rigidi, “unflanged”, con singolo pigtail della porzione intraduodenale.

Incannulazione con filo-guidaL’incannulazione selettiva della via biliare principa-le (VBP) con filo-guida (figura 1), piuttosto che con metodo convenzionale con mezzo di contrasto, sem-brerebbe essere correlata ad una minore incidenza di pancreatite acuta post-ERCP. Un recente RCTs di Lee et al su un totale di 300 pazienti ha dimostrato, dopo analisi multivariata, come l’incannulazione con filo-guida sembrerebbe essere significativamente as-sociata ad un minore rate di sviluppo di pancreatite acuta post-ERCP (2% vs 11.3%; p<0.001), rispetto all’incannulazione convenzionale (15).Successivamente Cheung et al, in una metanalisi condotta su 7 RCTs, hanno confermato che l’incan-nulazione con filo-guida riduce il rischio di pancreatite acuta post-ERCP (3.2% vs 8.7%, RR 0.38; 95%CI, 0.19-0.76) se paragonata con l’incannulazione tradi-zionale, ma ancora più rilevante sembrerebbe essere che l’incannulazione con filo-guida è associata ad una significativa maggior percentuale di successo di cate-terizzazione selettiva (89% vs 78%), diminuendo per-tanto il rischio di pancreatite acuta post-ERCP, anche perché significativamente minore risulta essere la ca-teterizzazione involontaria del dotto pancreatico (1.1% vs 9.5%; RR 0.19; 95%CI, 0.06-0.58) (16).

ConclusioniLa pancreatite acuta post-ERCP rappresenta la com-plicanza più comune dell’ERCP, in particolar modo quando ci si trova di fronte a fattori clinici e tecnici che espongano a tale rischio. La terapia farmacologica, nonostante un numero note-vole di studi e metanalisi, non evidenzia alcun farmaco che, oltre ogni ragionevole dubbio, è risultato efficace nella prevenzione della pancreatite acuta post-ERCP.Gli stent utilizzati in centri di riferimento di terzo livello (soprattutto negli U.S.A.) hanno dimostrato essere effi-caci e cost-effectiveness nei pazienti ad alto rischio.Tuttavia, è necessario un notevole expertice per il posi-zionamento dello stent pancreatico, perché i numerosi tentativi di incannulazione del Wirsung con successivo fallimento tecnico, potrebbero portare ad un aumento del rischio di sviluppo di pancreatite acuta post-ERCP.La corretta selezione dei pazienti, e pertanto l’identifi-cazione dei fattori di rischio clinico, rimane attualmen-te la miglior misura preventiva per ridurre significativa-mente la pancreatite acuta post-ERCP.

Corrispondenza Enzo MasciGastroenterologia ed Endoscopia DigestivaAzienda Ospedaliera San Paolo Polo UniversitarioUniversità di MilanoVia A. di Rudinì, 8 - 20142 MilanoTel. + 39 02 8184 4273 - 4759 - 4207Fax + 39 02 8184 4647e-mail: enzo.masci@ao-sanpaolo.it

Bibliografia 1. Andriulli A, Leandro G, Federici T et al. Prophylactic

administration of somatostatin or gabexate does not prevent pancreatitis after ERCP: an updated metanalysis. Gastrointest Endosc 2007;65:624-32.

2. Zheng M, Chen Y, Yang X et al. Gabexate in the prophylaxis of post-ERCP pancreatitis: a meta-analysis of randomized controlled trial. BMC Gastroenterology 2007:7:6.

3. Testoni PA, Mariani A, Masci E, Curioni S. Frequency of post-ERCP pancreatitis in a single tertiary referral centre without and with routine prophylaxis with gabexate: a 6-year survey and cost-effectiveness analysis. Dig Liv Dis 2006;38:588-95.

4. Elmunzer BJ, Waljee AK, Elta GH, Tayloro JR, Fehmi SMA, Higgins. PDR. A meta-analysis of rectal NSAIDs in the prevention of post-ERCP pancreatitis. GUT 2008;57:1262-7.

5. Testoni PA. Simple measures to prevent post-ERCP pancreatitis? GUT 2008;57:1197-8.

fig. 1: incannulazione della via biliare principale con filo-guida tipo “loop-tip”

115

Gior

n Ita

l End

Dig

201

1;34

:111

-115

LRRevisione della Letteratura> rassegna biennale

6. Masci E, Mariani A, Curioni S, Testoni PA. Risk factors for pancreatitis following endoscopic retrograde cholangiopancreatography: a meta-analysis. Endoscopy 2003;35:830-4.

