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LA DOXICICLINA TOPICA: COME, QUANDO E PERCHÉ? Estratto del workshop CHOOSING WISELY Un percorso per l’appropriatezza in Odontoiatria ISSN 1827-3726 - Mensile - Poste Italiane Spa - Spedizione in abbonamento postale - D.L. 353/2003 (conv. in L. 27/02/2004 n. 46) art. 1, comma 1, DCB Milano

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Page 1: LA DOXICICLINA TOPICA: COME, QUANDO E PERCHÉ? · LA DOXICICLINA TOPICA: COME, QUANDO E PERCHÉ? Estratto del workshop CHOOSING WISELY Un percorso per l’appropriatezza in Odontoiatria

LA DOXICICLINA TOPICACOME QUANDO E PERCHEacute

Estratto del workshop

CHOOSING WISELYUn percorso per lrsquoappropriatezza

in Odontoiatria

ISSN

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Direttore responsabile Ivo Alfonso NardellaRedazione Barbara Moret barbaramorettecnichenuovecom tel 0239090341Casa editrice Tecniche Nuove SpA Via Eritrea 21 20157 MilanoStampatore Roto 3 Via Turbigo 11b Castano Primo (VA)

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Adeguatezza del trattamento un dovere clinico

Lrsquouso talvolta smodato degli antibiotici e il parallelo crescere delle resistenze batteriche rappresentano sempre di piugrave un problema di attualitagrave nella salute pubblica La prescrizione al di fuori delle circo-stanze adeguate dovuta alla non corretta valutazione della bilancia costi-benefici ha prodotto batteri sempre piugrave capaci di resistere ai presidi ad ora in commercioNegli ultimi decenni sempre piugrave batteri stafilococchi pneumococ-chi specie gram-negative hanno rappresentato un problema in ambito di antibiotico-resistenza per molti anni si egrave cercato di com-battere questa emergenza attraverso lrsquointroduzione sul mercato di farmaci nuovi da parte delle aziendePiugrave di recente si egrave in realtagrave compreso come le armi per invertire questo processo siano rappresentate da un utilizzo razionale e pru-dente dellrsquoantibiotico-terapia Purtroppo queste idee ancora non sono ben radicate nei clinici e lrsquouso eccessivo o addirittura errato di antibiotici costituisce un problema pressanteGli antibiotici sono farmaci che influenzano direttamente e unicamen-te la crescita dei patogeni bersaglio portando con segrave perograve alcuni effetti collaterali in base al principio attivo adoperato La prescrizione di antibiotici egrave un processo complesso che richiede la conoscenza dello spettro drsquoazione del farmaco delle caratteristiche dei patoge-ni da combattere noncheacute del paziente del quale bisogna valutare eventuali comorbiditagraveUn medico ha il dovere di ben ponderare lrsquoopportunitagrave di adope-rare questi farmaci la loro posologia ed i loro effetti collaterali e di adeguare la prescrizione alle situazioni che realmente lo necessita-no questo dovere clinico per il medico non si ripercuote solamente sulla condizione del singolo malato ma anche sulla salute pubblica che ha bisogno di medici capaci di minimizzare il fenomeno delle resistenze per curare cosigrave i pazienti di oggi e tutelare anche quelli di domani Purtroppo a causa di una mancanza di formazione ade-guata da parte di alcuni lo sforzo di molti puograve essere vanificato e pertanto egrave necessario coinvolgere tutta la categoria medica in un processo educativo finalizzato a compiere scelte razionali in ambito di terapia antibiotica (1)

Adeguatezza del trattamento un dovere deontologico

Egrave primo tra tutti il codice di deontologia medica che impone e ricor-da a tutti i medici lrsquoobbligo di prestare cure adeguate alla patologia

da trattare Lrsquoultimo cdm datato 2014 allrsquoarticolo 6 afferma che ldquoil medico fonda lrsquoesercizio delle proprie competenze tecnico-profes-sionali sui principi di efficacia e di appropriatezza aggiornandoli alle conoscenze scientifiche disponibili e mediante una costante verifica e revisione dei propri attirdquo Il concetto viene ripreso ancora piugrave chia-ramente allrsquoarticolo 13 in cui si ricorda che ldquola prescrizione deve fondarsi sulle evidenze scientifiche disponibili sullrsquouso ottimale delle risorse e sul rispetto dei princigravepi di efficacia clinica di sicurezza e di appropriatezza Il medico tiene conto delle linee guida diagnosti-co-terapeutiche accreditate da fonti autorevoli e indipendenti quali raccomandazioni e ne valuta lrsquoapplicabilitagrave al caso specificoLrsquoadozione di protocolli diagnostico-terapeutici o di percorsi clini-co-assistenziali impegna la diretta responsabilitagrave del medico nella verifica della tollerabilitagrave e dellrsquoefficacia sui soggetti coinvoltiIl medico egrave tenuto a unrsquoadeguata conoscenza della natura e degli effetti dei farmaci prescritti delle loro indicazioni controindicazioni interazioni e reazioni individuali prevedibili e delle modalitagrave di impie-go appropriato efficace e sicuro dei mezzi diagnostico-terapeuticirdquoAncora lrsquoarticolo 16 dal titolo ldquoprocedure diagnostiche e interventi terapeutici non proporzionatirdquo sentenzia che ldquoil medico tenendo conto delle volontagrave espresse dal paziente o dal suo rappresentante legale e dei principi di efficacia e di appropriatezza delle cure non intraprende neacute insiste in procedure diagnostiche e interventi tera-peutici clinicamente inappropriati ed eticamente non proporzionati dai quali non ci si possa fondatamente attendere un effettivo bene-ficio per la salute eo un miglioramento della qualitagrave della vitardquo (2)

Quando e percheacute vengono adoperati gli antibiotici sistemici

La sensibilizzazione alla somministrazione secondo un orientamen-to piugrave razionale ha visto i suoi primi frutti in questo momento sto-rico-culturale se si valuta la quantitagrave degli antibiotici prescritti dai medici negli ultimi anni Egrave possibile notare da un articolo del 2016 (3) che dal 1996 al 2013 le prescrizioni dei medici sono diminuite del 12 Il dato perograve maschera il problema relativo alla categoria degli odontoiatri se prendiamo in considerazione i soli dentisti que-sti hanno aumentato del 622 lrsquoutilizzo di antibiotici nello stesso periodo Tra gli antibiotici piugrave prescritti si ritrova lrsquoamoxicillina in associazione con lrsquoacido clavulanico la cui efficacia a causa di questo eccesso di prescrizione egrave in calo Nel tempo si sono invece mantenuti co-stantemente bassi i livelli di prescrizione di alcuni principi attivi tra cui le tetraciciline

La doxiciclina topica come quando e percheacuteMagda MensiRicercatore confermato Professore aggregato di ParodontologiaIgiene domiciliare e Chirurgia Orale Universitagrave degli Studi di Brescia

Maria Elena Guarnelli DDS Centro Interdipartimentale di Ricerca per lo Studio delle Malattie Parodontali e Peri-Implantari Universitagrave di Ferrara

Andrea PilloniProfessore associato Parodontologia III CLOPD Universitagrave degli Studidi Roma Sapienza

Estratto dal workshop23deg Congresso NazionaleCollegio dei Docenti Universitari di discipline OdontostomatologicheAprile 2016

La stesura del presente estratto egrave stata curatadal dr Davide Maria Battaglia

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Prima di tutto egrave opportuno conoscere quali siano i casi in cui piugrave spesso in odontoiatria si prescrivono antibiotici a livello sistemico in quali condizioni possono rappresentare una risorsa ed in quali no Spesso gli antibiotici vengono prescritti a scopo di profilassi piutto-sto che per il trattamento di infezioni del cavo oraleLa profilassi antibiotica egrave indicata quando il rischio di infezione po-stoperatoria egrave significativoIl rischio di infezione egrave associato a diversi fattoribull tipo di intervento pulito pulito-contaminato contaminato sporcobull Durata dellrsquointervento dato che a paritagrave di altre condizioni un inter-vento che supera le due ore ha un rischio infettivo doppiobull Igiene orale del pazientebull Condizioni generali di salute del pazientebull Terapie antibiotiche recentibull Ospedalizzazione recentebull Traumi sui tessuti poichegrave le sofferenze tissutali e in particolare la necrosi favoriscono le infezioni postoperatoriebull Concomitante somministrazione di antinfiammatori steroideibull Rischi associati alla batteriemia intraoperatoriaEgrave fondamentale sfatare perograve falsi miti e sgombrare il campo da dub-bi sui casi in cui la prescrizione di antibiotici sistemici non sia indica-ta Bisogna chiarire che lrsquoutilizzo di antibiotici sistemici- non egrave giustificato per il trattamento della pulpite irreversibile- Non egrave giustificata la prescrizione a scopo profilattico nei portatori di protesi articolari- Non egrave giustificata la profilassi nel caso di pazienti portatori di shunt e pace-maker- Non egrave sempre necessaria la prescrizione in caso di inserzione im-plantare- Non egrave sempre necessaria la prescrizione per la prevenzione di complicanze a seguito di estrazione dentale- Egrave giustificata la profilassi per coloro che hanno problemi cardiaci nel caso questi rientrino nelle categorie di rischio moderato o alto- Egrave giustificata la profilassi in pazienti con particolari comorbiditagrave che ne riducano le capacitagrave immunitarie che li espongano a rischio di contrarre infezioni localizzate o sistemiche (4)

Trattamento parodontale non chirurgico

Il paziente parodontale una volta conclusa la fase diagnostica en-tra in un percorso terapeutico la cui fase iniziale fondamentale e imprescindibile sono la terapia causale e il trattamento parodontale non chirurgico La suscettibilitagrave individuale alla malattia parodontale non puograve essere modificata (se non in quei pazienti fumatori che riuscissero a smettere di fare uso di fumo e tabacco) e pertanto ciograve che il clinico ha lrsquoobbligo di fare egrave agire sulla rimozione e la modifica-zione della popolazione batterica del cavo orale Attraverso un pro-cesso di educazione allrsquoigiene orale la terapia causale e lo scaling and root planing (SRP) ci si prospetta cosigrave di ottenere una riduzio-ne dei microrganismi patogeni il ristabilimento di processi flogistici in atto e di ricondurre alla norma parametri parodontali patologici quali sondaggio e sanguinamentoLa terapia non chirurgica egrave volta a rimuovere il tartaro sotto-gengi-vale adeso alle radice degli elementi dentali presente nella tasche che i batteri stessi hanno creato e nelle quali si annidanoLo SRP al giorno drsquooggi viene eseguito quasi esclusivamente con strumenti piezoelettrici ma se effettuato con la giusta preparazione puograve essere svolto anche con strumenti manuali Unrsquoattenzione par- ticolare deve essere posta al fine di evitare di danneggiare sia il ce-mento radicolare sia la dentina eventualmente esposta poichegrave non egrave

piugrave accettato il concetto di asportazione intenzionale del cemento ra- dicolare ldquoinfettordquo si egrave infatti visto di recente che le endotossine bat-teriche sono solo sulla superficie del cemento e non ne permeano le profonditagrave Inoltre lo SRP troppo aggressivo puograve essere seguigraveto da conseguenze quali la maggior ritentivitagrave di placca dovuta allrsquoirru-vidimento causato dalle curette e lrsquoipersensibilitagrave post-operatoria a causa dellrsquoapertura di alcuni tubuli dentinali Nel tempo ci si egrave dunque proiettati verso strumenti sempre piugrave de-licati in grado di favorire un approccio efficace alla malattia paro-dontale ma minimamente invasivo per il paziente Strumenti ancor piugrave delicati sono quelli che permettono di veicolare polveri abrasive le quali disgregano il biofilm nel rispetto degli attacchi epiteliale e connettivale dei tessuti molli del versante interno del solco e dei tessuti duri del dente Grazie alla riduzioneeliminazione degli agenti patogeni e conseguentemente della causa della malattia a distanza di 4-6 settimane dalla terapia si puograve ottenere un miglioramento dei parametri parodontali valutati come patologici in prima visita La terapia non chirurgica ha chiaramente dei limiti dipendenti dallrsquoa-natomia dentale e dei difetti ossei complicati da detergere a cielo coperto A volte essa egrave sufficiente per ottenere gli obiettivi prefissati mentre in altri casi saragrave necessario sottoporre il paziente ad una seconda fase della stessa terapia Nel caso di raggiungimento degli obiettivi prefissati invece laddove la situazione lo richieda si potragrave passare alla terapia chirurgica re-settiva o rigenerativa per correggere i difetti residui Lrsquoefficacia della terapia parodontale non chirurgica egrave ampiamente dimostrata in let-teratura sia per quanto riguarda parodontiti croniche sia aggressi-ve Nel tempo sono stati formulati e analizzati diversi protocolli per ottenere la miglior disinfezione possibile del cavo orale ad oggi il protocollo piugrave usato egrave quello proposto da Quyrinen nel 1995 per ovviare al problema della traslocazione dei batteri dai siti non trattati a quelli giagrave sottoposti a terapia Il protocollo propone una one sta-ge full mouth disinfection in cui alla decontaminazione eseguita in unrsquounica seduta di piugrave ore viene associata la disinfezione del cavo orale tramite lrsquoutilizzo di clorexidina gluconato Cosigrave facendo ci si propone di colpire tutti i siti parodontali e tutti gli habitat in cui po-trebbero annidarsi i batteri per poi ricolonizzare le tasche deterse Perciograve la clorexidina viene usata ad alte dosi ed in varie localizza-zioni Recenti studi mostrano tuttavia lrsquoinutilitagrave di cosigrave alti dosaggi di clorexidina intraoperatoria e ne suggeriscono lrsquoutilizzo domiciliare per due settimane dopo la terapia non chirurgica

