la pathologie tau dans la maladie d’alzheimer
DESCRIPTION
La pathologie tau dans la maladie d’Alzheimer. André Delacourte Unité Inserm 422, Lille,France [email protected]. Alois Alzheimer, 1907. Alzheimer A . Uber eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. Allg Z Psychiatr 1907;64:146-148. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
www.lille.inserm.fr/u422
André DelacourteAndré Delacourte
Unité Inserm 422, Lille,FranceUnité Inserm 422, Lille,France
[email protected]@lille.inserm.fr
La pathologie tau dans la maladie d’Alzheimer
www.lille.inserm.fr/u422
Deux types de lésions cérébrales dans le néocortex d’une patiente démente,
Augusta D.., 53 ans
Alzheimer A. Uber eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. Allg Z Psychiatr 1907;64:146-148.
Alois Alzheimer, 1907Alois Alzheimer, 1907
www.lille.inserm.fr/u422Dessins de DNF d’AloisDessins de DNF d’Alois
www.lille.inserm.fr/u422
Les plaques amyloïdes: coloration au rouge Congo et thioflavine
Divry, P., Etude histochimique des plaques séniles. J. Belge Neurol. Psy, 1927. 27: p. 643-657.
Thioflavine, un marqueur des Thioflavine, un marqueur des plaques et de la DNFplaques et de la DNF
www.lille.inserm.fr/u422
Ghost tangleGhost tangle
Coloration par la thioflavine.
Visualisation par immunofluorescence
www.lille.inserm.fr/u422 PHFPHF
PHF: paires héloïdales de filaments
Kidd, H. (1964). “Alzheimer's disease. An electron microscopical
study.” Brain 87: 307-320.
Filaments de la substance amyloïde
www.lille.inserm.fr/u422
Glenner, G.G. and C.W. Wong, Alzheimer's disease and Down's syndrome: sharing of a unique cerebrovascular amyloid fibril protein. Biochem Biophys Res Commun, 1984. 122(3): p. 1131-5.:
Brion, J.P. et al (1985) Immunological detection of tau protein in neurofibrillary tangles of Alzheimer's disease. Arch.Biol. 95: 229-235.
Critères pour le diagnostic neuropathologie de la maladie d’Alzheimer: 1997
Critères du CERAD Stades de BRAAK
Peptide agrégé Adans le néocortex Pathologie tau intra-neuronale
1984: le début de l’ère moléculaire
"Consensus recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimer's disease. The National Institute on Aging, and Reagan Institute Working Group on Diagnostic Criteria for the Neuropathological Assessment of Alzheimer's Disease." Neurobiol Aging 18(4 Suppl): S1-2 ; J Neuropathol Exp Neurol 56(10): 1095-7.
www.lille.inserm.fr/u422
Hypothèse de la cascade Hypothèse de la cascade amyloamyloïïdede
APP
Neurodégénérescence
Déficit cognitif
Tau
A -Hardy, J.A. and G.A. Higgins, Alzheimer's disease: the amyloid cascade hypothesis. Science, 1992. 256(5054): p. 184-5.
- Hardy J and Selkoe, D. Science July 2002
www.lille.inserm.fr/u422
La pathologie tau dans la La pathologie tau dans la maladie d’Alzheimermaladie d’Alzheimer
www.lille.inserm.fr/u422
A1 A2 A3 A4 A5 A6A1 A2 A3 A4 A5 A6
Protéines tau pathologiques
A1-A6 : cortex pariétal de patients Alzheimer,
C1-C6 : témoins âgés
69
64
60
PHF-tau
Immuno-blot avec un anti-phospho tau
(AD2: Ser-P 396/404)
C1 C2 C3 C4 C5 C6C1 C2 C3 C4 C5 C6
Quantification de la pathologie Quantification de la pathologie
www.lille.inserm.fr/u422
Visualisation de la pathologie Visualisation de la pathologie
DNF
Plaque neuritique
Révélation de la pathologie tau avec AD2, un anticorps contre la protéine tau phosphorylée.