7. Freeman ML, Di Sario JA, Nelson DB et al. Risk factors for post-ERCP pancreatitis: a prospective, multicenter study. Gastrointest Endosc 2001;54:425-34.

8. Vitte RL, Morfisse JJ. Evaluation of endoscopic retrograde cholangiopancreatography procedures performer in general hospitals in France. Gastroenterol Clin Biol 2007;31:740-9.

9. Dumonceau JM, Rigaux J et al. Prophylaxis of post-ERCP pancreatitis: a practice survey. Gastrointest Endosc 2010;71:934-9.

10. Singh P, Das A, Isenberg G et al. Does prophylactic pancreatic stent placement reduce the risk of post-ERCP acute pancreatitis? A meta-analysis of controlled trials. Gastrointest Endosc 2004;60:544-50.

11. Mazaki T, Masuda H, Tahayama T. Prophylactic pancreatic stent placement and post-ERCP pancreatitis: a systematic review and meta-analysis. Endoscopy 2010;42:842-52.

12. Choudhari A. Bechtold ML, Arif M, Szarzy NM, Puli SR, Othman MO, Pais WP, Antillon MR, Roy PK. Pancreatic stents for prophylaxis against post-ERCP pancreatitis: a meta-analysis and systematic review. Gastrointest Endosc 2011;73:275-82.

13. Arain MA, Freeman ML. Pancreatic endoscopic retrograde cholangiopancreatography. Endoscopy 2011;43:47-53.

14. Bakman YG, Safdar K, Freeman ML. Significant clinical implications of prophylactic pancreatic stent placement in previously normal pancreatic ducts. Endoscopy 2009;41:1095-8.

15. Lee TH, Park DH, Park JY, Kim EO, Lee YS, Park JH, Lee SH, Chung IC, Kim HS, Park SH, Kim SJ. Can wire-guided cannulation prevent post-ERCP pancreatitis? A prospective randomized trial. Gastrointest Endosc 2009;69:444-9.

16. Cheung J, Tsoi KK, Quan WL, Law JYW, Sung JJY. Guidewire versus conventional contrast cannulation of the common bile duct for the prevention of post-ERCP

pancreatitis: a systematic review and meta-analysis. Gastrointest Endosc 2009;70:1211-9.

17. Smithline A, Silverman W, Rogers D et al. Effect of prophylactic main pancreatic duct stenting on the incidence of biliary endoscopic sphincterotomy-induced pancreatitis in high-risk patients. Gastrointest Endosc 1993;39:652-7.

18. Sherman S, Earle DT, Bucksot L. Does leaving a main pancreatic duct stent in place reduce the incidence of pre-cut biliary sphincterotomy (ES)-induced pancreatitis? A final analysis of a randomized prospective study. 43 ed. 1996:A489.

19. Tarnasky PR, Palesch YY, Cunningham JT, Mauldin PD, Cotton PB, Hawes RH. Pancreatic stenting prevents pancreatitis after biliary sphincterotomy in patients with sphincter of Oddi dysfunction. Gastroenterology 1998;115:1518-24.

20. Patel R, Tarnasky P, Hennessy WS. Does stent after pancreatic sphincterotomy reduce post-ERCP pancreatitis in patients with prior biliary sphincterotomy? Preliminary results of a prospective randomized controlled trial. Gastrointest Endosc 1999;49:AB80.

21. Fazel A, Quadri A, Catalano MF, Meyerson SM, Geenen JE. Does a pancreatic duct stent prevent post-ERCP pancreatitis? A prospective randomized study. Gastrointest Endosc 2003;57:291-4.

22. Harewood GC, Pochron NL, Gostout CJ. Prospective, randomized, controlled trial of prophylactic pancreatic stent placement for endoscopic snare excision of the duodenal papilla. Gastrointest Endosc 2005;62:367-70.

23. Tsuchiya T, Itoi T, Sofuni A, Itokawa F, Kurihara T, Ishii K, Tsuji S, Kawai T, Moriyasu F. Temporary pancreatic stent to prevent post endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis: a preliminary, single-center, randomized controlled trial. Pancreat Surg 2007;14:302-7.

24. Sofuni A, Maguchi H, Itoi T, Katanuma A, Hisai H, Niido T, Toyota M, Fujii T, Harada Y, Takada T. Prophylaxis of post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis by an endoscopic pancreatic spontaneous dislodgement stent. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:1339-46.