Trattamento parodontale non chirurgico per la prevenzione secondaria

Se tutti gli step della terapia non chirurgica e causale vengono ese-guiti correttamente e se la compliance del paziente egrave buona la tera-pia parodontale di tipo chirurgico puograve essere molto meno praticata rispetto ad alcuni anni fa Una volta raggiunto un compenso il paziente va inserito in un pro-gramma di mantenimento che deve essere il piugrave possibile perso-nalizzato e targettizzato sul profilo di rischio di recidiva che questo possiede negli anni sono stati proposti diversi metodi per la valu-tazione del rischio di patologia paradontale in pazienti giagrave trattati al fine di attuare le corrette procedure di prevenzione secondaria Lrsquoanalisi di situazioni refrattarie al trattamento puograve far emergere la necessitagrave di associare alla terapia meccanica della malattia paro-dontale lrsquoutilizzo di adiuvanti o antibiotici ad azione sistemica o loca-le per massimizzare lrsquoefficacia del trattamento e ridurre al minimo la carica di batteri patogeni

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Il ruolo degli antibiotici sistemici nel trattamento parodontale

Il trattamento chirurgico e non chirurgico associato al manteni-mento di adeguate condizione di igiene orale egrave in grado di preve-nire eo arrestare patologie a carico del parodonto determinando un cambiamento nella flora batterica sopra e sotto gengivale No-nostante lrsquoutilizzo di corrette manovre terapeutiche alcuni individui continuano ad esperire recidive di patologia a carico dellrsquoappara-to di sostegno degli elementi dentali questo accade solitamente a causa di alcuni ceppi particolarmente aggressivi e resistenti di Porphyromonas gingivalis Aggregatibacter actinomycetemco-mitans Fusobacterium-nucleatum Treponema denticola batteri particolarmente attivi nella distruzione dei tessuti parodontali e che agiscono a diversi livelli nellrsquoinsorgenza e nella progressione di pa-tologie parodontali Questi batteri che fanno parte del complesso rosso di Sockransky oltre ad essere particolarmente aggressivi si localizzano al fondo della tasca parodontale rendendo impossibile al soggetto la loro rimozione se non attraverso il ricorso a terapie professionaliLrsquoantibiotico-terapia ha lrsquoobiettivo di rinforzare il trattamento paro-dontale di tipo meccanico e di supportare le difese dellrsquoospite nella lotta contro lrsquoinfezione uccidendo i patogeni che dovessero residua-re a livello subgengivale o nei tessuti molli La suscettibilitagrave dei bat-teri al trattamento con antibiotici puograve essere la chiave del successo parodontale in alcune situazioni ma va ricordato che nella maggio-ranza dei casi il trattamento parodontale seguigraveto da adeguato man-tenimento delle condizioni di igiene orale egrave sufficiente ad arrestare la patologia La terapia antibiotica sistemica non va somministrata indiscrimina-tamente ma solo a quella categoria di pazienti maggiormente a rischio di progressione della malattia bull parodontiti aggressive generalizzate croniche severe generaliz-zate a insorgenza precoce o in pazienti con malattie sistemichebull profili microbiologici aggressivi (elevate quantitagrave di A actinomyce-temcomitans e P gingivalis)bull presenza di numerosi siti non trattati o alla rivalutazione a 6 mesi siti residui con tasche molto profonde sanguinamento eo essu-datoAccanto ai vantaggi precedentemente illustrati questa terapia pre-senta anche alcuni svantaggi della terapia con antibiotici sistemici bull se il clinico non vuole somministrare empiricamente la combina-zione di amoxicillina e metronidazolo dovrebbe sottoporre il pa-ziente a test microbiologici e antibiogramma per verificare lrsquoeffettiva sensibilitagrave dei batteri a questi antibiotici Esiste lrsquoevidenza di una diffusa resistenza batterica nei confronti dellrsquoamoxicillina Questo vale soprattutto per le perimplantiti poicheacute in molti casi il classico cocktail di Van Winkelhoff riduce i sintomi locali ma non risolve la patologia In piugravebull il target della terapia egrave una ristretta parte dellrsquoorganismo in con-fronto alla diffusione sistemica del farmacobull gli effetti collaterali possono indurre il paziente a interrompere la terapia Questa deve durare almeno 7 giorni in alcuni casi gravi anche 15 Unrsquointerruzione espone al rischio di non ottenere i risultati auspicati e di sviluppare resistenze batterichebull la compliance del paziente egrave necessaria ma non egrave verificabilebull gli antibiotici sistemici hanno bassa concentrazione nei fluidi non arrivano alla MIC dei patogenibull gli antibiotici sistemici inducono resistenze batterichebull bisogna avvisare il paziente di non assumere alcol quando in tera-pia con metronidazolo (7)

Storia degli antibiotici topici

In alcuni casi perograve la situazione clinica e lrsquoobbligo di ottimizzare le terapie somministrate in base alla reale entitagrave della patologia per-mettono di adoperare antibiotici di tipo topico ad azione locale minimizzando lrsquoassunzione sistemicaI primi lavori a tal proposito sono stati fatti sulla tetraciclina da Good-son negli anni rsquo80 che ne proponeva lrsquoutilizzo sotto forma di piccoli tubi di acetato che rilasciavano grandi quantitagrave di principio attivo ma il cui effetto si esauriva nel giro di poche ore (massimo 4-6) Succes-sivamente sono state elaborate fibre di un co-polimero non riassor-bibile inerte di etilene contenenti idrocloridrato di tetraciclina al 25 Il rilascio risultava lento e controllato e adeguato per tutto il periodo di inserzione Gli effetti clinici positivi sui parametri parodontali erano ulteriormente impreziositi dalla bassissima concentrazione sierica raggiunta i risultati raggiunti dallrsquoassociazione di questi antimicro-bici allo SRP si erano rivelati significativamente superiori rispetto al solo protocollo di terapia meccanica Gli svantaggi legati allrsquoutilizzo delle fibre risiedevano nella scarsa maneggevolezza delle stesse con conseguente necessitagrave di tempi lunghi per lrsquoapplicazione in siti multipli scarso controllo in caso di tasche profonde e necessitagrave di intervenire per rimuoverle a distanza di 10 giorni In piugrave il clinico non poteva effettivamente sapere se avesse inserito la fibra fino al fondo della tasca Lrsquoinsieme di questi limiti ha fatto sigrave che le fibre venissero rimosse dal mercato Negli anni lsquo90 poi la ricerca in questo campo egrave proseguita testando lrsquoefficacia di diversi principi attivi e diversi carrier per veicolarliIl vero passo avanti che in questi anni egrave stato fatto egrave legato allrsquoin-dividuazione di un carrier ideale una matrice in gel capace di dare vantaggi determinanti qualibull viscositagrave ideale per un agevole inserimento nelle tasche e perma-nenza in loco del prodotto cosigrave da evitarne la fuoriuscita dovuta allrsquoazione dilavante del fluido crevicularebull Dinamica biochimica che permette il lento rilascio di dosi minime efficaci del principio attivo mantenendo una concentrazione su-periore a quella minima inibente i batteri patogeni ma livelli sierici sempre bassiIn particolare tra gli antimicrobici testati possiamo distinguere in base alla durata del rilascioA Prodotti a rilascio sostenuto con una durata di azione di meno di 24 ore dei quali sono necessarie almeno due applicazioni interval-late da 1 o piugrave settimane Di questo gruppo fanno partebull gel di metronidazolobull microsfere di minociclinaB Prodotti a rilascio controllato con una durata di azione maggiore di 24 ore dei quali egrave sufficiente una sola applicazione Di questo gruppo fanno partebull fibre di tetraciclinabull tavolette di clorexidinabull polimero di doxiciclina (8)

Caratteristiche della doxiciclina topica al 14 veicolata attraverso uno speciale carrier

La tecnologia a rilascio controllato trova applicazione soprattutto quando si utilizza la doxiciclina molecola sintetica somministrata allrsquo85 permettendo cosigrave il lento rilascio di quantitagrave di farmaco efficaci per giorni Wennestrom nel 2001 ha dimostrato come in pazienti con parodontite moderata-severa una seduta di 45 minuti

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di SRP associata allrsquoapplicazione di questo prodotto garantisse ri- sultati migliori rispetto a un protocollo di SRP a quadranti ese-guito in 4 ore Vantaggi ancora maggiori sono stati ottenuti con lrsquointroduzione della formulazione di doxiciclina al 14 veicolata attraverso una matrice costituita da co-polimeri biodegradabili crosslinkati di acido polilattico-poliglicolico Un prodotto a rilascio locale egrave costituito dalla riserva di un farmaco e da una sostanza che rallenta il rilascio del farmaco stesso In questo modo il prin-cipio attivo egrave stato messo nelle condizioni di agire allrsquointerno delle tasche parodontaliUno studio di Eickholz del 2002 ha dimostrato risultati clinici e microbiologici rilevanti a 3 e 6 mesi rispetto al gruppo placebo e al gruppo sottoposto al solo SRP Egrave stato osservato un rilascio di concentrazioni efficaci per 12 giorniQuesta formulazione egrave stata resa disponibile anche in Italia dal 2014

Vantaggi dellrsquoantibioticoterapia per via topica

La terapia antimicrobica locale ha il vantaggio di limitare gli effetti collaterali dei farmaci impiegati per via sistemica e di raggiungere concentrazioni efficaci del farmaco nel sito di azione (tasca paro-dontale)Lrsquoantibiotico topico egrave particolarmente efficace se gli organismi ber-saglio sono confinati in un focus clinicamente visibile I vantaggi derivanti dallrsquoutilizzo di antibiotico topico sonobull elevata efficienza data dallrsquoalta concentrazione nel sito e dal fat-to che i livelli minimi efficaci vengono raggiunti velocemente senza bisogno di attendere la distribuzione sistemica del principio attivobull elevate tollerabilitagrave e sicurezza Studi dimostrano che la diffusione sistemica egrave insignificante con conseguente basso rischio di svilup-pare effetti collateralibull assenza di resistenza batterica indottabull la compliance del paziente non egrave fondamentale