www.lille.inserm.fr/u422
-1 1 2 3 4 4A 5 6 11 12 13 14107 8 9
+1
promoter
5' 3' 17q2117q21
1 4 5 1112 137 9
1 4 5 1112 13107 9
2
3
Central nervous system: mRNA
-1
-1
(A)n
(A)n
1 4 5 1112 137 9-1
1 4 5 1112 13107 9-1
(A)n
2
21 4 5 1112 137 9-1
(A)n
(A)n
(A)n
1 4 5 1112 13107 9-1 23
GeneGeneGeneGene
4412+ 3+ 10+
3812+
4102+ 3+
38310+
41210+2+Adult
352Foetus
45 - 67 kDa
CNS: Tau isoforms
Microtubule-associated protein
4R
3R
3R 4RLe gène tau et les isoformes tauLe gène tau et les isoformes tau
www.lille.inserm.fr/u422
La phosphorylation de Tau contrôle la stabilité du microtubule
www.lille.inserm.fr/u422
1
R2 R3 R4T
181
S19
8S
199
S20
2T
205
S20
8
S26
2
S235T231
S21
0
S40
0S
396
T212
T21
7
S46
T39
T50
T69
T15
3
T17
5
S214
S23
7S
241
S28
5
S30
5
S32
4
S35
2S
356
T40
3S
404 S
409
S41
3S
412
S41
6
S422
AT8 AD2PHF-1
12E8
202 205 212 214 231 235 396 404181
AT270 AT8 AT180 AD2/PHF-112E8
262
AT100
PHF-27, TG3
AP422
AT100 PHF-27 / TG3
422
AP422/ 988Sites
pathologiques
R1
Sites normaux
Tau 1
Sites de phosphorylation sur TauSites de phosphorylation sur Tau
www.lille.inserm.fr/u422
Phosphorylation anormale
Hyper phosphorylation +
DNF
AT270 (Ser181)
pS202-205 (Ser202-205) pT231
(Thr231)
pS396-404 (Ser396-404)
PP
P
P
P
P
P
P
Domaines de liaison
(4R)AT100 (Thr212 Ser214) TG3
(Thr231)
AP422 (Ser422)
N-ter
C-ter
AT8
AD2
Tau 4RTau 4R
+
www.lille.inserm.fr/u422
Microtubules: les rails du transport intra-neuronal
Tau proteins
PS1, BACE
APP
Vésicule cargo
microtubule
APP
Kinésine-2 (ch légère)
Kinésine-1 (ch lourde)
+
Le rôle des Le rôle des protéinesTauprotéinesTau
www.lille.inserm.fr/u422
MA familiale (0.3%)
MA “Sporadique ”99,7%
APP*
PS1*, PS2
Marqueurs génétiques
Marqueurs biochimiques
Stratégie d’analyse de la Stratégie d’analyse de la pathologie tau:pathologie tau:
www.lille.inserm.fr/u422
Analyse spatiotemporaleAnalyse spatiotemporalede la pathologie taude la pathologie tau
www.lille.inserm.fr/u422
Age
>75 ans
Démence
type
Alzheimer
60
60
60
Temporal ctx
polymodal association ctx
Occipital
Le chemin est
- progressif
- séquentiel
- invariable
- hiérarchique
Delacourte, A. et al. (1999). “The biochemical pathway of neurofibrillary degeneration in aging and Alzheimer’s disease.” Neurology 52: 1158-1165.
Le chemin de la pathologie tau au cours du vieillissement et de
la maladie d’Alzheimer.
MCI
www.lille.inserm.fr/u422
Stage 0: pas de détection de PHF-TauStage 1: cortex transentorhinalStage 1: cortex transentorhinalStage 2: cortex entorhinalStage 2: cortex entorhinal
Stage 3: hippocampeStage 3: hippocampe
Stage 4: pôle temporalStage 4: pôle temporal
Stage 5: cortex temporal inférieur Stage 5: cortex temporal inférieur
Stage 6: cortex temporal moyenStage 6: cortex temporal moyen
Stage 7: cortex polymodal associatifStage 7: cortex polymodal associatif
Stage 8: cortex unimodalStage 8: cortex unimodal
Stage 9a,b,c: cortex secondaire moteur et Stage 9a,b,c: cortex secondaire moteur et sensitifsensitif
Stage 10: cortex primaire moteur et sensitifStage 10: cortex primaire moteur et sensitif
S0
S1
S2
S3
S4
S5
S6
S7
S8
S9
S10
Progression de tau
La pathologie Tau connaît l’anatomie
10 régions affectées séquentiellement = 10 stades
PHF-Tau in: Hippocampal reg. Temporal ctx Cing. Par. Frontal ctx Occ. ctx NFT Amyloid Clinical Neuropath.
S Cases A35 Ent CA1 A38 A20 A21 A22 A23 A39 A10 A44 A4 A18 A17 Hip Fr. Hip. Ctx Aß ctx ; duratn diagnosis other
S0 Cu.43 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 30 0 Control
2 Ds.51 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 30 0 Control
3 Ds.59 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 30 0 Control. Nigra cell loss
4 Do.61 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 30 0 Control
5 Le.64 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 30 0 Control
6 Dl.65 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 30 0 Control
7 Ts.65 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 30 0 Control
8 Dl.72 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 30 0 Control
S1 Pt.83 0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0.5 0.75 0 * 0 Control
2 Bz.71 0.3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 <1 0 0 0 28 0 Control
3 Ru.78 0.3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 6 0 0 0 0 30 0 Control
S2 Mu.88 0.1 trace 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 <1 0 0 0 0 * 0.5 Memory imp.
2 Mg.95 0.1 trace 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4 0 0,5 1 0 Control
3 Co.72 0.6 0.3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 Control
4 Bn.89 2.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0.5 2 1 30 0 Control
S3 As.85 0.1 0.75 0.25 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0,5 1 23 * 0 Control
2 Ce.91 0.2 0.8 0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 6 0 15 3 Poss Vasc Dem vascular
3 Fv.77 0.3 0.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0.1 0.2 0 30 0 Control Nigra cell loss
4 Gr.80 trace 0.4 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 . <1 0 0 0 1 3 Poss Vasc Dem vascular
5 Pn.73 1 0.1 0 0 0 0 0 0 10 0 0 0 1 13 1 Poss Vasc Dem vascular
6 Ca.76 1.5 0.3 0.2 0 0 0 0 0 0 0 3 0 1 2 15 3 Poss Vasc Dem vascular
7 Bu.88 0.5 0.8 0 0 0 0 0 0 2 0 2 0 20 * 0 Control
8 Vr.84 1.2 1.2 1.1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 1 5 28 0 Control
9 Lb.75 1.25 2.25 0 0 0 0 0 12 0 0 0 0 20 1 Poss Vasc Dem vascular
10 Bi.84 2 0.5 0 0 0 0 0 0 12 0 0 0 12 21 0.5 Memory imp.
11 Vn.86 1.4 1.9 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 10 23 0.5 Memory imp.
12 Dr.95 1.25 2.5 0 0 0 0 0 0 3 0 0 rare 0 * 0 Control
13 Bu.90 1.4 2.7 1.6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0.5 0 * 1 Poss Vasc Dem vascular
14 Si.92 3.5 3 0 0 0 0 0 0 25 0 1 3 24 27 0 Control
15 Th.91 5.3 2.1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 * 0 Control
16 Gu.83 7.5 6 0 0 0 0 0 0 29 0 0 rare 0 27 0 Control
S4 Lc.92 0.5 0.3 0.25 0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 3 0 0 0 7 0.5 Memory imp.
