La neurobiologia della La neurobiologia della dipendenza da farmacidipendenza da farmaci

6 marzo 2006 marzo 20033

meccanismi meccanismi di azione di azione

delle droghe delle droghe nel cervellonel cervello

metodi e potenzialità

della ricerca in ambito

neuroscientifico

approccio razionale al

dibattito e alla riflessione sul

tema dell’uso di sostanze

stupefacenti

spunti per una riflessionespunti per una riflessione

Definizione medico-clinica di tossicodipendenzaDefinizione medico-clinica di tossicodipendenza(dal sito web della Società Italiana di (dal sito web della Società Italiana di Farmacologia)Farmacologia) «l’uso compulsivo di sostanze dovuto alla necessità «l’uso compulsivo di sostanze dovuto alla necessità

di evitare i disturbi psicofisici dell’astinenza ed di evitare i disturbi psicofisici dell’astinenza ed associato ad una serie di alterazioni patologiche associato ad una serie di alterazioni patologiche derivanti dall’esposizione cronica ad alte dosi delle derivanti dall’esposizione cronica ad alte dosi delle sostanze stesse e dei loro contaminanti»sostanze stesse e dei loro contaminanti»

Da una conferenza stampa del vice presidente Da una conferenza stampa del vice presidente del Consiglio, febbraio 2002del Consiglio, febbraio 2002 «Per noi la droga è droga: non c’è nessuna «Per noi la droga è droga: non c’è nessuna

distinzione tra pesante o leggera»distinzione tra pesante o leggera»

un’altra dicotomia!un’altra dicotomia!

dipendenza“fisica”

dipendenza“psicologica”

La scienza dei bernoccoli La scienza dei bernoccoli cerebralicerebrali

Causalità

Idealismo

Calcolo Comportamenti alimentari

Eventualità

Localizzazione

ComparazioneNatura umana

BenevolenzaImitazioneSpiritualitàVenerazioneSperanzaCoscienziosità

Cautela

Fermezza

Auto-stima

Continuità

Combattività

Costruttività

Capacità amatorie

visione

visionespaziale

sensazionisomatiche

movimento

capacitàdi giudizio

linguaggio udito

percezionedi oggetti

coordinazionemotoriaemozioni

Riflesso Riflesso patellarpatellaree

vie nervosevie nervose

• la sensazione la sensazione di doloredi dolore

• la risposta la risposta motoria allo motoria allo stimolo stimolo dolorificodolorifico

aree aree visive visive nel nel macacomacaco

Aree e Aree e vie vie visivevisive

vie nervosevie nervose

Circuiti del linguaggioCircuiti del linguaggio

Prima di tutto:Prima di tutto:come facciamo a sapere come facciamo a sapere dell’esistenza nel cervello dell’esistenza nel cervello di un sistema della di un sistema della “ricompensa”?“ricompensa”?

The reward systemThe reward system

reward system

Premendo la leva,Premendo la leva,il ratto si auto-il ratto si auto-somministra somministra minuscole scariche minuscole scariche elettriche che elettriche che attivano una attivano una specifica area di specifica area di cervellocervello

((“rinforzo “rinforzo positivo”positivo”))

mmmm

nucleus accumbens

human accumbens & VTA

Nucleus Accumbens(NAc)

&

Ventral Tegmental Area (VTA)

sistema dopaminergico

sostanza nera

nucleo caudato

putamen

nucleo accumbens area

tegmentale ventrale

il circuito della il circuito della “ricompensa”“ricompensa”

il circuito della il circuito della “ricompensa”“ricompensa”

VTAVTA

accumbensaccumbens

Neurone Neurone dopaminergidopaminergi

coco

alla alla corteccia corteccia

frontalefrontale

Sinapsi dopaminergica

Autosomministrazione di Autosomministrazione di dopaminadopamina

mmmm Il ratto si Il ratto si

autosomministrerà autosomministrerà dopamina...dopamina...