MAINST Multiple Anti Infective Non Surgical Therapy

La terapia parodontale non chirurgica ha acquisito un peso sempre maggiore nel tempo e grazie alle sue caratteristiche la doxiciclina topica al 14 ne egrave protagonista Grazie alle sue proprietagrave la doxici-clina topica permette di superare i limiti e le obiezioni mosse sullrsquoef-ficacia degli antibiotici topici in parodontologia dimostrandosi un valido ausilio nel trattamento della malattia parodontale aggressiva e nelle perimplantitiDiversi studi hanno rilevato particolari miglioramenti di alcuni indici clinici come riduzione della profonditagrave di sondaggio e della ten-denza al sanguinamento grazie al trattamento della patologia pe-rimplantare con terapia meccanica associata a doxiciclina topica al 14 Da queste premesse egrave nato uno studio presso lrsquoUniversitagrave di Brescia per valutare lrsquoefficacia di un nuovo protocollo terapeutico per il trattamento della perimplantite Il protocollo risulta in questo modo articolatobull Prima seduta irrigazione disinfezione sopra gengivale con sistemi abrasivi (Airflow Master Piezon EMSreg with Erythritol Powder Plusreg) disinfezione delle tasche con clorexidina 02 e applicazione sot-togengivale di doxiciclina topica 14 (Ligosan Heraeus Kulzerreg) bull Seconda seduta a distanza di una settimana il paziente viene rivisto per il trattamento non chirurgico e la seconda applicazione di doxiciclina topica

Il trattamento prevede 5 step1 rimozione del biofilm sopragengivale con airflow e polvere di eri-tritolo2 rimozione del biofilm sottogengivale nella tasca con perioflow ed eritritolo3 debridment meccanico con punta in PEEK (PI EMS)4 curettage manuale al fine di rimuovere il tessuto di granulazione5 applicazione di doxiciclina topicabull Sedute trimestrali di Full Mouth- Erythritol Powder Air Polishing Therapy (FM-EPAPT) (Ref MEnsi QampJOMI 2016) e controllo e valu-tazione dellrsquoevoluzione degli indici parodontali (BOP GM RAL) (9)

Conclusioni

Lrsquoobbligo deontologico e clinico di razionalizzare lrsquoutilizzo degli an-tibiotici spinge sempre di piugrave lrsquoodontoiatra in direzione di soluzioni topiche in grado di minimizzare gli effetti collaterali e ridurre il fe-nomeno delle resistenze batteriche situazioni specifiche come la parodontite aggressiva localizzata lrsquoascesso parodontale e la pe-rimplantite sembrano presentare il substrato ideale sul quale que-sti presidi possano agire Inoltre i prodotti a rilascio locale possono essere utilizzati in associazione alla strumentazione sottogengivale durante la terapia causale nel trattamento dei siti che non rispon-dono positivamente alla sola terapia meccanica e in terapia di man-tenimento La doxiciclina topica al 14 veicolata attraverso una matrice di co-polimeri biodegradabili crosslinkati di acido polilattico-poligli-colico ha mostrato la sua efficacia nellrsquoaffiancare e coadiuvare la terapia meccanica migliorando indici clinici come la profonditagrave di sondaggio ed il sanguinamento al sondaggio a medio terminePur rimanendo evidente la necessitagrave di un adeguato controllo della placca sopragengivale e sottogengivale per il raggiungimento di ri-sultati clinici ottimali lrsquoapproccio farmaco-meccanico appare come una nuova e interessante possibilitagrave per il controllo dellrsquoinfezione parodontale

Per approfondimenti 1 Slots J Research Science and Therapy Committee Systemic antibiotics in periodontics J Periodontol 2004 Nov75(11)1553-652 Codice di deontologia medica 20143 Marra F George D Chong M Sutherland S Patrick DM Antibio-tic prescribing by dentists has increased Why J Am Dent Assoc 2016 May147(5)320-74 Sukhvinder S Oberoi Chandan Dhingra Gaurav Sharma and Di-vesh Sardana Antibiotics in dental practice how justified are we Int Dent J 2015 Feb65(1)4-10 doi 101111idj12146 Epub 2014 Dec 165 Lindhe J Niklaus P Lang Karring T Clinical Periodontology and Clinical Periodontology and Implant Dentistry6 Linee guida della societagrave italiana di parodontologia (SIDP)7 Anoop Kapoor Ranjan Malhotra Vishakha Grover and Deepak Grover Systemic antibiotic therapy in periodontics Dent Res J (Isfahan) 2012 Sep-Oct 9(5) 505ndash5158 Eickholz P Kim TS Buumlrklin T et al Non-surgical periodontal the-rapy with adjunctive topical doxycycline a double blind randomized controlled multicenter study9 Mensi M Di Salvo D Pilloni A Multiple Non Surgical Therapy protocol conservative therapy of perimplantitis

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bull Caso 1 bull

Fig 1 Rx al baseline riassorbimento osseo orizzontale

Fig 2 Situazione clinica al baseline 10 mm PPD BoP+ e PUS

Fig 2A Applicazionedi Ligosan in fase acuta

Fig 3 Situazione clinicaad un anno dopo MAINSTe FM_EPAPT trimestrale

Peri-implantite in fase acuta in sede 24-25 Paziente sano non fumatore parodontite cronica generalizzata lieve ma controllata impianti posizionati e caricati 3 anni prima Precedente intervento chirurgico di open flap e plastica delle spire esposte Si presenta da noi con dolore gonfiore e disagio Segni clinici sondaggi pro-

fondi a 360 gradi che confermano il riassorbimento osseo orizzon-tale evidenziato in rx Sanguinamento al sondaggio e pus Impianti stabili Impossibile rimuovere il ponte cementato Si procede con MAINST

Dottoressa Magda Mensi

bull Caso 2 bull

Peri-impiantite in fase acuta in sede 24-25-26 Paziente sano non fumatore parodontite cronica generalizzata moderata ma control-lata impianti posizionati e caricati 6 anni prima Si presenta da noi con dolore gonfiore e disagio Segni clinici sondaggi profondi a

360 gradi che confermano il riassorbimento osseo orizzontale evi-denziato in rx Sanguinamento al sondaggio e pus Impianti stabili Impossibile rimuovere il ponte cementato Si procede con MAINST

Dottoressa Magda Mensi

Fig 4 Rx al baseline riassorbimento osseo orizzontale

Fig 5 Situazione clinica al baseline 8 mm PPD BoP+ e PUS

Fig 6 Situazione clinica a 18 mesi dopo MAINST e FM-EPAPT trimestrale

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Fig 11 Guarigione precoce ad un mese da MAINST

bull Caso 3 bull

Fig 7 Situazione clinica al baseline 7 mm PPD BoP+ e PUS

Fig 8 Fasi di terapia MAINST Perioflow con polvere di eritritolo

Fig 9 Fasi di terapia MAINST inserto piezoceramico in PEEK

Fig 10 Fasi di terapia MAINST seconda applicazione di Ligosan

Mucosite e peri-implantite degli impianti in sede 23-26 Pazien-te sana fumatrice parodontite cronica generalizzata trattata Impianti posizionati 4 anni prima Si presenta con il ponte dece-

mentato BoP+ ed essudato sondaggi profondi Si procede con MAINST e si ricementa il lavoro Guarigione ad un mese ottima

Dottoressa Magda Mensi

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Il paziente CA di sesso maschile etagrave 57 anni affetto da paro-dontite cronica in terapia parodontale di supporto presenta una recidiva della malattia a livello del secondo premolare inferiore di sinistra Il dente manifesta un asces-so parodontale associato a profonditagrave di sondaggio (PD) di 9 mm a livello del si-to disto-vestibolare sanguinamento al sondaggio (BoP+) ed essudato purulen-to (SoP+) (Fig 12 13) Si esegue il perio-dontal debridment con strumentazione meccanica ultrasonica e punte dedicate (Piezonreg EMS Swiss Instruments) e viene applicato a livello subgengivale un gel a base di doxiciclina iclato al 14 (Ligosan Heraeus Kulzerreg) (Fig 14 a b) Al paziente viene chiesto di astenersi dallrsquoutilizzo di ausili per lrsquoigiene inter-pros-

simale per un periodo di 7 giorni e vengono programmati i suc-cessivi controlli a 7 giorni 1 3 e 6 mesi Al controllo ad un mese PD si riduce a 5 mm e il sito non presenta sanguinamento al son-

daggio ed essudato purulento (Fig 15 a) Ai successivi controlli 3 e 6 mesi il si-to mostra una ulteriore riduzione di PD a 3 mm e persiste lrsquoassenza di sanguina-mento al sondaggio ed essudato purulen-to (Fig 15 b c) Il paziente viene reinseri-to nel programma di terapia parodontale di supporto

Dottoressa Maria Elena Guarnelli

bull Caso 4 bull

Fig15a Controllo clinico a 1 mese Fig15b Controllo clinico a 3 mesi Fig15c Controllo clinico a 6 mesi

Fig 13 Perdita ossea severa a carico del 35DV

Fig14a Periodontal debridment con strumentazione ultrasonica e punte dedicate Piezonreg EMS

Fig14b Applicazione subgengivale del gel a base di doxiciclina iclato al 14 (Ligosan Heraeus Kulzerreg)

Fig 12 Situazione clinica al baseline del 35DV PD 9 mm BoP+ SoP+

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Doxiciclina 140mgg in gel periodontaleRiassunto delle caratteristiche del prodotto

1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALELigosan 140 mgg gel periodontale

2 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA1 g di gel periodontale contiene 140 mg di doxiciclina equivalente a 1615 mg di doxiciclina iclato1 cartuccia cilindro preriempita con 260 mg di gel periodontale contiene 3640 mg di doxiciclinaPer lrsquoelenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 61

3 FORMA FARMACEUTICAGel periodontale in cartuccia cilindro preriempita Gel giallo non trasparente

4 INFORMAZIONI CLINICHE41 Indicazioni terapeuticheTrattamento della periodontite cronica e aggressiva negli adulti con profonditagrave delle tasche ge 5 mm in aggiunta al trattamento non chirurgico convenzionale della periodontiteFare riferimento alle linee guida ufficiali sullrsquouso appropriato degli agenti antibatterici

42 Posologia e modo di somministrazionePosologiaLa dose di Ligosan utilizzata dipende dalla dimensione forma e profonditagrave delle tasche periodontaliPopolazione pediatricaLigosan egrave controindicato nei bambini e negli adolescenti di etagrave inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 43)Modo di somministrazionePer uso periodontaleLigosan deve essere applicato esclusivamente dai professionisti del settore dentale nelle tasche periodontali usando il dispositivo dedicato (uso periodontale)Lrsquoapplicazione deve proseguire fino a che sulla linea gengivale compare del gel in eccesso indicando che la tasca egrave stata completamente riempita con il gel Il gel in eccesso puograve essere rimosso con la punta di una salvietta di carta o con un batuffolo di cotone inumiditoPer 7 giorni dopo il trattamento con Ligosan nella zona trattata egrave necessario evitare qualsiasi pulizia meccanica dei denti diversa dallo spazzolare la zona occlusale dei denti e la linguaPer informazioni dettagliate sullrsquoapplicazione di Ligosan vedere il paragrafo 66

43 ControindicazioniLigosan egrave controindicato in caso dibull ipersensibilitagrave al principio attivo doxiciclina ad altri antibiotici tetraciclinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti indicati nel paragrafo 61bull pazienti trattati con antibiotici sistemici prima o durante il trattamento della periodontitebull gravidanzabull bambini e adolescenti per evitare disordini dellrsquoodontogenesibull pazienti ad alto rischio di sviluppo di porfiria acutabull pazienti con grave compromissione epatica

44 Avvertenze speciali e precauzioni di impiegoIl trattamento con antibiotici tetraciclinici egrave potenzialmente associato ad un aumento della sensibilitagrave alla luce e puograve causare reazioni di ipersensibilitagrave a seguito di esposizione alla luce In caso di qualsiasi comparsa di reazioni cutanee per esempio arrossamento della pelle il trattamento deve essere interrottoPrecauzioniNei pazienti con compromissione epatica o trattati con prodotti medicinali epatotossici gli antibiotici tetraciclinici come la doxiciclina devono essere impiegati con precauzioneNei pazienti con compromissione renale puograve verificarsi un accumulo di antibiotici tetraciclinici che puograve causare tossicitagrave epatica Egrave improbabile che questi effetti si manifestino a seguito del trattamento con Ligosan in quanto egrave stato riscontrato un livello plasmatico molto basso di doxiciclina dopo il trattamento con questo medicinaleNei pazienti con anamnesi di pregressa infezione da candida il trattamento con doxiciclina puograve aumentare il rischio di infezioni orali da candida Come negli altri antibiotici lrsquouso di Ligosan puograve creare un aumento della resistenza dei microrganismi (compresi i funghi) alle tetraciclineGli antibiotici tetraciclinici possono ridurre lrsquoattivitagrave protrombinica plasmatica Pertanto se i pazienti sono in trattamento contemporaneo con anticoagulanti potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio dellrsquoanticoagulante Anche se egrave improbabile che questo effetto si manifesti durante il trattamento con Ligosan a causa dei bassi livelli di doxiciclina plasmatici questi pazienti devono essere trattati con particolare attenzione

