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Anna VillariniDipartimento di Medicina Preventiva e
Predittiva
Istituto Nazionale Tumori - Milano
La prevenzione del tumore alseno con l’alimentazione:
i progetti DIANA
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Fattori di rischioper CM
e sue recidive
Fattori metabolici, ormonali e alimentaricorrelati al rischio di tumore della mammella
e delle sue recidive
PESO EBMI
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Rischio Relativo di CM e BMI
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Sestak I et al. JCO 2010;28:3411-3415
©2010 by American Society of Clinical Oncology
Note: Anastrazole superior to tamoxifen only in lean women
Recidive di CM e BMI
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Fattori di rischioper CM
e sue recidive
Fattori metabolici, ormonali e alimentaricorrelati al rischio di tumore della mammella
e delle sue recidive
PESO EBMIVITA
SEDENTARIA
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Attività fisica e CM
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0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
1°
quintile
3° 5°
quintile
mortalità x cancromammario
Intensità di esercizio fisico dopo la diagnosi
Holmes 2009AJE 170:1250
Nurses’ Health Study
0.11-0.27
0.39-0.71
Attività fisica e mortalitàin donne operate di CM
30 min/di di camminata con passo veloce
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Fattori di rischioper CM
e sue recidive
Fattori metabolici, ormonali e alimentaricorrelati al rischio di tumore della mammella
e delle sue recidive
PESO EBMI
INSULINA
VITASEDENTARIA
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Il rischio relativo di recidiva e livelli di insulina nel siero
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Fattori di rischioper CM
e sue recidive
Fattori metabolici, ormonali e alimentaricorrelati al rischio di tumore della mammella
e delle sue recidive
PESO EBMIVITA
SEDENTARIA
ANDROGENIESTROGENI
INSULINA
FATTORIDI CRESCITA
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Hormones and Cancer Collaborative Group, JNCI 2002
RR trend-p
Testosterone
Androstenedione
Estrone
12345
12345
12345
12345
Estradiol
< 0.001
< 0.001
< 0.001
< 0.001
0.5 1 2 4
Rischio di cancro mammario ed ormoni dopo la menopausa:meta-analisi di nove studi prospettici
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DHEAS
Androstenedione
Testosterone
Estrone
Estradiolo
SHBG
Freetestosterone
Freeestradiolo
1.001.281.061.681.69
1.001.471.351.701.73
1.001.141.331.561.85
1.001.601.892.051.96
1.001.101.451.542.05
1.000.980.720.870.61
1.001.831.921.862.50
1.001.301.341.712.00
RR
0.5 1 2
P trendP trend
0.00020.0002
0.0010.001
<0.0001<0.0001
0.00040.0004
<0.0001<0.0001
0.0040.004
<0.0001<0.0001
<0.0001<0.0001
Kaaks, Key, Berrino et al , ERC 2005
Rischio di cancro mammario ed ormoni dopo la menopausa:Studio EPIC
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Testosterone
SHBG
DHEAS
Androstenedione
Estrone
Estradiol
Progesterone
1.001.331.361.58
1.001.050.971.02
1.001.341.151.37
1.001.111.141.64
1.001.130.731.22
1.000.760.960.99
1.001.161.070.63
OR
0.5 1 2
Ptrend
0.02
0.98
0.17
0.01
0.76
0.75
0.07
Micheli et al, Int J Cancer 2005; Kaaks, Berrino, Keys et al. JNCI2005
Rischio di cancro mammario ed ormoni prima dellamenopausa: Studio Epic
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50
Surv
ival%
0
25
75
100
Log - rank test: P = 0.004
(5)
(25)
(43)
(61)
(81)
(97)
(7)(38)
(65)(76)
(86)
(97)
Testosterone < 0.40 ng/ml
Testosterone ≥ 0.40 ng/ml
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Follow-up(y)
NOTE. Cancer-event-free survival was estimated by the Kaplan-Meier method; events considered were: local relapse,regional relapse, distant metastases, ipsilateral breast cancer, contralateral breast cancer, and second primary cancerat non breast site. In parentheses the number of women at risk. (Micheli et al JCO 2007)
Sopravvivenza libera da recidive o nuovi tumori e livelli ditestosterone in 194 donne postmenopausali operate per CM
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Pre- menopausa Post- menopausa
Studio Autore Anno n°ca/co RR (IC 95%) n°ca/co RR (IC 95%)
Nurses Hankinson 1998 76/105 2.3 (1.1-5.2) 305/483 0.9 (0.5-1.4)