Ma solo se questa Ma solo se questa viene iniettata in viene iniettata in VTA o accumbensVTA o accumbens

Non si ottiene lo Non si ottiene lo stesso effetto con stesso effetto con altri altri neurotrasmettitorineurotrasmettitori

reward circuit

nucleo accumbens

area tegmentale

ventrale

oggi sappiamo che la stimolazione provoca un aumento della quantità di dopamina rilasciata dai neuroni dell’area VTA nell’accumbens

L’importanza della L’importanza della dopaminadopamina

• In seguito all’autostimolazione, una maggiore In seguito all’autostimolazione, una maggiore quantitquantità dià di dopamina dopamina viene rilasciata nel viene rilasciata nel circuitocircuito

• Se il rilascio di dopamina viene impedito (o Se il rilascio di dopamina viene impedito (o con un farmaco o lesionando il circuito) il con un farmaco o lesionando il circuito) il ratto non preme la barraratto non preme la barra

• Dunque ora conosciamo (alcune delle) Dunque ora conosciamo (alcune delle) strutture anatomiche e le sostanze chimiche strutture anatomiche e le sostanze chimiche implicate nel sistema della ricompensaimplicate nel sistema della ricompensa

Le ricompense “naturali”Le ricompense “naturali”

• CiboCibo• BevandeBevande• SessoSesso• Cure parentaliCure parentali• Ecc.Ecc.

habit learning

sostanza nera

nucleo caudato

putamen

neocorteccia

Il sistema della Il sistema della “ricompensa”…“ricompensa”…

… … e il fenomeno della e il fenomeno della dipendenzadipendenza

Autosomministrazione di farmaciAutosomministrazione di farmaci

mmmm

somministrazione “sistemica” di una soluzione contenente un farmaco come la cocaina.

il principio attivo diffonde nell’intero cervello attraverso la circolazione ematica

somministrazione “intracerebrale” di una piccola quantità dello stesso farmaco.

il principio attivo agisce solo nell’area interessata dall’iniezione

la ricompensa dello la ricompensa dello sniffatore…sniffatore…

sinapsi dopaminergica

normale ricaptazione della dopamina

blocco del reuptake

aumento di produzione di cAMP

ruolo del sistema dopaminergicoruolo del sistema dopaminergico

attraverso una varietà di attraverso una varietà di meccanismi, tutte le cosiddette meccanismi, tutte le cosiddette droghe provocano un’attivazione droghe provocano un’attivazione anomala del circuito della anomala del circuito della ricompensa, caratterizzata da ricompensa, caratterizzata da un’eccesso di attività un’eccesso di attività dopaminergicadopaminergica

dall’uso all’abusodall’uso all’abuso

squire & knowltonmemoria

dichiarativa(esplicita)

non dichiarativa(implicita)

fatti eventi

priming

apprendimentoassociativoelementare

apprendimentonon associativo

risposteemotive

muscolaturascheletrica

ippocampolobo temporale mediale

diencefalo

striatocorteccia motoria

cervelletto

neocorteccia

amigdala

cervelletto

vie riflesse

abilitàabitudini

due tipi di “memoria”due tipi di “memoria”

plasticità sinaptica

associativa

plasticità sinaptica

associativa

abitudini(habits)abitudini(habits)

adattamentinon associativi

adattamentinon associativi

abituazioneabituazione

sensibilizzazionesensibilizzazione

AplysiaAplysia

californicacalifornica

dotata di circa 20000 neuroni...

abituazione del riflesso di abituazione del riflesso di retrazione della branchiaretrazione della branchia

esempio di esempio di meccanismo meccanismo di tolleranzadi tolleranza

facilitazione facilitazione presinaptica nella presinaptica nella sensibilizzazione sensibilizzazione del riflesso di del riflesso di retrazione della retrazione della branchiabranchia

plasticità sinaptica associativaplasticità sinaptica associativa(LTP/LTD)(LTP/LTD)

terminologiaterminologia

tolleranza o assuefazionetolleranza o assuefazione sensibilizzazionesensibilizzazione dipendenzadipendenza sindrome di astinenzasindrome di astinenza addictionaddiction

tolleranza o assuefazionetolleranza o assuefazione

In seguito a esposizione prolungata, In seguito a esposizione prolungata, l’organismo non risponde più alla l’organismo non risponde più alla sostanza come all’iniziosostanza come all’inizio