45 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioneEssendo possibile unrsquointerazione dei batteriostatici con lrsquoeffetto battericida degli antibiotici betalattamici la somministrazione contemporanea di doxiciclina in pazienti sottoposti a trattamento con antibiotici betalattamici non egrave raccomandatoLa somministrazione contemporanea di tetracicline e di unrsquoanestesia con metossiflurano puograve causare unrsquoinsufficienza renale fataleLa doxiciclina puograve aumentare lrsquoeffetto tossico della ciclosporina ALrsquoesposizione sistemica alla doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave molto bassa In considerazione dei bassi livelli plasmatici di doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave improbabile che le interazioni sistemiche summenzionate si manifestino

46 Fertilitagrave gravidanza e allattamentoGravidanzaNon sono disponibili dati se non limitati (meno di 300 esiti di gravidanze) sullrsquouso di Ligosan in gravidanzaStudi su animali hanno evidenziato che le tetracicline attraversano la barriera placentare e sono rilevabili nel tessuto fetale potendo causare tossicitagrave dello sviluppo che frequentemente si manifesta con ritardo dellrsquoosteogenesiSegni di embriotossicitagrave sono stati osservati negli animali trattati con tetracicline durante i primi mesi di gravidanzaLrsquouso di antibiotici tetraciclinici durante lo sviluppo dentario puograve causare uno scolorimento permanente dei denti e difetti dello smalto dentale (vedere paragrafo 53)Come misura precauzionale egrave preferibile evitare lrsquouso di Ligosan in gravidanzaAllattamentoLa doxiciclina viene escreta nel latte materno Ligosan non deve essere usato durante lrsquoallattamento in quanto non egrave possibile escludere rischi per il bambinoFertilitagraveNon esistono dati sui possibili effetti della doxiciclina sulla fertilitagrave maschile o femminile

47 Effetti sulla capacitagrave di guidare veicoli e sullrsquouso di macchinariLigosan non altera la capacitagrave di guidare veicoli o di usare macchinari

48 Effetti indesideratiLa frequenza degli effetti indesiderati egrave definita come segueMolto comuni (ge110)Comuni (ge1100 lt110)Non comuni (ge11000 lt1100)Rari (gt110000 lt11000)Molto rari (ge110000)Non nota (la frequenza non puograve essere definita sulla base dei dati disponibili)Effetti indesiderati segnalati in uno studio clinicoNon comuni gonfiore delle gengive e sapore simile a quello della gomma da masticarePatologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazionebull Reazioni di ipersensibilitagraveFrequenza non nota orticaria edema angioneurotico anafilassi porpora allergicaEgrave da segnalare la possibilitagrave di allergia crociata tra il gruppo delle tetraciclineGli effetti indesiderati riportati a seguito di assunzione orale di doxiciclina non sono qui indicatiSegnalazione delle reazioni avverse sospetteLa segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo lrsquoautorizzazione del medicinale egrave importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficiorischio del medicinale Agli operatori sanitari egrave richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite lrsquoAgenzia Italiana del Farmaco sito web httpwwwagenziafarmacogovititresponsabili

49 SovradosaggioNon egrave prevedibile un sovradosaggio acuto In caso di un sovradosaggio di Ligosan rimuovere il quantitativo in eccesso dalla tasca periodontale La tossicitagrave acuta della doxiciclina egrave bassa anche dopo assunzione orale di molteplici dosi convenzionali per il trattamento sistemico In caso di sovradosaggio accidentale lrsquoassorbimento gastrointestinale puograve essere impedito mediante la somministrazione di antiacidi o di sali contenenti magnesio o calcio Se necessario intraprendere altre misure di supporto generali La doxiciclina non puograve essere eliminata con la dialisi

5 PROPRIETAgrave FARMACOLOGICHE51 Proprietagrave farmacodinamicheGruppo farmacoterapeutico antinfettivi e antisettici per trattamento orale locale doxiciclinaCodice ATC A01AB22

La doxiciclina egrave un antibiotico tetraciclinico semisintetico ad ampio spettro Lrsquoazione batteriostatica della doxiciclina si basa sullrsquoinibizione della sintesi proteica ribosomialeIn uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco condotto in modalitagrave split-mouth pazienti adulti con malattia periodontale non trattata e ricorrente da moderata a grave sono stati sottoposti a valutazione 3 e 6 mesi dopo un singolo trattamento di scalingroot planing (SRP) con applicazione di gel di doxiciclina (gruppo doxiciclina) di SRP con applicazione di gel placebo (gruppo gel placebo) o di solo scalingroot planing (gruppo di controllo o riferimento) Tre diverse modalitagrave di trattamento sono state assegnate in modo randomizzato a 3 denti di test Lrsquoendpoint primario per lrsquoeffetto terapeutico era la differenza del cambiamento della profonditagrave relativa verticale del livello di attacco epitelio-connettivale (RAL-V) fra il gruppo di controllo e quello doxiciclina Un miglioramento di 05 mm della RAL-V nel gruppo doxiciclina rispetto a quello di controllo era considerato come clinicamente rilevante Gli endpoint secondari interessavano il sondaggio della profonditagrave delle tasche e i parametri microbiologiciRisultati del trattamento (popolazione ITT)

Lo studio pivotal ha evidenziato che un singolo trattamento con Ligosan dei pazienti con malattia periodontale ha ridotto i livelli di Aggregatibacter actinomycetemcomitans Porphyromonas gingivalis Tannerella forsythia e Treponema denticola nella placca gengivale In tutti i gruppi di test egrave stata osservata una riduzione dalla baseline al mese 3 successivamente sono stati osservati solo cambiamenti minoriMeccanismi di resistenzaUna resistenza alla doxiciclina puograve basarsi sui seguenti meccanismibull Nella maggior parte dei casi la resistenza si basa sulla presenza di pompe di efflusso che espellono attivamente le tetracicline fuori dalla cellula battericabull Come ulteriore meccanismo vengono indicate le proteine di protezione ribosomiale che inibiscono il collegamento fra la doxiciclina e il ribosomabull Un meccanismo raro egrave lrsquoinattivazione enzimatica della doxiciclinaEsiste una resistenza crociata fra la doxiciclina e le altre tetracicline I ceppi con sensibilitagrave intermediaresistenza alle tetracicline possono essere sensibili alla doxiciclinaPer i patogeni periodontali sospetti i livelli MIC90 in vitro riportati per la doxiciclina variano da 1 a 6 microgml Il livello MIC90 massimo riportato in vitro egrave pari a 32 microgml In vivo i livelli di doxiciclina inizialmente sono 60 volte piugrave elevati dei livelli massimi riportati e 8 giorni dopo il trattamento il livello egrave ancora ca 4 volte superiore

Lrsquoeffetto terapeutico principale del trattamento della malattia periodontale con doxiciclina si basa sullrsquoeffetto antibatterico Tuttavia si ritiene che la doxiciclina eserciti effetti aggiuntivi che possono contribuire al miglioramento clinico Fra questi si ritiene che siano rilevanti lrsquoeffetto di inibizione della collagenasi che appare piugrave pronunciato nella collagenasi dei granulociti lrsquoeffetto antinfiammatorio e lrsquoinibizione del riassorbimento osseo Si ritiene che questi effetti migliorino la malattia periodontale

52 Proprietagrave farmacocineticheDopo il trattamento con doxiciclina in 20 pazienti sono stati determinati livelli di concentrazione di doxiciclina nel fluido crevicolare gengivale (GCF) nella saliva e nel sieroI risultati di questi studi possono essere riassunti come segue entro le prime 5 ore dopo lrsquoapplicazione la concentrazione di doxiciclina nel GCF (massimo dopo 15 min 1997plusmn585 mgml) e nella saliva (massimo dopo 15 min 1783plusmn284 mgml) era simile Successivamente

la concentrazione di doxiciclina nella saliva egrave diminuita (2890plusmn1944 microgml dopo 3 giorni) rispetto alla concentrazione nel GCF (57741plusmn12734 microgml dopo 3 giorni)Dopo applicazione sottogengivale di Ligosan i livelli medi di doxiciclina nel GCF erano superiori a 16 microgml rimanendo costanti per almeno 12 giorniI livelli sierici di doxiciclina erano inferiori al limite di rilevabilitagrave (50ngml)

53 Dati preclinici di sicurezzaGli effetti negli studi non clinici sono stati osservati solo ad esposizioni considerate sufficientemente superiori allrsquoesposizione umana massima indicando una scarsa rilevanza dellrsquouso clinico in particolare tenendo conto della via di somministrazione della dose di Ligosan somministrata Uno studio di 18 mesi condotto sul ratto non ha evidenziato alcun potenziale carcinogenico della doxiciclina Studi sulla teratogenicitagrave eseguiti su diverse specie (ratti topi scimmie conigli) non hanno evidenziato alcuna malformazione congenita Nei feti dal 4deg mese in avanti sono stati osservati scolorimento dei denti difetti dello smalto dentario e ritardo dellrsquoosteogenesi La doxiciclina e in parte lrsquoeccipiente polietilenglicole-DL-lattidecopolimero di glicolide vengono gradualmente eluiti dal gel Gli altri eccipienti degradano per glicolisi formando prodotti finali la cui sicurezza egrave stata stabilita come glicole etilenico acido glicolico e acido lattico

6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE61 Elenco degli eccipientiPoliglicolide Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (alta viscositagrave) Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (bassa viscositagrave)

62 IncompatibilitagraveNon pertinente

63 Periodo di validitagrave3 anni Dopo la prima apertura della busta laminata usare immediatamente

64 Precauzioni particolari per la conservazioneConservare la cartuccia cilindro in frigorifero (2-8degC) nella busta laminata originale mai aperta

65 Natura e contenuto del contenitoreCartucce cilindro preriempite composte da cilindro in poliammide stantuffo in LDPE e cappuccio in copolimero di etilene vinilacetato Le cartucce sono confezionate in pellicola in alluminio sigillata a caldo che contiene anche una piccola busta di gel di silice come essiccanteConfezioni 2 4 8 10 o 16 cartucce cilindro preriempite con 260 mg di gel periodontaleEgrave possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

66 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazioneLigosan deve essere somministrato esclusivamente usando la cartuccia cilindro preriempita con il prodotto e lrsquoapposita pistola Le cartucce cilindro sono monousoa Estrarre la busta laminata dal frigorifero 20 minuti prima dellrsquoinizio del trattamento Non

aprire la busta laminata per consentire un corretto adattamento alla temperatura ambiente e per evitare umiditagrave a causa di formazione di acqua di condensa

Aprire la busta laminata sigillata immediatamente prima dellrsquouso ed estrarre la cartuccia cilindro che contiene Ligosan

Non usare Ligosan se la busta laminata che contiene la cartuccia cilindro egrave danneggiatab Inserire la cartuccia cilindro nellrsquoapposita pistola e rimuovere il cappuccio dalla punta

dellrsquougello della cartucciac Premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia fino a che Ligosan fuoriesce dalla

punta dellrsquougello della cartucciad Il prodotto egrave ora pronto per essere applicatoe Pulire e asciugare la tasca periodontale come di consuetof Inserire con precauzione la punta dellrsquougello della cartuccia nella tasca periodontale

Posizionare la punta dellrsquougello della cartuccia alla base della tasca e premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia per fare uscire il gel Rimuovere lentamente la punta dellrsquougello della cartuccia dalla tasca periodontale continuando a far uscire il gel

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformitagrave alla normativa locale vigente

7 TITOLARE DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOHeraeus Kulzer GmbH - Gruumlner Weg 11 - 63450 Hanau - Germania

8 NUMERO(I) DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOAIC ndeg 042811012 (2 cart) - AIC ndeg 042811024 (4 cart) - AIC ndeg 042811036 (8 cart)AIC ndeg 042811048 (10 cart) - AIC ndeg 042811051 (16 cart)

