La inflamación y su papel en eldesarrollo del cáncer gástrico

Download La inflamación y su papel en eldesarrollo del cáncer gástrico

Post on 08-Mar-2016

213 views

Category:

Documents

0 download

DESCRIPTION

La inflamacin y su papel en el desarrollo del cncer gstrico

TRANSCRIPT

  • Acta md. costarric. Vol 51 (2), abril-junio 200976

    Revisin

    La inflamacin y su papel en el desarrollo del cncer gstrico

    (Inflammation and its Role in the Development of Gastric Carcinoma)

    Warner Alpzar-Alpzar1, 2*, Clas Une2, Rafaela Sierra2

    _____________________________________________________________________________________

    Resumen_____________________________________________________________________________________

    La infeccin por Helicobacter pylori produce, en algunos pacientes, inflamacin crnica en el estmago, gastritis atrfica y cncer gstrico. Los mecanismos moleculares que conducen de la infeccin a la inflamacin crnica y al cncer son desconocidos. La magnitud y el proceso de la inflamacin dependen del tipo de cepa de H. pylori y de la respuesta del hospedero ante la infeccin. Esta respuesta inflamatoria est regulada por citoquinas, algunas de las cuales han sido asociadas con cambios en la secrecin de cido en el estmago y con el riesgo de desarrollar cncer gstrico y varias lesiones gstricas precancerosas. Sin embargo, la relacin entre citoquinas y cncer gstrico no es del todo clara. Esta revisin se enfoca en los procesos inflamatorios asociados con el desarrollo del cncer gstrico.

    Descriptores: Inflamacin, citoquinas, interleuquinas, Helicobacter pylori, cncer gstrico_____________________________________________________________________________________

    Abstract_____________________________________________________________________________________

    Helicobacter pylori infection results, in some patients, in chronic inflammation of the stomach, atrophic gastritis and gastric cancer. The molecular mechanisms that lead from infection to chronic inflammation and gastric cancer are not understood. The degree of inflammation varies and depends on the H. pylori strain and the host response against the infection. The inflammatory response is regulated by cytokines, some of which have been associated with acid gastric secretion changes and with increased risk of stomach cancer and some precancerous lesions. Nevertheless, the relationship between cytokines and gastric cancer is not clear yet. This review focuses on the inflammatory processes associated with the development of gastric malignancies.

    Key words: inflamation, cytokines, interleukins, Helicobacter pylori, gastric cancer.

    Recibido: 25 de febrero de 2008 Aceptado: 12 de agosto de 2008

    A finales del siglo XIX, el patlogo Rudolf Virchow sugiri la posible asociacin entre la inflamacin y el desarrollo del cncer. Sin embargo, no fue sino hasta hace pocas dcadas cuando se comenz a investigar sistemticamente tal relacin.1 Varios cnceres han sido asociados con infecciones crnicas causadas por virus o bacterias en las cuales la inflamacin es uno los eventos claves.2,3

    Una de las infecciones crnicas ms extendidas mundialmente es la causada por Helicobacter pylori.4 Esta bacteria ha sido considerada por la Agencia Internacional para la Investigacin en

    1 Instituto Gade, Departamento de Patologa, Hospital Universitario Haukeland, Universidad de Bergen, Bergen, Noruega2 Programa de Investigacin en Cncer, Instituto de Investigaciones en Salud (INISA), Universidad de Costa Rica, San Jos, Costa Rica

    Abreviaturas: IFN-, interfern-gama; IL-1, interleuquina-1 beta; IL-2, interleuquina-2; IL-4, interleuquina-4; IL-6, interleuquina-6; IL-8, interleuquina-8; IL-10, interleuquina-10; IL-12, interleuquina-12; IL-1RA, receptor antagonista de interleuquina-1; INFGR2, receptor de interfern-gama; TNF-, factor de necrosis tumoral alfa.