Per ottenere lo stesso effetto sono Per ottenere lo stesso effetto sono necessarie dosi maggiori della necessarie dosi maggiori della sostanzasostanza

sensibilizzazionesensibilizzazione

La risposta dell’organismo cresce La risposta dell’organismo cresce d’intensità con l’esposizione ripetutad’intensità con l’esposizione ripetuta

Molte sostanze possono dare luogo sia a tolleranza che a

sensibilizzazione

dipendenzadipendenza

L’organismo reagisce alla presenza L’organismo reagisce alla presenza prolungata della sostanza prolungata della sostanza incorporandolaincorporandola nei suoi meccanismi omeostaticinei suoi meccanismi omeostatici

L’improvvisa sottrazione della sostanza L’improvvisa sottrazione della sostanza provoca uno scompenso in tali meccanismi provoca uno scompenso in tali meccanismi che dà luogo a un insieme di sintomi:che dà luogo a un insieme di sintomi:

Sindrome di astinenzaSindrome di astinenza

addictionaddiction

Uno stato dell’organismo caratterizzato Uno stato dell’organismo caratterizzato da comportamenti compulsivi, finalizzati da comportamenti compulsivi, finalizzati all’assunzione di una certa sostanzaall’assunzione di una certa sostanza

La capacità di controllare tali La capacità di controllare tali comportamenti e di limitare l’assunzione comportamenti e di limitare l’assunzione della sostanza è diminuita o abolitadella sostanza è diminuita o abolita

anche a costo di…anche a costo di…

fenomeni e terminologiafenomeni e terminologia

dipendenzatolleranza oassuefazione

addiction

sensibilizzazione

apprendimentoassociativo

withdrawal(s. astinenza)

ricerca e usocompulsivo

ricadute

classi delle sostanze di classi delle sostanze di abusoabuso

• NicotinaNicotina• EtanoloEtanolo• StimolantiStimolanti

– CocainaCocaina– Anfetamine e altre droghe di Anfetamine e altre droghe di

sintesisintesi

• OppioidiOppioidi– EroinaEroina– MorfinaMorfina

• CannabinoidiCannabinoidi

EroinaEroina

endorfinaendorfina

GABAGABA

morfinamorfina

GABAGABA

L’azione dell’eroina nel L’azione dell’eroina nel cervellocervello

I recettori per la I recettori per la morfina si trovano in morfina si trovano in notevoli quantità nei notevoli quantità nei centri che si trovano centri che si trovano lungo il circuito della lungo il circuito della

ricompensaricompensa

regioni nel SNC che regioni nel SNC che mediano lo mediano lo sviluppo di sviluppo di

tolleranza alla tolleranza alla morfinamorfina

aree cerebrali che aree cerebrali che mediano lo sviluppo mediano lo sviluppo della dipendenza da della dipendenza da

morfinamorfina

CocainaCocaina

La ricompensa La ricompensa dello sniffatoredello sniffatore

la cocaina provoca un aumento dell’attività del nucleo accumbens e quindi un aumento del numero di impulsi nervosi verso la corteccia prefrontale.

la cocaina provoca un aumento dell’attività del nucleo accumbens e quindi un aumento del numero di impulsi nervosi verso la corteccia prefrontale.