9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONERINNOVO DELLrsquoAUTORIZZAZIONE28102013

10 DATA DI REVISIONE DEL TESTOMarzo 2016

11 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA RIMBORSABILITAgraveClasse C (nn) 12 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA FORNITURARRL

13 PREZZO DI VENDITA AL PUBBLICO16170 euro (IVA inclusa)

Gruppi di 3 mesi 6 mesi 3 mesi 6 mesi trattamento (n=110) (n=108) (n=110) (n=108)

SRP+gel 20 plusmn 16 20 plusmn 17 -29 plusmn 13 -31 plusmn 12 doxiciclina

SRP+gel 17 plusmn 19 16 plusmn 22 -26 plusmn 15 -27 plusmn 16 placebo

SRP controllo 18 plusmn 17 16 plusmn 19 -25 plusmn 16 -24 plusmn 14

SRP vs SRP+ p = 021 p = 0027 p = 0006 p = 00001 gel doxiciclina

Placebo vs SRP+ gel p = 015 p = 0038 p = 0085 p = 00066 doxiciclina

n = numero di pazienti SRP = scalingroot planing

Profonditagrave relativa verticale del livello di attacco

epitelio-connettivale (RAL) in mm

Riduzione della profonditagrave

delle tasche in mm

Valutazione statistica (ANOVA per analisi delle misure ripetute secondo Huynh amp Feldt)

Livelli MIC90 dei germi patogeni periodontaliAggregatibacter actinomycetemcomitans MIC90 6 microgmlTannerella forsythia MIC90 lt 6 microgmlCampylobacter rectus MIC90 1 microgmlEikenella corrodens MIC90 6 microgmlFusobacterium nucleatum MIC90 2 microgmlPorphryomonas gingivalis MIC90 1 microgmlPrevotella intermedia MIC90 3 microgml

DM_21x28indd 10 250816 1511

Doxiciclina 140mgg in gel periodontaleRiassunto delle caratteristiche del prodotto

1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALELigosan 140 mgg gel periodontale

2 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA1 g di gel periodontale contiene 140 mg di doxiciclina equivalente a 1615 mg di doxiciclina iclato1 cartuccia cilindro preriempita con 260 mg di gel periodontale contiene 3640 mg di doxiciclinaPer lrsquoelenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 61

3 FORMA FARMACEUTICAGel periodontale in cartuccia cilindro preriempita Gel giallo non trasparente

4 INFORMAZIONI CLINICHE41 Indicazioni terapeuticheTrattamento della periodontite cronica e aggressiva negli adulti con profonditagrave delle tasche ge 5 mm in aggiunta al trattamento non chirurgico convenzionale della periodontiteFare riferimento alle linee guida ufficiali sullrsquouso appropriato degli agenti antibatterici

42 Posologia e modo di somministrazionePosologiaLa dose di Ligosan utilizzata dipende dalla dimensione forma e profonditagrave delle tasche periodontaliPopolazione pediatricaLigosan egrave controindicato nei bambini e negli adolescenti di etagrave inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 43)Modo di somministrazionePer uso periodontaleLigosan deve essere applicato esclusivamente dai professionisti del settore dentale nelle tasche periodontali usando il dispositivo dedicato (uso periodontale)Lrsquoapplicazione deve proseguire fino a che sulla linea gengivale compare del gel in eccesso indicando che la tasca egrave stata completamente riempita con il gel Il gel in eccesso puograve essere rimosso con la punta di una salvietta di carta o con un batuffolo di cotone inumiditoPer 7 giorni dopo il trattamento con Ligosan nella zona trattata egrave necessario evitare qualsiasi pulizia meccanica dei denti diversa dallo spazzolare la zona occlusale dei denti e la linguaPer informazioni dettagliate sullrsquoapplicazione di Ligosan vedere il paragrafo 66

43 ControindicazioniLigosan egrave controindicato in caso dibull ipersensibilitagrave al principio attivo doxiciclina ad altri antibiotici tetraciclinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti indicati nel paragrafo 61bull pazienti trattati con antibiotici sistemici prima o durante il trattamento della periodontitebull gravidanzabull bambini e adolescenti per evitare disordini dellrsquoodontogenesibull pazienti ad alto rischio di sviluppo di porfiria acutabull pazienti con grave compromissione epatica

44 Avvertenze speciali e precauzioni di impiegoIl trattamento con antibiotici tetraciclinici egrave potenzialmente associato ad un aumento della sensibilitagrave alla luce e puograve causare reazioni di ipersensibilitagrave a seguito di esposizione alla luce In caso di qualsiasi comparsa di reazioni cutanee per esempio arrossamento della pelle il trattamento deve essere interrottoPrecauzioniNei pazienti con compromissione epatica o trattati con prodotti medicinali epatotossici gli antibiotici tetraciclinici come la doxiciclina devono essere impiegati con precauzioneNei pazienti con compromissione renale puograve verificarsi un accumulo di antibiotici tetraciclinici che puograve causare tossicitagrave epatica Egrave improbabile che questi effetti si manifestino a seguito del trattamento con Ligosan in quanto egrave stato riscontrato un livello plasmatico molto basso di doxiciclina dopo il trattamento con questo medicinaleNei pazienti con anamnesi di pregressa infezione da candida il trattamento con doxiciclina puograve aumentare il rischio di infezioni orali da candida Come negli altri antibiotici lrsquouso di Ligosan puograve creare un aumento della resistenza dei microrganismi (compresi i funghi) alle tetraciclineGli antibiotici tetraciclinici possono ridurre lrsquoattivitagrave protrombinica plasmatica Pertanto se i pazienti sono in trattamento contemporaneo con anticoagulanti potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio dellrsquoanticoagulante Anche se egrave improbabile che questo effetto si manifesti durante il trattamento con Ligosan a causa dei bassi livelli di doxiciclina plasmatici questi pazienti devono essere trattati con particolare attenzione

45 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioneEssendo possibile unrsquointerazione dei batteriostatici con lrsquoeffetto battericida degli antibiotici betalattamici la somministrazione contemporanea di doxiciclina in pazienti sottoposti a trattamento con antibiotici betalattamici non egrave raccomandatoLa somministrazione contemporanea di tetracicline e di unrsquoanestesia con metossiflurano puograve causare unrsquoinsufficienza renale fataleLa doxiciclina puograve aumentare lrsquoeffetto tossico della ciclosporina ALrsquoesposizione sistemica alla doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave molto bassa In considerazione dei bassi livelli plasmatici di doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave improbabile che le interazioni sistemiche summenzionate si manifestino

46 Fertilitagrave gravidanza e allattamentoGravidanzaNon sono disponibili dati se non limitati (meno di 300 esiti di gravidanze) sullrsquouso di Ligosan in gravidanzaStudi su animali hanno evidenziato che le tetracicline attraversano la barriera placentare e sono rilevabili nel tessuto fetale potendo causare tossicitagrave dello sviluppo che frequentemente si manifesta con ritardo dellrsquoosteogenesiSegni di embriotossicitagrave sono stati osservati negli animali trattati con tetracicline durante i primi mesi di gravidanzaLrsquouso di antibiotici tetraciclinici durante lo sviluppo dentario puograve causare uno scolorimento permanente dei denti e difetti dello smalto dentale (vedere paragrafo 53)Come misura precauzionale egrave preferibile evitare lrsquouso di Ligosan in gravidanzaAllattamentoLa doxiciclina viene escreta nel latte materno Ligosan non deve essere usato durante lrsquoallattamento in quanto non egrave possibile escludere rischi per il bambinoFertilitagraveNon esistono dati sui possibili effetti della doxiciclina sulla fertilitagrave maschile o femminile

47 Effetti sulla capacitagrave di guidare veicoli e sullrsquouso di macchinariLigosan non altera la capacitagrave di guidare veicoli o di usare macchinari

48 Effetti indesideratiLa frequenza degli effetti indesiderati egrave definita come segueMolto comuni (ge110)Comuni (ge1100 lt110)Non comuni (ge11000 lt1100)Rari (gt110000 lt11000)Molto rari (ge110000)Non nota (la frequenza non puograve essere definita sulla base dei dati disponibili)Effetti indesiderati segnalati in uno studio clinicoNon comuni gonfiore delle gengive e sapore simile a quello della gomma da masticarePatologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazionebull Reazioni di ipersensibilitagraveFrequenza non nota orticaria edema angioneurotico anafilassi porpora allergicaEgrave da segnalare la possibilitagrave di allergia crociata tra il gruppo delle tetraciclineGli effetti indesiderati riportati a seguito di assunzione orale di doxiciclina non sono qui indicatiSegnalazione delle reazioni avverse sospetteLa segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo lrsquoautorizzazione del medicinale egrave importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficiorischio del medicinale Agli operatori sanitari egrave richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite lrsquoAgenzia Italiana del Farmaco sito web httpwwwagenziafarmacogovititresponsabili

49 SovradosaggioNon egrave prevedibile un sovradosaggio acuto In caso di un sovradosaggio di Ligosan rimuovere il quantitativo in eccesso dalla tasca periodontale La tossicitagrave acuta della doxiciclina egrave bassa anche dopo assunzione orale di molteplici dosi convenzionali per il trattamento sistemico In caso di sovradosaggio accidentale lrsquoassorbimento gastrointestinale puograve essere impedito mediante la somministrazione di antiacidi o di sali contenenti magnesio o calcio Se necessario intraprendere altre misure di supporto generali La doxiciclina non puograve essere eliminata con la dialisi

5 PROPRIETAgrave FARMACOLOGICHE51 Proprietagrave farmacodinamicheGruppo farmacoterapeutico antinfettivi e antisettici per trattamento orale locale doxiciclinaCodice ATC A01AB22

La doxiciclina egrave un antibiotico tetraciclinico semisintetico ad ampio spettro Lrsquoazione batteriostatica della doxiciclina si basa sullrsquoinibizione della sintesi proteica ribosomialeIn uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco condotto in modalitagrave split-mouth pazienti adulti con malattia periodontale non trattata e ricorrente da moderata a grave sono stati sottoposti a valutazione 3 e 6 mesi dopo un singolo trattamento di scalingroot planing (SRP) con applicazione di gel di doxiciclina (gruppo doxiciclina) di SRP con applicazione di gel placebo (gruppo gel placebo) o di solo scalingroot planing (gruppo di controllo o riferimento) Tre diverse modalitagrave di trattamento sono state assegnate in modo randomizzato a 3 denti di test Lrsquoendpoint primario per lrsquoeffetto terapeutico era la differenza del cambiamento della profonditagrave relativa verticale del livello di attacco epitelio-connettivale (RAL-V) fra il gruppo di controllo e quello doxiciclina Un miglioramento di 05 mm della RAL-V nel gruppo doxiciclina rispetto a quello di controllo era considerato come clinicamente rilevante Gli endpoint secondari interessavano il sondaggio della profonditagrave delle tasche e i parametri microbiologiciRisultati del trattamento (popolazione ITT)

Lo studio pivotal ha evidenziato che un singolo trattamento con Ligosan dei pazienti con malattia periodontale ha ridotto i livelli di Aggregatibacter actinomycetemcomitans Porphyromonas gingivalis Tannerella forsythia e Treponema denticola nella placca gengivale In tutti i gruppi di test egrave stata osservata una riduzione dalla baseline al mese 3 successivamente sono stati osservati solo cambiamenti minoriMeccanismi di resistenzaUna resistenza alla doxiciclina puograve basarsi sui seguenti meccanismibull Nella maggior parte dei casi la resistenza si basa sulla presenza di pompe di efflusso che espellono attivamente le tetracicline fuori dalla cellula battericabull Come ulteriore meccanismo vengono indicate le proteine di protezione ribosomiale che inibiscono il collegamento fra la doxiciclina e il ribosomabull Un meccanismo raro egrave lrsquoinattivazione enzimatica della doxiciclinaEsiste una resistenza crociata fra la doxiciclina e le altre tetracicline I ceppi con sensibilitagrave intermediaresistenza alle tetracicline possono essere sensibili alla doxiciclinaPer i patogeni periodontali sospetti i livelli MIC90 in vitro riportati per la doxiciclina variano da 1 a 6 microgml Il livello MIC90 massimo riportato in vitro egrave pari a 32 microgml In vivo i livelli di doxiciclina inizialmente sono 60 volte piugrave elevati dei livelli massimi riportati e 8 giorni dopo il trattamento il livello egrave ancora ca 4 volte superiore