2 Dl.98b 1.1 0.1 0.6 0,1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 0 0.5 1.5 2 * 0 Control
3 Ti.77 0.25 1 0.9 0.25 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4 0 1 4 0 0.5 Memory imp.
4 Pl.90 1.4 0.3 0.6 0.1 0 0 0 0 0 0 0 3 rare 0 0 0 0.5 Memory imp.
5 Le.91 0.3 1.25 0.8 0.4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 * 0 Control
6 Bl.93 0.4 0.3 0.4 0.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 7 0 0 0 26 Control
7 Hn.95 1.6 0.7 0.6 0.2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 0 0 0 0 Control
8 Lc.90 1.8 1 0.6 0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4 0 rare 7 * 0.5 Memory imp.
9 Cu.81 3.7 1.8 0.1 0,01 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 14 0 1 1 11 * 0 Control. Nigra cell loss
10 Le.69 4 3.7 2.5 0 0 0 0 0 0 0 1 2 0 30 0 Control
S5 Ml.88 0.2 3 1 0.1 trace 0 0 0 0 0 0 4 0 0 0 0 * 1 Memory imp.
2 Dl.98 1.5 0.5 0.8 0.2 0 0 0 5 0 4 6 13 0 Control
3 Fn.82 0.1 0.5 0.5 0.5 0.75 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0.5 0 28 0 Control
4 Rn.90 1 1.5 1.25 0.1 0,2 0 0 0 0 0 0 0 0 11 0 0 3 29 23 0.5 Memory imp.
5 Bo.92 3.3 1.5 0.4 0.25 0,6 0 0 0 0 0 0 0 3 0 0.25 0.5 0 1 Poss Vasc Dem vascular
7 Br.76 2 1.5 0.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 St I A 15;3;5 Probable AD Binswanger
8 Fu.83 0.5 3.5 1 1.5 1.75 0 0 0 0 0 0 0 0 0 16 0 10 6 24 30 0 Control
9 Rs.93 0.5 5 2.75 0.25 0.25 0 0 0 0 0 0 0 0 0 10 0 0 0 0 20 0.5 Memory imp.
10 Ti.85 5 9 2.5 0 0 0 0 0 6 0 5 4 9 27 0.5 Memory imp.
11 Sr.93 10 10 2.5 0.5 0.75 0 0 0 0 0 0 0 0 0 19 rare 3 5 23 15 1 Poss Vasc Dem vascular
12 Tr.88 7.5 11 4 3 0 0 0 0 0 25 rare 2 4 26 17 0.5 Memory imp.
S6 Py.93 0.7 0.6 0.6 0.5 0.1 0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 8 rare 1 2 27 0.5 Memory imp.