    Correspondencia a:Warner Alpzar AlpzarInstituto Gade, Departamento de Patologa. Hospital Universitario Haukeland Bergen, Noruegaawarnercr@yahoo.com / warner.alpizar@student.uib.no

    ISSN 0001-6002/2009/51/2/76-82Acta Mdica Costarricense, 2009Colegio de Mdicos y Cirujanos

  • 77

    Cncer (IARC/OMS), como un cancergeno de primera clase, y es uno de los factores de riesgo ms importantes de cncer gstrico.5,6 La carcinognesis gstrica inducida por H. pylori podra ser un paradigma para entender otros cnceres humanos asociados con agentes infecciosos.

    Se presenta una revisin de las investigaciones ms relevantes llevadas a cabo a la fecha sobre los procesos inflamatorios asociados con el desarrollo del cncer gstrico.

    Epidemiologa del cncer gstrico

    El cncer gstrico es la segunda causa de muerte por cncer en el mundo, precedido por el de pulmn.5 Las tasas de incidencia de cncer gstrico presentan variaciones muy marcadas entre los pases y entre regiones de un mismo pas.5,7,8 Aunque las tasas de incidencia de este tumor han venido disminuyendo en las ltimas dcadas, la cantidad absoluta de casos de cncer gstrico va en aumento, debido al envejecimiento de la poblacin.5

    El cncer gstrico se clasifica por su histologa y su ubicacin anatmica.9 Desde el punto de vista histolgico, los subtipos intestinal y difuso son los ms frecuentes. Estos tipos de cncer presentan diferencias importantes en su etiologa; el intestinal est ms relacionado con factores ambientales, mientras que el de tipo difuso se asocia ms con una predisposicin gentica.9,10 Anatmicamente, se distingue entre cncer gstrico de la regin proximal del estmago o cardias, y de la regin distal de este, y entre ambos tambin se presentan diferencias etiolgicas.11

    Patognesis de la enfermedad

    El cncer gstrico es el resultado final de una serie de eventos precancerosos iniciados por H. pylori, sustancias irritantes para la mucosa gstrica y otros factores ambientales que interactan en diferentes etapas del proceso.10,12 Esto conduce al desarrollo de gastritis superficial y, posteriormente, gastritis crnica atrfica, que comienza en la regin antral y asciende hacia el cuerpo, con la consecuente disminucin en la produccin de cido (hipoclorhidria). La hipoclorhidria genera un ambiente ms favorable para el crecimiento de H. pylori y facilita la colonizacin del estmago por parte de otras bacterias, con lo cual se produce la acumulacin de compuestos carcinognicos (productos del metabolismo de dichos microorganismos, o de los mecanismos de defensa del hospedero). Lo anterior aumenta la probabilidad de que se generen alteraciones a nivel celular y genmico, que conducen al desarrollo de cncer gstrico.12,13

    Helicobacter pylori y su participacin en el desarrollo del cncer gstrico

    La mayora de las personas infectadas por H. pylori no presentan sntomas. Sin embargo, quien porta esta bacteria posee un riesgo promedio entre dos y tres veces mayor de desarrollar cncer gstrico, en comparacin con personas no

    infectadas.8,13 Las personas infectadas en edades tempranas tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad.13

    Algunas cepas son consideradas como ms agresivas y han sido asociadas con un mayor riesgo de cncer gstrico. Las cepas mayormente conocidas y mejor caracterizadas son aquellas que presentan los factores de virulencia VacA y CagA.4,13,14 VacA es una protena citotxica, codificada por el gen vacA, que induce a formacin de vacuolas en clulas epiteliales que daan dichas clulas. Todas las cepas de H. pylori producen dicha protena, pero su expresin vara con base en polimorfismos existentes en sitios especficos de la secuencia del gen.15,16 Por su parte, las cepas CagA positivas producen una protena codificada por el gen cagA, localizado en una regin del genoma bacteriano conocida como la isla de patogenicidad Cag (PAI). Las cepas portadoras de PAI poseen un sistema de secrecin tipo IV que funciona como aguja y permite inyectar la protena CagA en el citoplasma de las clulas epiteliales del estmago. Una vez translocada al citoplasma, CagA es fosforilada y, en ese estado, desencadena una serie de eventos celulares como, por ejemplo, rearreglos del citoesqueleto celular, induccin de la expresin de citoquinas proinflamatorias, induccin de la proliferacin celular y activacin de oncogenes entre otros.17,18 Aunque los genes vacA y cagA no guardan relacin entre s, a menudo son coexpresados. El riesgo de desarrollar ciertas lesiones gstricas precancerosas y cncer gstrico es an mayor en personas infectadas con cepas que coexpresan genotipos especficos de ambos genes.19,20 Para mayor informacin respecto a estos y otros factores de virulencia se refiere al lector a Hakateyama17 y Kusters y cols.4