Lrsquoeffetto terapeutico principale del trattamento della malattia periodontale con doxiciclina si basa sullrsquoeffetto antibatterico Tuttavia si ritiene che la doxiciclina eserciti effetti aggiuntivi che possono contribuire al miglioramento clinico Fra questi si ritiene che siano rilevanti lrsquoeffetto di inibizione della collagenasi che appare piugrave pronunciato nella collagenasi dei granulociti lrsquoeffetto antinfiammatorio e lrsquoinibizione del riassorbimento osseo Si ritiene che questi effetti migliorino la malattia periodontale

52 Proprietagrave farmacocineticheDopo il trattamento con doxiciclina in 20 pazienti sono stati determinati livelli di concentrazione di doxiciclina nel fluido crevicolare gengivale (GCF) nella saliva e nel sieroI risultati di questi studi possono essere riassunti come segue entro le prime 5 ore dopo lrsquoapplicazione la concentrazione di doxiciclina nel GCF (massimo dopo 15 min 1997plusmn585 mgml) e nella saliva (massimo dopo 15 min 1783plusmn284 mgml) era simile Successivamente

la concentrazione di doxiciclina nella saliva egrave diminuita (2890plusmn1944 microgml dopo 3 giorni) rispetto alla concentrazione nel GCF (57741plusmn12734 microgml dopo 3 giorni)Dopo applicazione sottogengivale di Ligosan i livelli medi di doxiciclina nel GCF erano superiori a 16 microgml rimanendo costanti per almeno 12 giorniI livelli sierici di doxiciclina erano inferiori al limite di rilevabilitagrave (50ngml)

53 Dati preclinici di sicurezzaGli effetti negli studi non clinici sono stati osservati solo ad esposizioni considerate sufficientemente superiori allrsquoesposizione umana massima indicando una scarsa rilevanza dellrsquouso clinico in particolare tenendo conto della via di somministrazione della dose di Ligosan somministrata Uno studio di 18 mesi condotto sul ratto non ha evidenziato alcun potenziale carcinogenico della doxiciclina Studi sulla teratogenicitagrave eseguiti su diverse specie (ratti topi scimmie conigli) non hanno evidenziato alcuna malformazione congenita Nei feti dal 4deg mese in avanti sono stati osservati scolorimento dei denti difetti dello smalto dentario e ritardo dellrsquoosteogenesi La doxiciclina e in parte lrsquoeccipiente polietilenglicole-DL-lattidecopolimero di glicolide vengono gradualmente eluiti dal gel Gli altri eccipienti degradano per glicolisi formando prodotti finali la cui sicurezza egrave stata stabilita come glicole etilenico acido glicolico e acido lattico

6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE61 Elenco degli eccipientiPoliglicolide Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (alta viscositagrave) Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (bassa viscositagrave)

62 IncompatibilitagraveNon pertinente

63 Periodo di validitagrave3 anni Dopo la prima apertura della busta laminata usare immediatamente

64 Precauzioni particolari per la conservazioneConservare la cartuccia cilindro in frigorifero (2-8degC) nella busta laminata originale mai aperta

65 Natura e contenuto del contenitoreCartucce cilindro preriempite composte da cilindro in poliammide stantuffo in LDPE e cappuccio in copolimero di etilene vinilacetato Le cartucce sono confezionate in pellicola in alluminio sigillata a caldo che contiene anche una piccola busta di gel di silice come essiccanteConfezioni 2 4 8 10 o 16 cartucce cilindro preriempite con 260 mg di gel periodontaleEgrave possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

66 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazioneLigosan deve essere somministrato esclusivamente usando la cartuccia cilindro preriempita con il prodotto e lrsquoapposita pistola Le cartucce cilindro sono monousoa Estrarre la busta laminata dal frigorifero 20 minuti prima dellrsquoinizio del trattamento Non

aprire la busta laminata per consentire un corretto adattamento alla temperatura ambiente e per evitare umiditagrave a causa di formazione di acqua di condensa

Aprire la busta laminata sigillata immediatamente prima dellrsquouso ed estrarre la cartuccia cilindro che contiene Ligosan

Non usare Ligosan se la busta laminata che contiene la cartuccia cilindro egrave danneggiatab Inserire la cartuccia cilindro nellrsquoapposita pistola e rimuovere il cappuccio dalla punta

dellrsquougello della cartucciac Premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia fino a che Ligosan fuoriesce dalla

punta dellrsquougello della cartucciad Il prodotto egrave ora pronto per essere applicatoe Pulire e asciugare la tasca periodontale come di consuetof Inserire con precauzione la punta dellrsquougello della cartuccia nella tasca periodontale

Posizionare la punta dellrsquougello della cartuccia alla base della tasca e premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia per fare uscire il gel Rimuovere lentamente la punta dellrsquougello della cartuccia dalla tasca periodontale continuando a far uscire il gel

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformitagrave alla normativa locale vigente

7 TITOLARE DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOHeraeus Kulzer GmbH - Gruumlner Weg 11 - 63450 Hanau - Germania

8 NUMERO(I) DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOAIC ndeg 042811012 (2 cart) - AIC ndeg 042811024 (4 cart) - AIC ndeg 042811036 (8 cart)AIC ndeg 042811048 (10 cart) - AIC ndeg 042811051 (16 cart)

9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONERINNOVO DELLrsquoAUTORIZZAZIONE28102013

10 DATA DI REVISIONE DEL TESTOMarzo 2016

11 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA RIMBORSABILITAgraveClasse C (nn) 12 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA FORNITURARRL

13 PREZZO DI VENDITA AL PUBBLICO16170 euro (IVA inclusa)

Gruppi di 3 mesi 6 mesi 3 mesi 6 mesi trattamento (n=110) (n=108) (n=110) (n=108)

SRP+gel 20 plusmn 16 20 plusmn 17 -29 plusmn 13 -31 plusmn 12 doxiciclina

SRP+gel 17 plusmn 19 16 plusmn 22 -26 plusmn 15 -27 plusmn 16 placebo

SRP controllo 18 plusmn 17 16 plusmn 19 -25 plusmn 16 -24 plusmn 14

SRP vs SRP+ p = 021 p = 0027 p = 0006 p = 00001 gel doxiciclina

Placebo vs SRP+ gel p = 015 p = 0038 p = 0085 p = 00066 doxiciclina

n = numero di pazienti SRP = scalingroot planing

Profonditagrave relativa verticale del livello di attacco

epitelio-connettivale (RAL) in mm

Riduzione della profonditagrave

delle tasche in mm

Valutazione statistica (ANOVA per analisi delle misure ripetute secondo Huynh amp Feldt)

Livelli MIC90 dei germi patogeni periodontaliAggregatibacter actinomycetemcomitans MIC90 6 microgmlTannerella forsythia MIC90 lt 6 microgmlCampylobacter rectus MIC90 1 microgmlEikenella corrodens MIC90 6 microgmlFusobacterium nucleatum MIC90 2 microgmlPorphryomonas gingivalis MIC90 1 microgmlPrevotella intermedia MIC90 3 microgml

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La salute orale nelle migliori mani

Heraeus Kulzer srl | Via Console Flaminio 57 20134 Milano | Tel 02 2100941 | Fax 02 210094282 | info-italykulzer-dentalcom | wwwheraeus-kulzerit

Ligosanreg

Per ridurre le tasche periodontali

Per lrsquoefficacia dimostrata Ligosan assicura una riduzione significativa della profonditagrave delle tasche rispetto al solo SRP

Per i 12 giorni di rilascio controllato Ligosan rilascia il principio attivo a concentrazioni e per un tempo sufficientemente elevati a contrastare la crescita batterica

Per il duplice meccanismo drsquoazione Ligosan esercita un doppio effetto terapeutico svolgendo sia unrsquoazione antibatterica che antiinfiammatoria

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bull Per lrsquoefficacia dimostrata Ligosan assicura una riduzione significativa della profonditagrave delle tasche rispetto al solo SRP

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bull Per il duplice meccanismo drsquoazione Ligosan esercita un doppio effetto terapeutico svolgendo sia unrsquoazione antibatterica che antiinfiammatoriaP

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Page 2: LA DOXICICLINA TOPICA: COME, QUANDO E PERCHÉ? · LA DOXICICLINA TOPICA: COME, QUANDO E PERCHÉ? Estratto del workshop CHOOSING WISELY Un percorso per l’appropriatezza in Odontoiatria

Direttore responsabile Ivo Alfonso NardellaRedazione Barbara Moret barbaramorettecnichenuovecom tel 0239090341Casa editrice Tecniche Nuove SpA Via Eritrea 21 20157 MilanoStampatore Roto 3 Via Turbigo 11b Castano Primo (VA)

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Adeguatezza del trattamento un dovere clinico

Lrsquouso talvolta smodato degli antibiotici e il parallelo crescere delle resistenze batteriche rappresentano sempre di piugrave un problema di attualitagrave nella salute pubblica La prescrizione al di fuori delle circo-stanze adeguate dovuta alla non corretta valutazione della bilancia costi-benefici ha prodotto batteri sempre piugrave capaci di resistere ai presidi ad ora in commercioNegli ultimi decenni sempre piugrave batteri stafilococchi pneumococ-chi specie gram-negative hanno rappresentato un problema in ambito di antibiotico-resistenza per molti anni si egrave cercato di com-battere questa emergenza attraverso lrsquointroduzione sul mercato di farmaci nuovi da parte delle aziendePiugrave di recente si egrave in realtagrave compreso come le armi per invertire questo processo siano rappresentate da un utilizzo razionale e pru-dente dellrsquoantibiotico-terapia Purtroppo queste idee ancora non sono ben radicate nei clinici e lrsquouso eccessivo o addirittura errato di antibiotici costituisce un problema pressanteGli antibiotici sono farmaci che influenzano direttamente e unicamen-te la crescita dei patogeni bersaglio portando con segrave perograve alcuni effetti collaterali in base al principio attivo adoperato La prescrizione di antibiotici egrave un processo complesso che richiede la conoscenza dello spettro drsquoazione del farmaco delle caratteristiche dei patoge-ni da combattere noncheacute del paziente del quale bisogna valutare eventuali comorbiditagraveUn medico ha il dovere di ben ponderare lrsquoopportunitagrave di adope-rare questi farmaci la loro posologia ed i loro effetti collaterali e di adeguare la prescrizione alle situazioni che realmente lo necessita-no questo dovere clinico per il medico non si ripercuote solamente sulla condizione del singolo malato ma anche sulla salute pubblica che ha bisogno di medici capaci di minimizzare il fenomeno delle resistenze per curare cosigrave i pazienti di oggi e tutelare anche quelli di domani Purtroppo a causa di una mancanza di formazione ade-guata da parte di alcuni lo sforzo di molti puograve essere vanificato e pertanto egrave necessario coinvolgere tutta la categoria medica in un processo educativo finalizzato a compiere scelte razionali in ambito di terapia antibiotica (1)

Adeguatezza del trattamento un dovere deontologico

Egrave primo tra tutti il codice di deontologia medica che impone e ricor-da a tutti i medici lrsquoobbligo di prestare cure adeguate alla patologia

da trattare Lrsquoultimo cdm datato 2014 allrsquoarticolo 6 afferma che ldquoil medico fonda lrsquoesercizio delle proprie competenze tecnico-profes-sionali sui principi di efficacia e di appropriatezza aggiornandoli alle conoscenze scientifiche disponibili e mediante una costante verifica e revisione dei propri attirdquo Il concetto viene ripreso ancora piugrave chia-ramente allrsquoarticolo 13 in cui si ricorda che ldquola prescrizione deve fondarsi sulle evidenze scientifiche disponibili sullrsquouso ottimale delle risorse e sul rispetto dei princigravepi di efficacia clinica di sicurezza e di appropriatezza Il medico tiene conto delle linee guida diagnosti-co-terapeutiche accreditate da fonti autorevoli e indipendenti quali raccomandazioni e ne valuta lrsquoapplicabilitagrave al caso specificoLrsquoadozione di protocolli diagnostico-terapeutici o di percorsi clini-co-assistenziali impegna la diretta responsabilitagrave del medico nella verifica della tollerabilitagrave e dellrsquoefficacia sui soggetti coinvoltiIl medico egrave tenuto a unrsquoadeguata conoscenza della natura e degli effetti dei farmaci prescritti delle loro indicazioni controindicazioni interazioni e reazioni individuali prevedibili e delle modalitagrave di impie-go appropriato efficace e sicuro dei mezzi diagnostico-terapeuticirdquoAncora lrsquoarticolo 16 dal titolo ldquoprocedure diagnostiche e interventi terapeutici non proporzionatirdquo sentenzia che ldquoil medico tenendo conto delle volontagrave espresse dal paziente o dal suo rappresentante legale e dei principi di efficacia e di appropriatezza delle cure non intraprende neacute insiste in procedure diagnostiche e interventi tera-peutici clinicamente inappropriati ed eticamente non proporzionati dai quali non ci si possa fondatamente attendere un effettivo bene-ficio per la salute eo un miglioramento della qualitagrave della vitardquo (2)