2 Lm.92 0.1 1.9 1.3 0.1 trace 1 0 0 0 0 0 0 0 0 4 0 2 4 0 * 0.5 Memory imp.
3 Tr.84 1.5 1 0.7 0.2 0.45 0.6 0 0 0 0 0 0 0 11 <1 0.25 1 54 3 Poss Vasc Dem
4 Am.86 0.9 0.8 1 1.1 0.8 0.7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 2 0 Control. Nigra cell loss
5 Ts.78 0.1 3.3 4.1 0.1 trace 0.1 0 0 0 0 0 0 0 9 0 3 6 18 9 1 Poss Vasc Dem vascular
6 Bu.90 2 2 2 1.5 1 0.3 0 0 0 0 0 0 0 8 0 0 0 0 ;;5 2 Dementia
7 Mi.88 3.25 2.5 2.75 0.25 0.25 0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 4 0 0 0.25 0 28 0 Control
8 Ge.85 2 2.5 1.75 1 0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 20 0 4 2 23 * 0.5 Memory imp.
9 Ti.86 9 3 2 1.5 0.5 trace 0 0 0 0 4 rare 3 8 24 20 0.5 Memory imp.
10 Ce.92 10 5 2 3.25 2.25 0.15 0 0 0 0 0 0 0 0 20 0 0 1 0 22 0.5 Memory imp.
11 Fs.71 10 10 1.25 1 1 1.8 0 0 0 0 0 0 0 7 1.5 4.5 7.25 24 30 0 Control
S7 De.84 0.9 5 2.5 1.5 0.7 0.2 0 0.2 0 0.1 0 0 0 0 0 1 31 30 0 Control
2 Oi.91 0.5 8 7.4 4 3 1 trace trace trace trace 0 0 0 3 <1 2 5 26 1 Poss Vasc Dem + vascular
3 Nn.88 1.45 1.45 3.2 1.4 1.5 trace 0.3 0 0 0 0 0 0 0 7 <1 6 6 14 24 0.5 Memory imp.
4 Bu.84 1.5 0.9 0.6 2 3.2 1.8 1.3 0.3 trace 0 0 0 14 1 2 3 10 3 Possible AD + vascular
5 Ja.92 2.4 1.8 2.2 1.9 1.9 1.2 1 0.1 0.1 0 0 0 0 12 0 2.5 2.5 20 1 Mixed dementia + vascular
6 Fi.92 2.5 3 2.5 1 0.5 0.2 0.2 trace trace trace 0 0 0 12 <1 1 3 32 ;;1 3 Poss Vasc Dem + vascular
7 So.84 5.2 2.4 1.3 3.5 5 0.3 0.2 0.5 0.1 0.1 0 0 0 17 1 6 10 28 20 0.5 Probable AD
8 Ms.97 10 10 2 1.3 1.3 2 0 0 5 0.1 0 0 0 0 20 1 8 7 67 6;0.5;5 3 Probable AD
9 Dr.88 5 5 5 0 0.5 0 0 0 13 5 1 2 9 0;0.4;1 3 Mixed dementia + vascular
10 Au.89 8.25 7.25 1 1.5 4 0 0 14 5 7 15 98 2;0.2;0.4 3 Probable AD
11 Gi.90 16 9.75 2 0.1 0.1 0 30 <1 4 11 60 14;1;1 1 Probable AD
12 Ai.87 7.3 3 8.1 9.2 7.6 4.2 5.4 6.1 1.6 0 0 0 0 20 3 6 9 41 3 Poss Vasc Dem + vascular
13 Hl.86 7 5 5 4 10 2 4 0 0 0 43 3 Probable AD
14 Ht.101 17 9.5 8 9 9.5 3 3.5 2 4.25 4.25 0 0 0 0 20 2 0 7 34 3 Mixed dementia + vascular
15 Ac.106 12 6.5 8.75 9.5 7.5 2.2 0.3 0.1 0.25 0 0 0 0 0 19 2 3 6 53 20;0;3 2 Probable AD
S8 Tf.77 5 2.4 0.8 1 1 1.2 0.75 0 0 5 6 88 ;;8 3 Probable AD
2 Mc.87 6 3 6.75 1.75 5.5 0.5 0 0 0 37 20 5 6 88 1;4;4 3 Probable AD
3 Vr.91 15 13 11 2 2 3.1 0.25 1.25 1.25 0.75 0 0 0 20 4 0 5 15 21;0;1 1 Possible AD
4 Vr.89 2 3.3 2.6 0.9 2.4 0.1 0 0.1 0.8 1.2 0.6 0 0 0 11 6 1 0 0 11 2 Poss Vasc Dem + vascular
5 Mi.91 9 2 9 9 9 1 11 6 12 9 0 0 0 St. VI B 9;3;5 3 Probable AD
S9a Rm.100 2 1 1.5 2 1.5 0.6 1.3 1.3 0.5 0.2 0.15 0 0 20 6 3 5 8 ;;10 3 Dementia
2 Gs.86 3 4 2 2 1.2 1.8 0.5 0.3 1 0.4 0.6 0 0 20 6 1 2 63 2 Probable AD
3 Nw.84 5.5 8.2 7.2 2.7 2.5 1.6 0 1.25 0.1 1 0 0.75 0 0 17 4 4 5 172 5;3;6 3 Dementia + vascular
4 Lu.91 7.5 2.5 1 5.7 4.5 3.2 4.6 0.7 2.8 0.5 0.2 0.5 0 0 7 4 6 10 39 2 Probable AD
5 My.74 10 7 10 11 9.5 10 8.5 11 0 0 St. VI C 19;4;6 3 Possible AD
6 Tr.83 12 12 10 9 10 7 11.5 8 10 6 3 0 0 20 >20 6 14 112 8;1;5 3 Probable AD
S9b Gy.69 5.5 5 4.5 6.25 6.5 5 0.75 0 0 4 0.1 St. VI 15 0;6;7 3 Probable AD
2 Ci.89 8 8 9 1 1 5 0.1 0.5 0 0.1 0 1.5 0 St. VI 3 Dementia + vascular
3 Ks.82 5 4 6 5 5 5 1.8 5 5 1.4 0 4 2 20 14 2 8 79 5;1;>5 3 Probable AD
4 Ci.65 13 7.8 1.4 7.25 8.5 9.5 13 5 1.5 0 4.7 2 St. VI 75 20;4;6 3 Probable AD
S9c Sn.78 1 1.8 4.5 5 0 3.3 0.2 0 St. V 7 7 7 ;;6 3 Probable AD
2 Ca.84 4 3 4 3 3 3.3 1.3 1.5 0.2 0 St. VI 34 ;;2 3 Possible AD + vascular
3 Jr.69 1.7 8 1.7 4 7 1.5 1.2 2.1 2.5 0 43 7 48 19;2;4 3 Probable AD
4 Pu.81 6.75 8 8 3 3.25 3 1 0.5 0 St. VI 7 ;;11 3 Probable AD
5 Ag.79 8.25 7.75 15 13 3 7 1.75 3.25 1.4 0 St. VI 5 6 106 ;;10 3 Probable AD