estensione Shernhammer
<50 anni
2005 218/281 1.6 (2.0-2.6) 514/754 1.0 (0.7-1.4)
60/ 78 4.6 (1.8-12 )
estensione Shernhammer 2005 155/193 3.8 (1.7-8.3)
NY WH Toniolo 2000 172/486 1.6 (0.9-2.8) 115/220 1.0 (0.5-1.9)
<50 anni 96/280 2.3 (1.1-4.9)
estensione Rinaldi 2005 138/259 1.9 (1.0-3.7)
ORDET Muti 2002 69/265 3.1 (1.1-8.6) 64/238 0.6 (0.2-1.4)
Kaiserpermanente
Krajcik 2002 66/ 66 3.5 (0.7-18.7) 60/60 0.8 (0.2-2.6)
Umeå-Malmö Kaaks 2002 116/330 0.6 (03-1.4) 274/519 1.3 (0.8-2.1)
HPR Decensi 2003 45/220 1.9 (0.9-4.3)
Utrecht Keinan-B 2003 149/333 1.1 (0.6-2.1)
Danish DCH Grønbæk 2004 411/397 1.0 (1.0-1.1)
Guernsey Allen 2005 70/209 1.2 (0.6-2.5) 47/141 0.8 (0.3-1.7)
Washingtoncolumbia
Rollison 2006 175/175 1.4 (08-2.4) 91/91 1.7 (0.8-3.6)
EPIC Rinaldi 2006 250/491 1.0 (0.6-1.8) 745/1440 1.4 (1.0-1.9)
escluse le diagnosi entro 2 anni 1.9 (1.0-3.4) 1.5 ( 1.0-3.4)
Melbourne Baglietto 2007 423/1901 0.6 (0.3-1.5) 423/1901 1.6 (1.0-2.5)
Studi di coorte su IGF-I e cancro della mammella
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Latte IGF-I
g/day
-24 227
25 -148 240
149 -232 239
233 -399 242
400+ 248
Ptrend 0.0001
Proteine IGF-Ig/day
-62 22663-74 23875-85 23686-99 242100+ 257
Ptrend 0.0007
IGF-I
(Norat et al., EJCN 2007 61:91)
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ALTO IGALTO I insulinico
IPERINSULINEMIA
ANDROGENIESTROGENI
LIBERI
ECCESSO diGRASSI
INSULINORESISTENA
SHBG
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Fattori di rischioper CM
e sue recidive
Fattori metabolici, ormonali e alimentaricorrelati al rischio di tumore della mammella
e delle sue recidive
CONSUMOGRASSI
PESO EBMI
INSULINA
FATTORIDI CRESCITA
VITASEDENTARIA
ANDROGENIESTROGENI
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Correlazione tra consumo di grassi e mortalitàper K mammario
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Riduzione dei grassi (Interv.- Controllo)= - 8.0 % delle calorie
Modifica del peso (Interv. – Controllo)= - 2.7 Kg
WIN’S: Women’s Intervention Nutrition Study
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Fattori di rischioper CM
e sue recidive
Fattori metabolici, ormonali e alimentaricorrelati al rischio di tumore della mammella
e delle sue recidive
CONSUMOALCOL
CONSUMOGRASSI
PESO EBMI
INSULINA
FATTORIDI CRESCITA
VITASEDENTARIA
ANDROGENIESTROGENI
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Media geometrica delle concentrazioni ormonali in funzionedel consumo di alcol prima e dopo la menopausa
(Rinaldi et al., CCC 2006 17:1033)
g/giorno 0 5-14 25+ Ptrend
DHEAS(µmol/L)
Pre-menopausa 3.5 3.6 4.5 0.0001
Post- menopausa 2.0 2.1 2.4 0.0001
Testosterone(µmol/L)
Pre- 1.5 1.6 1.9 0.0001
Post- 1.2 1.2 1.3 0.01
Estrone(µmol/L)
Pre- 372 413 490 0.0001
Post- 148 152 180 0.0001
Estradiolo(µmol/L)
Pre- 239 272 242 0.66
Post- 99 101 102 0.38
EPIC
3200 donne con aggiustamento per età, centro, calorie totali, BMI, contraccettivi orali e fase mestruale
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Fattori di rischioper CM
e sue recidive
Fattori metabolici, ormonali e alimentaricorrelati al rischio di tumore della mammella
e delle sue recidive
SINDROMEMETABOLICA
CONSUMOALCOL
CONSUMOGRASSI
PESO EBMI
INSULINA
FATTORIDI CRESCITA
VITASEDENTARIA
ANDROGENIESTROGENI
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1. Circonferenza vita ≥ 100 cm/ 85 cm
2. Glicemia a digiuno ≥ 100 mg/dl
3. Pressione arteriosa ≥ 130/85 mmHg
4. Colesterolo HDL < 40 mg/dl < 50 mg/d
5. Trigliceridi ≥ 150 mg/dl
Almeno tre di questi fattori
di rischio ed è caratterizzata da alti livelli di insulinaplasmatici
Stadio pre-clinico: la Sindrome Metabolica
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N°
controlli
N°
casiOR non aggiustato OR aggiustato*
Nessun
componente142 24 1 1
1-3
componenti408 113 1.50 (0.96-2.35) 1.95 (1.17-3.28)
4-5
componenti79 26 1.89 (1.05-3.41) 2.82 (1.43-5.55)
*Aggiustato per età, età al menarca, anni dalla menopausa, numero di figli, età al primo figlio,
assunzione in passato della pillola anticoncezionale, assunzione in passato della terapia ormonale
sostitutiva, istruzione, storia familiare di tumore alla mammella, allattamento al seno, abitudine al fumo
(pack years) e consumo di alcool (0, <=1 bicchiere/giorno e >1 bicchiere/giorno).