Quando e percheacute vengono adoperati gli antibiotici sistemici

La sensibilizzazione alla somministrazione secondo un orientamen-to piugrave razionale ha visto i suoi primi frutti in questo momento sto-rico-culturale se si valuta la quantitagrave degli antibiotici prescritti dai medici negli ultimi anni Egrave possibile notare da un articolo del 2016 (3) che dal 1996 al 2013 le prescrizioni dei medici sono diminuite del 12 Il dato perograve maschera il problema relativo alla categoria degli odontoiatri se prendiamo in considerazione i soli dentisti que-sti hanno aumentato del 622 lrsquoutilizzo di antibiotici nello stesso periodo Tra gli antibiotici piugrave prescritti si ritrova lrsquoamoxicillina in associazione con lrsquoacido clavulanico la cui efficacia a causa di questo eccesso di prescrizione egrave in calo Nel tempo si sono invece mantenuti co-stantemente bassi i livelli di prescrizione di alcuni principi attivi tra cui le tetraciciline

La doxiciclina topica come quando e percheacuteMagda MensiRicercatore confermato Professore aggregato di ParodontologiaIgiene domiciliare e Chirurgia Orale Universitagrave degli Studi di Brescia

Maria Elena Guarnelli DDS Centro Interdipartimentale di Ricerca per lo Studio delle Malattie Parodontali e Peri-Implantari Universitagrave di Ferrara

Andrea PilloniProfessore associato Parodontologia III CLOPD Universitagrave degli Studidi Roma Sapienza

Estratto dal workshop23deg Congresso NazionaleCollegio dei Docenti Universitari di discipline OdontostomatologicheAprile 2016

La stesura del presente estratto egrave stata curatadal dr Davide Maria Battaglia

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Prima di tutto egrave opportuno conoscere quali siano i casi in cui piugrave spesso in odontoiatria si prescrivono antibiotici a livello sistemico in quali condizioni possono rappresentare una risorsa ed in quali no Spesso gli antibiotici vengono prescritti a scopo di profilassi piutto-sto che per il trattamento di infezioni del cavo oraleLa profilassi antibiotica egrave indicata quando il rischio di infezione po-stoperatoria egrave significativoIl rischio di infezione egrave associato a diversi fattoribull tipo di intervento pulito pulito-contaminato contaminato sporcobull Durata dellrsquointervento dato che a paritagrave di altre condizioni un inter-vento che supera le due ore ha un rischio infettivo doppiobull Igiene orale del pazientebull Condizioni generali di salute del pazientebull Terapie antibiotiche recentibull Ospedalizzazione recentebull Traumi sui tessuti poichegrave le sofferenze tissutali e in particolare la necrosi favoriscono le infezioni postoperatoriebull Concomitante somministrazione di antinfiammatori steroideibull Rischi associati alla batteriemia intraoperatoriaEgrave fondamentale sfatare perograve falsi miti e sgombrare il campo da dub-bi sui casi in cui la prescrizione di antibiotici sistemici non sia indica-ta Bisogna chiarire che lrsquoutilizzo di antibiotici sistemici- non egrave giustificato per il trattamento della pulpite irreversibile- Non egrave giustificata la prescrizione a scopo profilattico nei portatori di protesi articolari- Non egrave giustificata la profilassi nel caso di pazienti portatori di shunt e pace-maker- Non egrave sempre necessaria la prescrizione in caso di inserzione im-plantare- Non egrave sempre necessaria la prescrizione per la prevenzione di complicanze a seguito di estrazione dentale- Egrave giustificata la profilassi per coloro che hanno problemi cardiaci nel caso questi rientrino nelle categorie di rischio moderato o alto- Egrave giustificata la profilassi in pazienti con particolari comorbiditagrave che ne riducano le capacitagrave immunitarie che li espongano a rischio di contrarre infezioni localizzate o sistemiche (4)

Trattamento parodontale non chirurgico

Il paziente parodontale una volta conclusa la fase diagnostica en-tra in un percorso terapeutico la cui fase iniziale fondamentale e imprescindibile sono la terapia causale e il trattamento parodontale non chirurgico La suscettibilitagrave individuale alla malattia parodontale non puograve essere modificata (se non in quei pazienti fumatori che riuscissero a smettere di fare uso di fumo e tabacco) e pertanto ciograve che il clinico ha lrsquoobbligo di fare egrave agire sulla rimozione e la modifica-zione della popolazione batterica del cavo orale Attraverso un pro-cesso di educazione allrsquoigiene orale la terapia causale e lo scaling and root planing (SRP) ci si prospetta cosigrave di ottenere una riduzio-ne dei microrganismi patogeni il ristabilimento di processi flogistici in atto e di ricondurre alla norma parametri parodontali patologici quali sondaggio e sanguinamentoLa terapia non chirurgica egrave volta a rimuovere il tartaro sotto-gengi-vale adeso alle radice degli elementi dentali presente nella tasche che i batteri stessi hanno creato e nelle quali si annidanoLo SRP al giorno drsquooggi viene eseguito quasi esclusivamente con strumenti piezoelettrici ma se effettuato con la giusta preparazione puograve essere svolto anche con strumenti manuali Unrsquoattenzione par- ticolare deve essere posta al fine di evitare di danneggiare sia il ce-mento radicolare sia la dentina eventualmente esposta poichegrave non egrave

piugrave accettato il concetto di asportazione intenzionale del cemento ra- dicolare ldquoinfettordquo si egrave infatti visto di recente che le endotossine bat-teriche sono solo sulla superficie del cemento e non ne permeano le profonditagrave Inoltre lo SRP troppo aggressivo puograve essere seguigraveto da conseguenze quali la maggior ritentivitagrave di placca dovuta allrsquoirru-vidimento causato dalle curette e lrsquoipersensibilitagrave post-operatoria a causa dellrsquoapertura di alcuni tubuli dentinali Nel tempo ci si egrave dunque proiettati verso strumenti sempre piugrave de-licati in grado di favorire un approccio efficace alla malattia paro-dontale ma minimamente invasivo per il paziente Strumenti ancor piugrave delicati sono quelli che permettono di veicolare polveri abrasive le quali disgregano il biofilm nel rispetto degli attacchi epiteliale e connettivale dei tessuti molli del versante interno del solco e dei tessuti duri del dente Grazie alla riduzioneeliminazione degli agenti patogeni e conseguentemente della causa della malattia a distanza di 4-6 settimane dalla terapia si puograve ottenere un miglioramento dei parametri parodontali valutati come patologici in prima visita La terapia non chirurgica ha chiaramente dei limiti dipendenti dallrsquoa-natomia dentale e dei difetti ossei complicati da detergere a cielo coperto A volte essa egrave sufficiente per ottenere gli obiettivi prefissati mentre in altri casi saragrave necessario sottoporre il paziente ad una seconda fase della stessa terapia Nel caso di raggiungimento degli obiettivi prefissati invece laddove la situazione lo richieda si potragrave passare alla terapia chirurgica re-settiva o rigenerativa per correggere i difetti residui Lrsquoefficacia della terapia parodontale non chirurgica egrave ampiamente dimostrata in let-teratura sia per quanto riguarda parodontiti croniche sia aggressi-ve Nel tempo sono stati formulati e analizzati diversi protocolli per ottenere la miglior disinfezione possibile del cavo orale ad oggi il protocollo piugrave usato egrave quello proposto da Quyrinen nel 1995 per ovviare al problema della traslocazione dei batteri dai siti non trattati a quelli giagrave sottoposti a terapia Il protocollo propone una one sta-ge full mouth disinfection in cui alla decontaminazione eseguita in unrsquounica seduta di piugrave ore viene associata la disinfezione del cavo orale tramite lrsquoutilizzo di clorexidina gluconato Cosigrave facendo ci si propone di colpire tutti i siti parodontali e tutti gli habitat in cui po-trebbero annidarsi i batteri per poi ricolonizzare le tasche deterse Perciograve la clorexidina viene usata ad alte dosi ed in varie localizza-zioni Recenti studi mostrano tuttavia lrsquoinutilitagrave di cosigrave alti dosaggi di clorexidina intraoperatoria e ne suggeriscono lrsquoutilizzo domiciliare per due settimane dopo la terapia non chirurgica

Trattamento parodontale non chirurgico per la prevenzione secondaria

Se tutti gli step della terapia non chirurgica e causale vengono ese-guiti correttamente e se la compliance del paziente egrave buona la tera-pia parodontale di tipo chirurgico puograve essere molto meno praticata rispetto ad alcuni anni fa Una volta raggiunto un compenso il paziente va inserito in un pro-gramma di mantenimento che deve essere il piugrave possibile perso-nalizzato e targettizzato sul profilo di rischio di recidiva che questo possiede negli anni sono stati proposti diversi metodi per la valu-tazione del rischio di patologia paradontale in pazienti giagrave trattati al fine di attuare le corrette procedure di prevenzione secondaria Lrsquoanalisi di situazioni refrattarie al trattamento puograve far emergere la necessitagrave di associare alla terapia meccanica della malattia paro-dontale lrsquoutilizzo di adiuvanti o antibiotici ad azione sistemica o loca-le per massimizzare lrsquoefficacia del trattamento e ridurre al minimo la carica di batteri patogeni

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Il ruolo degli antibiotici sistemici nel trattamento parodontale

Il trattamento chirurgico e non chirurgico associato al manteni-mento di adeguate condizione di igiene orale egrave in grado di preve-nire eo arrestare patologie a carico del parodonto determinando un cambiamento nella flora batterica sopra e sotto gengivale No-nostante lrsquoutilizzo di corrette manovre terapeutiche alcuni individui continuano ad esperire recidive di patologia a carico dellrsquoappara-to di sostegno degli elementi dentali questo accade solitamente a causa di alcuni ceppi particolarmente aggressivi e resistenti di Porphyromonas gingivalis Aggregatibacter actinomycetemco-mitans Fusobacterium-nucleatum Treponema denticola batteri particolarmente attivi nella distruzione dei tessuti parodontali e che agiscono a diversi livelli nellrsquoinsorgenza e nella progressione di pa-tologie parodontali Questi batteri che fanno parte del complesso rosso di Sockransky oltre ad essere particolarmente aggressivi si localizzano al fondo della tasca parodontale rendendo impossibile al soggetto la loro rimozione se non attraverso il ricorso a terapie professionaliLrsquoantibiotico-terapia ha lrsquoobiettivo di rinforzare il trattamento paro-dontale di tipo meccanico e di supportare le difese dellrsquoospite nella lotta contro lrsquoinfezione uccidendo i patogeni che dovessero residua-re a livello subgengivale o nei tessuti molli La suscettibilitagrave dei bat-teri al trattamento con antibiotici puograve essere la chiave del successo parodontale in alcune situazioni ma va ricordato che nella maggio-ranza dei casi il trattamento parodontale seguigraveto da adeguato man-tenimento delle condizioni di igiene orale egrave sufficiente ad arrestare la patologia La terapia antibiotica sistemica non va somministrata indiscrimina-tamente ma solo a quella categoria di pazienti maggiormente a rischio di progressione della malattia bull parodontiti aggressive generalizzate croniche severe generaliz-zate a insorgenza precoce o in pazienti con malattie sistemichebull profili microbiologici aggressivi (elevate quantitagrave di A actinomyce-temcomitans e P gingivalis)bull presenza di numerosi siti non trattati o alla rivalutazione a 6 mesi siti residui con tasche molto profonde sanguinamento eo essu-datoAccanto ai vantaggi precedentemente illustrati questa terapia pre-senta anche alcuni svantaggi della terapia con antibiotici sistemici bull se il clinico non vuole somministrare empiricamente la combina-zione di amoxicillina e metronidazolo dovrebbe sottoporre il pa-ziente a test microbiologici e antibiogramma per verificare lrsquoeffettiva sensibilitagrave dei batteri a questi antibiotici Esiste lrsquoevidenza di una diffusa resistenza batterica nei confronti dellrsquoamoxicillina Questo vale soprattutto per le perimplantiti poicheacute in molti casi il classico cocktail di Van Winkelhoff riduce i sintomi locali ma non risolve la patologia In piugravebull il target della terapia egrave una ristretta parte dellrsquoorganismo in con-fronto alla diffusione sistemica del farmacobull gli effetti collaterali possono indurre il paziente a interrompere la terapia Questa deve durare almeno 7 giorni in alcuni casi gravi anche 15 Unrsquointerruzione espone al rischio di non ottenere i risultati auspicati e di sviluppare resistenze batterichebull la compliance del paziente egrave necessaria ma non egrave verificabilebull gli antibiotici sistemici hanno bassa concentrazione nei fluidi non arrivano alla MIC dei patogenibull gli antibiotici sistemici inducono resistenze batterichebull bisogna avvisare il paziente di non assumere alcol quando in tera-pia con metronidazolo (7)