6 Mn.86 19 8.75 3.25 9.5 8.75 3.1 2 8 7.5 0.25 0.5 0.5 0 16 5 4 5 18 9;2;3 2 Poss Vasc Dem + vascular
7 Dl.75 7 10 10 10 7 8 5 7 6 5 5 0 St. VI 20 34 75 7;3;5 3 Probable AD
8 Lm.83 26 23 19 7.5 21 7.5 3.5 2 0 20 5 8 13 190 2;7;7 3 Poss Vasc Dem + vascular
9 Ni.76 3.4 4.2 5.7 6.6 6 5.8 8.3 8.2 5.3 0 45 4 31 8;4;6 3 Probable AD
S10 Tm.83 3.7 3.2 1.7 3.5 0.7 1.2 1.5 0.2 0.7 1.7 1.2 St. V B 27 19;5;5 3 Probable AD
2 Pc.64 5 4 5 2.7 2 3.2 St. V C 63 3 Probable AD
3 Lb.80 4.6 2.3 3 3 1.8 St. VI 10 11 156 22;3;7 3 Probable AD
4 Rb.70 5 0.8 10 5 St. V 8 ;;4 2 Probable AD
5 Cn.88 6.5 4 3 6.6 7 7.3 8.2 6.3 6.3 5.6 3.8 0.2 0.1 20 15 4 8 24 3 Dementia + vascular
6 Dq.80 8 10 9 2 1 3 6 1.5 0.5 St. VI B 4;6;12 3 Probable AD
7 Vn.81 7 7.2 6.7 7.2 5.2 2.7 3 2.5 5 5.2 3 St. VI 19 12;4;6 3 Probable AD
8 Tu.90 5 6 7 5 6.5 6 5 4.5 2 0.6 0.8 0.2 0.1 20 2 1 4 28 16 2 Dementia + vascular
9 Dh.78 2 1.5 4 10 3 0.1 1.5 4 2 St. VI 26 ;;10 3 Probable AD
10 Mn.88 11 6 4.5 6.25 5 5 6.7 1 9.2 6.5 1.5 1.4 3.2 4 20 7 8 14 140 23;0;2 1 Probable AD
11 Fu.74 6.5 10 6.7 8.5 11 4.2 7.5 6.7 4.7 3.5 4.7 4 St. VI 6 7 52 5;3;4 2 Probable AD
12 Dn.90 9.25 6.5 8.5 9 10 11 8 2 0.2 0.2 St. VI 2 2 117 ;;10 3 Probable AD
13 Fu.63 9 6.5 9.4 6.2 9.5 8.7 6.5 10 2.5 St. VI 63 ;;13 3 Probable AD
14 Lc.71 6 6 7 2 6 8 15 8.3 8.6 6 33 18 121 0;6;7 3 Probable AD
15 Du.90 10 16 10 15 7 5.7 6.7 6 6 14 8.7 St. VI C 5 ;;8 3 Probable AD
16 Dl.75b 3.5 4 5 2.5 3.5 4 1.5 1.5 1 St. VI V 12;5;8 3 Probable AD
17 Se.69 4,5 4 9 8 11 10 7 6 8 11 1.5 5 9.5 20 >20 1 6 0;7.5;8 3 Probable AD
18 Ao.79 12 8.5 6.5 11 11 5 8.5 10 9.5 12 7.5 13 2 2 20 20 8 18 113 0;9;10 3 Probable AD
19 Gn.67 8 7 11 11 11 4 11 1 3 9 11 12 St. VI C 3;10;11 3 Probable AD+Balint
20 Cu.70 12 12 13 10 15 6.5 4 St. VI C 46 3 Probable AD
21 Wt.80 10 10 8 9 8.5 11 7 10 7 8 2.3 St. VI C 287 ;;6 3 Probable AD
22 Nh.64 7.7 8 9.3 8.5 8 7 11 47 43 C 63 0;6;6 3 Probable AD
23 Dm.83 10 8 10 10 11 13 14 13 13 1 1 St. VI C 8;5;8 3 Probable AD
24 Cu.55 10 12 18 19 14 7 14 16 17 21 3.7 St. VI C 48 3;2;3 3 Probable AD
25 Fa.64 10 11 10 10 15 13 12 12 15 10 9.5 St. VI 8 16 37 8;4;8 3 Probable AD
26 Ml.37 17 15 11 St. VI 35 43 75 ;;6 3 Probable AD
27 To.54 9.8 8 10 12 10 9 9 18 18 9.3 6.7 3 0.7 St. VI C 129 ;;12 3 Probable AD
Stade 0
Frontal
Occipital
Stade 1
cortex trans-entorhinal
cortex trans-entorhinal
Stade 2
cortex entorhinal
Probabement asymptomatique
Cortex entorhinal
Stade 3
Hippocampe
MCI possible
Hippocampe
Stage 4
MCI probable
Cortex temporal antérieur
Cortex temporal antérieur
Stade 5
Cortex temporal inférieur
MCI très probable
Stade 6
Légers troubles cognitifs probables
Cortex temporal moyen
Cortex temporal moyen
Stade 7
Premiers stades de maladie d’Alzheimer
Cortex associatif polymodal
Cortex associatif polymodal
Stade 8
Aire de Broca (BA 44)
Probable MA modérée
Stade 9
Probable MA modérée à sévère
Aires unimodales
Aires unimodales
Stade 10
Stade terminal de MA
Toutes les régions sont affectées
www.lille.inserm.fr/u422
Progression de la pathologie tau des formes “sporadiques”Progression de la pathologie tau des formes “sporadiques”
www.lille.inserm.fr/u422
Les relations entre tau et A
En fonction de la théorie de la cascade amyloïde, on peut s’attendre à ce que les dépôts de peptide Ab qui forment les plaques précèdent de plusieurs années, voire plusieurs décennies, la pathologie tau
Ayant étudié la distribution spatio-temporelle de la pathologie tau chez plus de 150 patients non-déments et déments, et ayant mis au point un dosage de l’Ainsoluble, il nous était possible de vérifier cette hypothèse.