    La respuesta inflamatoria y el desarrollo del cncer gstrico

    El resultado de la infeccin por H. pylori es una inflamacin crnica caracterizada por la infiltracin de varios tipos de clulas inflamatorias en la mucosa gstrica; entre ellas estn los neutrfilos, macrfagos, clulas dendrticas y linfocitos T. Dicha respuesta inflamatoria est mediada por un complejo grupo de citoquinas proinflamatorias, quimiotcticas e inmunosupresoras, y molculas reactivas derivadas de oxgeno y nitrgeno, las cuales son producidas por clulas inflamatorias y clulas epiteliales en respuesta a estmulos inducidos por la bacteria.21-23 Por ser esta una respuesta inflamatoria de tipo celular, resulta ineficaz para la eliminacin de la bacteria, por lo que la infeccin persiste y la inflamacin se prolonga durante muchos aos.23 La secrecin excesiva y prolongada de los mediadores de inflamacin anteriormente mencionados, tiene consecuencias importantes en el contexto de la inflamacin y la fisiologa gstrica, las cuales podran traducirse en un mayor riesgo de desarrollar cncer gstrico. Algunas de las citoquinas que participan como mediadores de la respuesta inflamatoria contra H. pylori, han sido asociadas con un mayor riesgo de desarrollar lesiones gstricas precancerosas y cncer gstrico (Cuadro 1).

    La inflamacin y el cncer gstrico / Alpzar-Alpzar W et al

  • Acta md. costarric. Vol 51 (2), abril-junio 200978

    Interleuquina-1.

    Interleuquina-1 (IL-1) es una citoquina proinflamatoria secretada por varios tipos de clulas, siendo monocitos y macrfagos sus principales productores.24 IL-1 comprende tres diferentes protenas (IL-1, IL-1 e IL-1Ra), todas codificadas por genes diferentes (IL-1A, IL-1B e IL-1RN, respectivamente).25 Algunos polimorfismos de los genes IL-1B e IL-1RN han sido asociados con mayor riesgo de desarrollar cncer gstrico y lesiones gstricas precancerosas, tales como atrofia gstrica, hipoclorhidria y metaplasia intestinal.26-28 Tambin se ha determinado que el riesgo de desarrollar cncer gstrico, as como las lesiones mencionadas, es an mayor para individuos portadores de ciertos genotipos en dichos polimorfismos, infectados con las cepas cagA+, vacAs1 y vacAm1 de H. pylori.29,30 Adems de su papel en la respuesta inflamatoria inducida por H. pylori, IL-1 tambin inhibe la secrecin de cidos gstricos.31,32 Por lo tanto, el aumento en la expresin de IL-1, sumado a la disminucin en la expresin del receptor antagonista de IL-1 (IL-1Ra), podra tener importantes consecuencias que incrementaran el riesgo de desarrollar esta neoplasia.

    Factor de necrosis tumoral - alfa

    El factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-) es una citoquina proinflamatoria que acta como mediador central de la respuesta inmune contra muchas enfermedades infecciosas.33,34 Sin embargo, la sobreexpresin de esta protena puede tambin contribuir al desarrollo de varios tipos de patologas.33,35

    Algunos polimorfismos del gen TNF-A (codifica para TNF-) han sido relacionados con una mayor expresin de dicho gen y con un mayor riesgo de desarrollar cncer gstrico y ciertas lesiones gstricas precancerosas.36-41 De igual manera, individuos infectados con H. pylori presentan mayores niveles en sangre de TNF-, en comparacin con personas no infectadas.42 TNF- es sobreexpresada en etapas tempranas de la infeccin por dicha bacteria y esta, a su vez, induce la expresin de otras citoquinas proinflamatorias y quimioquinas, amplificando de esta manera la respuesta del husped contra la infeccin,43 de la misma forma que IL-1, TNF- tambin acta como un inhibidor de la secrecin de cido gstrico.31

    Cuadro 1. Resumen de algunas de las citoquinas asociadas con el desarrollo de cncer gstrico y lesiones gstricas precancerosas.