LL’’aazionezione della della cocainacocaina nello striato nello striato

il nucleo il nucleo caudato è caudato è coinvolto coinvolto nella nella produzione di produzione di movimenti movimenti automatici, automatici, stereotipatistereotipati

il nucleo il nucleo caudato è caudato è coinvolto coinvolto nella nella produzione di produzione di movimenti movimenti automatici, automatici, stereotipatistereotipati

TetraidrocannabinTetraidrocannabinolo(THC)olo(THC)

i siti di azione della i siti di azione della marijuanamarijuana

i meccanismi dell’addiction

•è sufficiente il rinforzo positivo collegato all’attivazione del circuito della ricompensa per spiegare i fenomeni collegati all’addiction come la ricerca compulsiva della droga e le ricadute dopo lunghi periodi di astinenza?

plasticità sinaptica nello striatoplasticità sinaptica nello striato

sostanza nera

nucleo caudato

putamen

corteccia

fasi dell’fasi dell’addictionaddiction

Fase Perché si assume la droga Possibile substrato neuronale

InizialeSperimentazione, automedicazione, pressione sociale

?

Precoce e intermedia

Memoria esplicita del piacere; aumento di valore di incentivo degli stimoli collegati alla droga

Plasticità sinaptica di ippocampo, amigdala e proiezioni allo striato ventrale

Sollievo o evitamento dei sintomi di astinenza

Abituazione compensatoria in diverse regioni cerebrali

Tardiva e ricadute

Catene automatiche di stimolo-risposta (habits)

Plasticità sinaptica di proiezioni neocorticali sullo striato dorsale

DipendenzaDipendenza AddictionAddictionCambiamenti “generici” nelle Cambiamenti “generici” nelle risposte comportamentalirisposte comportamentali

Apprendimento associativoApprendimento associativo

Alterazioni presinaptiche del rilascio Alterazioni presinaptiche del rilascio di neurotrasmettitore;di neurotrasmettitore;Alterazioni postsinaptiche della Alterazioni postsinaptiche della trasduzione del segnaletrasduzione del segnale

Plasticità strutturale di specifiche Plasticità strutturale di specifiche sinapsi glutamatergichesinapsi glutamatergiche

Abituazione Abituazione compensatoria compensatoria (tolleranza e (tolleranza e sindrome di sindrome di astinenza)astinenza)

Sensibilizzazione Sensibilizzazione indipendente dal indipendente dal contesto;contesto;Sensibilizzazione Sensibilizzazione da stressda stress

Risposte condizionate a stimoli Risposte condizionate a stimoli collegati alla droga;collegati alla droga;Sensibilizzazione dipendente dal Sensibilizzazione dipendente dal contesto;contesto;Suscettibilità alle ricadute;Suscettibilità alle ricadute;

3,4-met3,4-metiilenediolenediossissi--N-metN-metiilalanfnfetaminetaminaa

e infine la più e infine la più pericolosa di pericolosa di

tuttetutte

NicotinaNicotina

Nicotina

• gli animali usati negli esperimenti di gli animali usati negli esperimenti di autostimolazione non fanno differenza autostimolazione non fanno differenza fra nicotina e cocainafra nicotina e cocaina

• la nicotina agisce aumentando i livelli la nicotina agisce aumentando i livelli di dopamina nel circuito della di dopamina nel circuito della ricompensa (esattamente come ricompensa (esattamente come cocaina, eroina e THC)cocaina, eroina e THC)

Fumo di sigaretta

• Una componente del fumo di sigaretta, ancora sconosciuta, inibisce le monoaminossidasiUna componente del fumo di sigaretta, ancora sconosciuta, inibisce le monoaminossidasi

• L’aumento di dopamina sarebbe alla base dell’altissima incidenza di fumo di sigaretta in:L’aumento di dopamina sarebbe alla base dell’altissima incidenza di fumo di sigaretta in:

– Soggetti che fanno uso di altre drogheSoggetti che fanno uso di altre droghe(effetto potenziato!)(effetto potenziato!)

– Depressione e altre turbe psichicheDepressione e altre turbe psichiche

MAO

La nicotina è una droga che induce

• AddictionAddiction

• AssuefazioneAssuefazione

• DipendenzaDipendenza