www.lille.inserm.fr/u422PHF-: +Ent Hippocampus Temporal ctx .Cing .Par Frontal ctx .Occ ctx WB Aβ 42 (μg/g) WB Aβ 40 (μg/g)
Cases S,cases Brain area->A35 Ent CA1 AmgNbM A38 A20 A21 A22 A23 A39 A10 A44 A4 A18 A17 Tp Fr Pa Oc Tp Fr Pa Oc
Dc.26 S0, 1Ducamp 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Zu.13 2 zoudé 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Sf.36 3 suffys 0 0 0 0 0 0 0 0 traces 0 0 0 0
Rc.42 4ruchot 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 traces 0 0 0 0
Cu.43 5crunelle 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Bu.44 6 baugnies 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Ci.51 7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Ds.51 8 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Bu.53 9 bourlet 0
Do.61 10 0 0 0 0 0 0
Le.64 11Lhermitte 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Cr.65 12 carlu 0 0 0 0 0 traces 0 traces 0 0 0 0
Dl.65 13 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Ts.65 14 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Dl.72 15 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Pt.83 S1, 1 0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 6 15 12 33 0 0 0 3
Bz.71 2 0.3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Ru.78 3 0.3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 traces 0 0 0 0 0 0
Mg.95 S2, 1Maglot 0.1 trace 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 35 37 40 23 0 0 0 0
Co.72 2Crosnier 0.6 0.3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Bn.89 3Benard 2.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Ds.59 S3, 1 trace trace trace 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 13 16 0 0
Ge.66 2guelton 0,1 traces 0 0 0 0 rien rien 0 0 0 0
Dv.77 3Devinck 0.1 0 0 0 0 0 0 78 58 0 0 0 0 0 0
As.85 4 0.1 0.75 0.25 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 7 10 5 0 0 0 0
Hr.60 5 0,5 0,1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 1 26 0 0 0 0 0
Cr.78 6Carré 0,5 0,1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Ce.91 7 0.2 0.8 0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 53 145 0 0
Fv.77 8 0.3 0.5 0.1 0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Gr.80 9 trace 0.4 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 . 6 0
Pn.73 10 1 0.1 0 0 0 0 0 0 4
Ca.76 11 1.5 0.3 0.2 0 0 0 0 0 0 0
Bu.88 12 0.5 0.8 0 0 0 0 0 0 0 0
Vr.84 13 1.2 1.2 1.1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 27 0
Lb.75 14 1.25 2.25 2 1.25 0 0 0 0 0 0
Bi.84 15 2 0.5 0 0 0 0 0 0 0
Ry.72 16 4,75 1,85 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3++ 0
Vn.86 17Vanderschul 1.4 1.9 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 48
Dr.95 18 1.25 2.5 0 0 0 0 0 0 40
Bu.90 19 1.4 2.7 1.6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 6 2 0 0
Si.92 20 3.5 3 0 0 0 0 0 0 96
Th.91 21 5.3 2.1 3 0.7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Gu.83 22 7.5 6 0 0 0 0 0 0 0
Lc.92 S4, 1 0.5 0.3 0.25 0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 3 23 7 0 0 0 0
Mu.88 2Maurette 0,2 0,2 0,1 0,05 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Sn.81 3 santoni traces 0 320 420 130 470 150 170 40 450
Dl.98b 4 1.1 0.1 0.6 0,1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 190 0
Ti.77 5 0.25 1 0.9 0.25 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Pl.90 6 1.4 0.3 0.6 0.1 0 0 0 0 0 0 0 0
Le.91 7 0.3 1.25 0.8 0.4 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Bl.93 8bellat 0.4 0.3 0.4 0.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Hn.95 9Hanse 1.6 0.7 0.6 0.2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Lc.90 10 1.8 1 0.6 0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 28