    Citoquina Tipo Funcin atribuida en carcinognesis gstrica

    Interleuquina-1beta (IL-1) ProinflamatoriaInhibe la secrecin de cidos gstricos.Polimorfismos IL-1B-511T, -31C y +3954T asociados con mayor riesgo de cncer gstrico y lesiones gstricas precancerosas

    Receptor antagonista de Interleuquina-1 (IL-1Ra) Antinflamatoria

    Polimorfismo IL-1RN2*2 asociado con mayor riesgo de cncer gstrico y lesiones gstricas precancerosas

    Factor de necrosis tumoral- alfa (TNF-) Proinflamatoria

    Inhibe la secrecin de cidos gstricos.Polimorfismos TNFA-308A y -1210CC asociados con un mayor riesgo de cncer gstrico y lesiones gstricas precancerosas

    Interleuquina-8 (IL-8) Quimiotctica

    Niveles de IL-8 hasta 10 veces mayores en cncer gstrico comparado con mucosa gstrica normalMayor expresin en cncer gstrico de tipo difusoPolimorfismo IL8-251*T/*A asociado con un mayor riesgo de cncer gstrico y lesiones gstricas precancerosas

    Interleuquina-10 (IL-10) AntinflamatoriaBajos niveles de IL-10 propician una respuesta inflamatoria excesiva.Polimorfismos IL-10-1082A, -819T y -592A asociados con mayor riesgo de desarrollar cncer gstrico y lesiones gstricas precancerosas.

    Interleuquina-4 (IL-4) Antinflamatoria Polimorfismos IL-4+984AA y +2983GA asociados con menor riesgo de desarrollar cncer gstrico

    Interleuquina-6 (IL-6) Proinflamatoria Niveles de IL-6 hasta 10 veces mayores en cncer gstrico comparado con mucosa gstrica normal

    Interfern- gama (INF-)/ Receptor de Interfern- gama (INFGR2)

    Proinflamatoria Polimorfismo INFGR2 Ex7-128C asociado con mayor riesgo de desarrollar cncer gstrico

  • 79

    La inflamacin y el cncer gstrico / Alpzar-Alpzar W et al

    Interleuquina-8

    Interleuquina-8 (IL-8) es una citoquina quimiotctica, importante en la migracin y activacin de linfocitos y neutrfilos, lo que amplifica la respuesta inflamatoria.44,45 Varios estudios han atribuido a IL-8 propiedades angiognicas, por lo que podra estar tambin involucrada en promover el crecimiento celular.46-48 El gen que codifica para IL-8 presenta varios polimorfismos y uno de estos ha sido asociado con un mayor riesgo de desarrollar cncer gstrico, gastritis atrfica y lcera gstrica.49-52 Experimentos en cncer gstrico han determinado niveles de expresin hasta 10 veces mayores en comparacin con tejido gstrico normal.22 Lo anterior podra tener repercusiones muy importantes en el contexto de la inflamacin y la progresin tumoral, debido a sus propiedades proinflamatorias y proangiognicas.2 Mediante anlisis de inmunohistoqumica semicuantitativos, un estudio determin una diferencia significativa en la expresin de IL-8, entre cncer gstrico de tipo difuso y cncer gstrico de tipo intestinal.46 IL-8 es secretada por las clulas epiteliales al inicio de la infeccin por H. pylori, por lo que un aumento en la expresin de IL-8 amplificara la respuesta inflamatoria contra dicha bacteria, elevando el riesgo de desarrollar cncer gstrico.

    Interleuquina-10

    Interleuquina-10 (IL-10) es una citoquina inmunoreguladora que modula la expresin de varias citoquinas proinflamatorias, entre ellas IL-1 y TNF-.53 Algunos...