ORDET 2008: RR di carcinoma mammario in funzione delnumero di componenti della sindrome metabolica
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6.7
3.4
1
0
1
2
3
4
5
6
7
w ith metabolic
syndrome
w ithout
metabolic
syndrome
testosterone ≤ 0.40 ng/ml
other tw o categories
testosterone ≥ 0.40 ng/ml
Diana-2: Rischio di recidiva in funzione della presenza disindrome metabolica e dei livelli sierici di testosterone
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Bevande alcolicheDavies JAMA 2002
Eccesso di proteineTremblay 2007
Eccesso di saleTownsend Clin Sci 2007
Grassi saturiRiccardi Clin Nutr 2004
Cibi ad alto IndiceGlicemico
McAuley J Lip Res 2006
Acidi grassi transCarpentier AJCN 2006
SindromeMetabolica
Dietamediterranea Esposito
JAMA 2004
Attività fisica Barnard
2003
Acidi grassimonoinsaturi
Pérez-Jiménez Diabetologia 2001
Acidi grassi ω-3Carpentier AJCN 2006
Fattori di rischio per la SM
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Gli studi in corso
di intervento alimentare del Dipartimento di
Medicina Preventiva e Predittiva
dell’Istituto Nazionale Tumori di Milano
DIANA 5
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• RESTRIZIONE CALORICA
• RIDURRE IL CONSUMO DI CIBI AD ALTO INDICEGLICEMICO ED INSULINEMICO
• RIDURRE IL CONSUMO DI GRASSI IN GENERALE, INPARTICOLARE QUELLI SATURI
• RIDURRE IL CONSUMO DI PROTEINE ANIMALI
• RIDURRE IL CONSUMO DI LATTE
• SCEGLIERE VERDURA E FRUTTA SECONDO LASTAGIONALITA’
Strategia nutrizionale
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Studio randomizzato e controllato multicentrico sudieta e attività fisica per prevenire o ritardare lo
sviluppo di recidive in pazienti con cancro al senoche risultano essere ad alto rischio sulla base dei
loro valori ormonali e/o metabolici
Diana 5
INTIEOARNAS-PalermoUNIVERSITA’-NapoliCPO-TorinoRionero-PotenzaLUMEN-Piacenza
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ER negativi
oppure
Testosterone ≥ 0,4 ng/ml o 1,338 nmole/L
oppure
Insulina sierica ≥ 7 uU/ml (50 pmol/L)
oppure
Sindrome Metabolica
Diana 5
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Reclutamento di 3000 pazientiSelezione di 2000 donne in base ai fattori endocrino-metabolici
Randomizzazioneper ETA’, ER, linfonodo sentinella
Gruppo verdeGruppo verdeGruppo bluGruppo blu
Monitoraggio delle recidive
Gruppo arancioneGruppo arancione
Diana 5
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Differenza
(n=406)
Differenza
(n=372)P
Peso (Kg) -2,40 -1,00 <0,01
Circonf. vita (cm) -2,80 -1,10 <0,01
Glicemia (mg/dl) -0,80 +0,25 0,17
Colest.tot. (mg/dl) -8,62 -4,46 0,03
HDL (mg/dl) +0,33 -0,02 0,68
LDL (mg/dl) -4,41 -1,50 0,10
Trigliceridi (mg/dl) -19,7 -9,30 0,02
Colesterolo tot. Trigliceridi
RisultatiConfronto randomizzato al termine del primo anno
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RisultatiAnalisi preliminare del Testosterone in 205 donne (gruppi blu e verde)
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TEL. Diana 5 02 2390 3573
Mangi pure ciòche vuole….
Dottore cosadevo mangiare?