Cu.81 11ceulemenas 3.7 1.8 0.1 0,01 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 53 24 145 0 0 0
Le.69 12 4 3.7 1 0.9 2.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Ml.88 S5, 1 0.2 3 1 0.1 trace 0 0 0 0 0 0 0 0 20 0 0 0 0 0
Dl.98 2 1.5 0.5 0.8 0.2 0 0 0 92 0
Lc.76 3 0,2 0,5 0,1 trace 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Ae.82 4 2 1 0,2 0,1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 450 420 500 470 0 0 0 0
Fn.82 3 0.1 0.5 0.5 0.5 0.75 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Rn.90 4 1 1.5 1.25 0.1 0,2 0 0 0 0 0 0 0 0 155 2
Bo.92 5 3.3 1.5 0.4 0.25 0,6 0 0 0 0 0 0 0 13 78 0 0
Dv.96 6 1.5 1.75 1.75 1.5 1.25 0 0 0 0 0 0 0 0
Br.76 7 2 1.5 0.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Fu.83 8 0.5 3.5 1 1.5 1.75 0 0 0 0 0 0 0 0 0 36 31 0
Rs.93 9 0.5 5 2.75 0.25 0.25 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Ti.85 10 5 9 2.5 0 0 0 0 0 51 20 0 16 0 0
Sr.93 11 10 10 2.5 0.5 0.75 0 0 0 0 0 0 0 0 0 92
Tr.88 12 7.5 11 4 3 0 0 0 0 0 104
Py.93 S6, 1 0.7 0.6 0.6 0.5 0.1 0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 213 66 112 7 0 4 0 11
Lm.92 2 0.1 1.9 1.3 0.1 trace 1 0 0 0 0 0 0 0 0 39 61 0 5
Tr.84 3 1.5 1 0.7 0.2 0.45 0.6 0 0 0 0 0 0 0 216
Am.86 4 0.9 0.8 1 1.1 0.8 0.7 0 0 0 0 0 0 0 0 204 127 263 189
Ts.78 5 0.1 3.3 4.1 0.1 trace 0.1 0 0 0 0 0 0 0 72
Bu.90 6 2 2 2 1.5 1 0.3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Mi.88 7 3.25 2.5 2.75 0.25 0.25 0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Ge.85 8 2 2.5 1.75 1 0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 81 166 300 263 0 0 0 0
Ti.86 9 9 3 2 1.5 0.5 trace 0 0 0 0 85 55 73 46 63 17 52 32
Ce.92 10 10 5 2 3.25 2.25 0.15 0 0 0 0 0 0 0 0 36 8 0 0 14 2 0 0
Fs.71 11 10 10 1.25 1 1 1.8 0 0 0 0 0 0 0 153 0
De.89 S7, 1 0.9 5 2.5 1.5 0.7 0.2 0 trace 0 0.1 0 0 0 0 124
Oi.91 2 0.5 8 7.4 4 3 1 trace trace trace trace 0 0 0 104
Bo.77 3 3 1 0,5 0 0,5 22 14 1 22 0 0 0 0
Pa.82 4 3 0,1 0,1 0 0 0 0 77 54 41 40 0 0 0 0
Vn.64 5 1 0,5 12 206 132 296 272 0 0 0 0
Nn.88 6 1.45 1.45 3.2 1.4 1.5 trace 0.3 0 0 0 0 0 0 0 15 0 0 0 0 0 0 0
Bu.84 7 1.5 0.9 0.6 2 3.2 1.8 1.3 0.3 trace 0 0 0 443 404 0 0
Ja.92 8 2.4 1.8 2.2 1.9 1.9 1.2 1 0.1 0.1 0 0 0 0 200 260 0 0
Fi.92 9 2.5 3 2.5 1 0.5 0.2 0.2 trace trace trace 0 0 0 128
So.84 10 5.2 2.4 1.3 3.5 5 0.3 0.2 0.5 0.1 0.1 0 0 0 56 18 8 17 0 0 0 0
Ms.97 11 10 10 2 1.3 1.3 2 0 0 5 0.1 0 0 0 0 134
Dr.88 12 5 5 5 0 0.5 0 0 0 36
Au.89 13 8.25 7.25 1 1.5 4 0 0 200
Gi.90 14 16 9.75 2 0.1 0.1 0 240
Ai.87 15 7.3 3 8.1 9.2 7.6 4.2 5.4 6.1 1.6 0 0 0 0 172 237 132 50 0 0 0 0
Hl.86 16 7 5 5 4 10 2 4 0 0 0 152
Ht.101 17 17 9.5 8 9 9.5 3 3.5 2 4.25 4.25 0 0 0 0 102
Ac.106 18 12 6.5 8.75 9.5 7.5 2.2 0.3 0.1 0.25 0 0 0 0 0 162
Tf.77 S8, 1 5 2.4 0.8 1 1 1.2 0.75 0 0 87 2 80 14 5 0 2 1
Su.82 2 2 1 1 500 480 490 540 420 440 50 320
As.69 3 10 2 2 0 147 100 120 20
Mc.87 4 6 3 6.75 1.75 5.5 0.5 0 0 0 166
Vr.91 5 15 13 11 2 2 3.1 0.25 1.25 1.25 0.75 0 0 0 6 3 22 29 0 0 0 0
Vr.89 6 2 3.3 2.6 0.9 2.4 0.1 0 0.1 0.8 1.2 0.6 0 0 0 88 114 2 2
Dm.68 7 9 0 301 340 350 460
Mi.91 8 9 2 9 9 9 1 11 6 12 9 0 0 0 93 200 76 31 132 173 145 150
Rm.100 S9a, 1
2 1 1.5 2 1.5 0.6 1.3 1.3 0.5 0.2 0.15 0 0 32
Gs.86 2Gascard 3 4 2 2 1.2 1.8 0.5 0.3 1 0.4 0.6 0 0 190 162 106 532 59 292 273 645
Nw.84 3 5.5 8.2 7.2 2.7 2.5 1.6 0 1.25 0.1 1 0 0.75 0 0 472
Lu.91 4 7.5 2.5 1 5.7 4.5 3.2 4.6 0.7 2.8 0.5 0.2 0.5 0 0 150 89 0 0
My.74 5 10 7 10 11 9.5 10 8.5 11 0 0 382 123 63 230 318 114 134 216
Tr.83 6 12 12 10 9 10 7 11.5 8 10 6 3 0 0 412
Gy.69 S9b, 1
5.5 5 4.5 6.25 6.5 5 0.75 0 0 4 0.1 60
Ci.89 2 8 8 9 1 1 5 0.1 0.5 0 0.1 0 1.5 0 226 299 5 0
Ks.82 3 5 4 6 5 5 5 1.8 5 5 1.4 0 4 2 130 25 4 408 20 0 0 16
Ci.65 4 13 7.8 1.4 7.25 8.5 9.5 13 5 1.5 0 4.7 2 570 354 642 602 9 0 0 0
Sn.78 S9c, 1
1 1.8 4.5 5 0 3.3 0.2 0 271 190 0 0
Ca.84 2 4 3 4 3 3 3.3 1.3 1.5 0.2 0 102
Jr.69 3 1.7 8 1.7 4 7 1.5 1.2 2.1 2.5 0 152
Pu.81 4 6.75 8 8 3 3.25 3 1 0.5 0 28
Ag.79 5 8.25 7.75 15 13 3 7 1.75 3.25 1.4 0 494 271 0 0
Mn.86 6 19 8.75 3.25 9.5 8.75 3.1 2 8 7.5 0.25 0.5 0.5 0 340 114 0 38
Dl.75 7 7 10 10 10 7 8 5 7 6 5 5 0 275
Lm.83 8 26 23 19 7.5 21 7.5 3.5 2 0 490
Ni.76 9 3.4 4.2 5.7 6.6 6 5.8 8.3 8.2 5.3 0 124
Tm.83 S10,1
3.7 3.2 4.7 1.7 3.5 0.7 1.2 1.5 0.2 0.7 1.7 1.2 166 2
Fa.85 S10_2
10 15 4 0,05 10 3 332 368 550 582 10 300 341 162
Pc.64 3 5 4 5 2.7 2 3.2 252
Lb.80 4 4.6 2.3 3 3 1.8 456
Rb.70 5 5 0.8 10 5 64 440 0 0
Cn.88 6 6.5 4 3 6.6 7 7.3 8.2 6.3 6.3 5.6 3.8 0.2 0.1 106
Dq.80 7 8 10 9 2 1 3 6 1.5 0.5 435 387 0 0
Vn.81 S10_8 7,75 7,75 6 6,5 4,5 2 4 2,5 5 5 3 129 0
Tu.90 9 5 6 7 5 6.5 6 5 4.5 2 0.6 0.8 0.2 0.1 112
Dh.78 10 2 1.5 4 10 3 0.1 1.5 4 2 104
Mn.88 11 11 6 4.5 6.25 5 5 6.7 1 9.2 6.5 1.5 1.4 3.2 4 366 224 168 466 5 0 0 10
Fu.74 12 6.5 10 6.7 8.5 11 4.2 7.5 6.7 4.7 3.5 4.7 4 130 0
Dn.90 13Denimal 9.25 6.5 8.5 9 10 11 8 2 0.2 0.2 391 294
Rg.61 14 9,3 11,3 8,2 1,5 239 133 196 164 0 0 0 0
Fu.63 15 9 6.5 9.4 6.2 9.5 8.7 6.5 10 2.5 435 165 290 413 12 4 6 7
Lc.71 16 6 6 7 2 6 8 15 8.3 8.6 6 321
Du.90 17 10 16 10 15 7 5.7 6.7 6 6 14 8.7 286 225 20 5 2
Dl.75b 18 3.5 4 5 2.5 3.5 4 1.5 1.5 1 44 509 0 2
Mt.72 19 10 10 10 10 500 342 324 16 0 0
Se.69 20 4,5 4 9 8 11 10 7 6 8 11 1.5 5 9.5 976 1235 34 40
Ao.79 21 12 8.5 6.5 11 11 5 8.5 10 9.5 12 7.5 13 2 2 367 268 0 0
Gn.67 22 8 7 11 11 11 4 11 1 3 9 11 12 329 173 0 0
Cu.70 23 12 12 13 10 15 6.5 4 690 52 220 320 108 8 21 55
Wt.80 24 10 10 8 9 8.5 11 7 10 7 8 2.3 687
Nh.64 25 7.7 11 8 9.3 8.5 8 7 11 132
Pr.71 parent g 10 10 10 10 10 518 635 635 680 2 5 20 5
Dl.80 delvoo Max
Ct.66 26 8 9 10 10 10 10 10 10 10 12 10 10 10 160 250 235 215 1 2 0
Nv.78 27 9 9 9 11 11 11 11 10 10 10 10 10 10 10 360 300 20 0
Pn.70 28 8 10 10 10 9 10 836 588 1260 1250 56 99 108 625
Cl.76 29 8,5 9 10 10 10 10 10 9 9 8 650 225
Dn.57 30 10 10 10 10 10 2 513 24
To.77 31 12 10 5 350 375 25 65
Dm.83 32 10 8 10 10 11 13 14 13 13 1 1 270 191 276 263 0 0 0 0
Gi.65 33 15 14 446 400 680 453 0 0 2 7
Cu.55 34 10 12 18 19 14 7 14 16 17 21 3.7 182
Fa.64 35 10 11 10 10 15 13 12 12 15 10 9.5 160 466 742 50 135 688
Ml.37 36 17 15 11
To.54 37 9.8 8 10 12 10 9 9 18 18 9.3 6.7 3 0.7 1044 1774 1034 1000 24 102 71 29
« La bible » de tous les Alzheimérologues: le cerveau
humain
Conclusion:
Tau
A x-42
Hip Tp Fr Pa Oc
TpFPaOc
A x-40
Lien évident tau <--> A
www.lille.inserm.fr/u422
Plaque sénile (ou plaque neuritique)Plaque sénile (ou plaque neuritique)
Neurite dystrophique tau+
(marqué par AD2)
Fibrilles de substance amyloïde
www.lille.inserm.fr/u422
S0S1S2S3S4S5S6S7S8S9S10
années
Chemin de la pathologie tau
Seuil clinique de démence
Entorhinal cortex
Hippocampus
Polymodal association ctx
Unimodal areas
APP*
Temporal pole
Inf temporal cortexAPP*
Primary cortexAPP*
Stades de pathologie tau
Mid temporal cortex
APP*
45 55 65 75 85
Tau et APP: Tau et APP: une mauvaise rencontreune mauvaise rencontre
Formes sporadiques de la maladie d’Alzheimer
www.lille.inserm.fr/u422
25
Primary ctx
APP*
S0S1S2S3S4S5S6S7S8S9S10
Années
Chemin de la pathologie tau Transentorhinal
APP*
Stades de pathologie tau 40
50
Entorhinal
Hippocampus
Temporal pole
Temporal inf
Temporal mid
Association ctx
Unimodal ctxAPP*
Formes familiales jeunes de la maladie d’Alzheimer