Storia degli antibiotici topici

In alcuni casi perograve la situazione clinica e lrsquoobbligo di ottimizzare le terapie somministrate in base alla reale entitagrave della patologia per-mettono di adoperare antibiotici di tipo topico ad azione locale minimizzando lrsquoassunzione sistemicaI primi lavori a tal proposito sono stati fatti sulla tetraciclina da Good-son negli anni rsquo80 che ne proponeva lrsquoutilizzo sotto forma di piccoli tubi di acetato che rilasciavano grandi quantitagrave di principio attivo ma il cui effetto si esauriva nel giro di poche ore (massimo 4-6) Succes-sivamente sono state elaborate fibre di un co-polimero non riassor-bibile inerte di etilene contenenti idrocloridrato di tetraciclina al 25 Il rilascio risultava lento e controllato e adeguato per tutto il periodo di inserzione Gli effetti clinici positivi sui parametri parodontali erano ulteriormente impreziositi dalla bassissima concentrazione sierica raggiunta i risultati raggiunti dallrsquoassociazione di questi antimicro-bici allo SRP si erano rivelati significativamente superiori rispetto al solo protocollo di terapia meccanica Gli svantaggi legati allrsquoutilizzo delle fibre risiedevano nella scarsa maneggevolezza delle stesse con conseguente necessitagrave di tempi lunghi per lrsquoapplicazione in siti multipli scarso controllo in caso di tasche profonde e necessitagrave di intervenire per rimuoverle a distanza di 10 giorni In piugrave il clinico non poteva effettivamente sapere se avesse inserito la fibra fino al fondo della tasca Lrsquoinsieme di questi limiti ha fatto sigrave che le fibre venissero rimosse dal mercato Negli anni lsquo90 poi la ricerca in questo campo egrave proseguita testando lrsquoefficacia di diversi principi attivi e diversi carrier per veicolarliIl vero passo avanti che in questi anni egrave stato fatto egrave legato allrsquoin-dividuazione di un carrier ideale una matrice in gel capace di dare vantaggi determinanti qualibull viscositagrave ideale per un agevole inserimento nelle tasche e perma-nenza in loco del prodotto cosigrave da evitarne la fuoriuscita dovuta allrsquoazione dilavante del fluido crevicularebull Dinamica biochimica che permette il lento rilascio di dosi minime efficaci del principio attivo mantenendo una concentrazione su-periore a quella minima inibente i batteri patogeni ma livelli sierici sempre bassiIn particolare tra gli antimicrobici testati possiamo distinguere in base alla durata del rilascioA Prodotti a rilascio sostenuto con una durata di azione di meno di 24 ore dei quali sono necessarie almeno due applicazioni interval-late da 1 o piugrave settimane Di questo gruppo fanno partebull gel di metronidazolobull microsfere di minociclinaB Prodotti a rilascio controllato con una durata di azione maggiore di 24 ore dei quali egrave sufficiente una sola applicazione Di questo gruppo fanno partebull fibre di tetraciclinabull tavolette di clorexidinabull polimero di doxiciclina (8)

Caratteristiche della doxiciclina topica al 14 veicolata attraverso uno speciale carrier

La tecnologia a rilascio controllato trova applicazione soprattutto quando si utilizza la doxiciclina molecola sintetica somministrata allrsquo85 permettendo cosigrave il lento rilascio di quantitagrave di farmaco efficaci per giorni Wennestrom nel 2001 ha dimostrato come in pazienti con parodontite moderata-severa una seduta di 45 minuti

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di SRP associata allrsquoapplicazione di questo prodotto garantisse ri- sultati migliori rispetto a un protocollo di SRP a quadranti ese-guito in 4 ore Vantaggi ancora maggiori sono stati ottenuti con lrsquointroduzione della formulazione di doxiciclina al 14 veicolata attraverso una matrice costituita da co-polimeri biodegradabili crosslinkati di acido polilattico-poliglicolico Un prodotto a rilascio locale egrave costituito dalla riserva di un farmaco e da una sostanza che rallenta il rilascio del farmaco stesso In questo modo il prin-cipio attivo egrave stato messo nelle condizioni di agire allrsquointerno delle tasche parodontaliUno studio di Eickholz del 2002 ha dimostrato risultati clinici e microbiologici rilevanti a 3 e 6 mesi rispetto al gruppo placebo e al gruppo sottoposto al solo SRP Egrave stato osservato un rilascio di concentrazioni efficaci per 12 giorniQuesta formulazione egrave stata resa disponibile anche in Italia dal 2014

Vantaggi dellrsquoantibioticoterapia per via topica

La terapia antimicrobica locale ha il vantaggio di limitare gli effetti collaterali dei farmaci impiegati per via sistemica e di raggiungere concentrazioni efficaci del farmaco nel sito di azione (tasca paro-dontale)Lrsquoantibiotico topico egrave particolarmente efficace se gli organismi ber-saglio sono confinati in un focus clinicamente visibile I vantaggi derivanti dallrsquoutilizzo di antibiotico topico sonobull elevata efficienza data dallrsquoalta concentrazione nel sito e dal fat-to che i livelli minimi efficaci vengono raggiunti velocemente senza bisogno di attendere la distribuzione sistemica del principio attivobull elevate tollerabilitagrave e sicurezza Studi dimostrano che la diffusione sistemica egrave insignificante con conseguente basso rischio di svilup-pare effetti collateralibull assenza di resistenza batterica indottabull la compliance del paziente non egrave fondamentale

MAINST Multiple Anti Infective Non Surgical Therapy

La terapia parodontale non chirurgica ha acquisito un peso sempre maggiore nel tempo e grazie alle sue caratteristiche la doxiciclina topica al 14 ne egrave protagonista Grazie alle sue proprietagrave la doxici-clina topica permette di superare i limiti e le obiezioni mosse sullrsquoef-ficacia degli antibiotici topici in parodontologia dimostrandosi un valido ausilio nel trattamento della malattia parodontale aggressiva e nelle perimplantitiDiversi studi hanno rilevato particolari miglioramenti di alcuni indici clinici come riduzione della profonditagrave di sondaggio e della ten-denza al sanguinamento grazie al trattamento della patologia pe-rimplantare con terapia meccanica associata a doxiciclina topica al 14 Da queste premesse egrave nato uno studio presso lrsquoUniversitagrave di Brescia per valutare lrsquoefficacia di un nuovo protocollo terapeutico per il trattamento della perimplantite Il protocollo risulta in questo modo articolatobull Prima seduta irrigazione disinfezione sopra gengivale con sistemi abrasivi (Airflow Master Piezon EMSreg with Erythritol Powder Plusreg) disinfezione delle tasche con clorexidina 02 e applicazione sot-togengivale di doxiciclina topica 14 (Ligosan Heraeus Kulzerreg) bull Seconda seduta a distanza di una settimana il paziente viene rivisto per il trattamento non chirurgico e la seconda applicazione di doxiciclina topica

Il trattamento prevede 5 step1 rimozione del biofilm sopragengivale con airflow e polvere di eri-tritolo2 rimozione del biofilm sottogengivale nella tasca con perioflow ed eritritolo3 debridment meccanico con punta in PEEK (PI EMS)4 curettage manuale al fine di rimuovere il tessuto di granulazione5 applicazione di doxiciclina topicabull Sedute trimestrali di Full Mouth- Erythritol Powder Air Polishing Therapy (FM-EPAPT) (Ref MEnsi QampJOMI 2016) e controllo e valu-tazione dellrsquoevoluzione degli indici parodontali (BOP GM RAL) (9)

Conclusioni

Lrsquoobbligo deontologico e clinico di razionalizzare lrsquoutilizzo degli an-tibiotici spinge sempre di piugrave lrsquoodontoiatra in direzione di soluzioni topiche in grado di minimizzare gli effetti collaterali e ridurre il fe-nomeno delle resistenze batteriche situazioni specifiche come la parodontite aggressiva localizzata lrsquoascesso parodontale e la pe-rimplantite sembrano presentare il substrato ideale sul quale que-sti presidi possano agire Inoltre i prodotti a rilascio locale possono essere utilizzati in associazione alla strumentazione sottogengivale durante la terapia causale nel trattamento dei siti che non rispon-dono positivamente alla sola terapia meccanica e in terapia di man-tenimento La doxiciclina topica al 14 veicolata attraverso una matrice di co-polimeri biodegradabili crosslinkati di acido polilattico-poligli-colico ha mostrato la sua efficacia nellrsquoaffiancare e coadiuvare la terapia meccanica migliorando indici clinici come la profonditagrave di sondaggio ed il sanguinamento al sondaggio a medio terminePur rimanendo evidente la necessitagrave di un adeguato controllo della placca sopragengivale e sottogengivale per il raggiungimento di ri-sultati clinici ottimali lrsquoapproccio farmaco-meccanico appare come una nuova e interessante possibilitagrave per il controllo dellrsquoinfezione parodontale

Per approfondimenti 1 Slots J Research Science and Therapy Committee Systemic antibiotics in periodontics J Periodontol 2004 Nov75(11)1553-652 Codice di deontologia medica 20143 Marra F George D Chong M Sutherland S Patrick DM Antibio-tic prescribing by dentists has increased Why J Am Dent Assoc 2016 May147(5)320-74 Sukhvinder S Oberoi Chandan Dhingra Gaurav Sharma and Di-vesh Sardana Antibiotics in dental practice how justified are we Int Dent J 2015 Feb65(1)4-10 doi 101111idj12146 Epub 2014 Dec 165 Lindhe J Niklaus P Lang Karring T Clinical Periodontology and Clinical Periodontology and Implant Dentistry6 Linee guida della societagrave italiana di parodontologia (SIDP)7 Anoop Kapoor Ranjan Malhotra Vishakha Grover and Deepak Grover Systemic antibiotic therapy in periodontics Dent Res J (Isfahan) 2012 Sep-Oct 9(5) 505ndash5158 Eickholz P Kim TS Buumlrklin T et al Non-surgical periodontal the-rapy with adjunctive topical doxycycline a double blind randomized controlled multicenter study9 Mensi M Di Salvo D Pilloni A Multiple Non Surgical Therapy protocol conservative therapy of perimplantitis

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7

bull Caso 1 bull

Fig 1 Rx al baseline riassorbimento osseo orizzontale

Fig 2 Situazione clinica al baseline 10 mm PPD BoP+ e PUS

Fig 2A Applicazionedi Ligosan in fase acuta

Fig 3 Situazione clinicaad un anno dopo MAINSTe FM_EPAPT trimestrale

Peri-implantite in fase acuta in sede 24-25 Paziente sano non fumatore parodontite cronica generalizzata lieve ma controllata impianti posizionati e caricati 3 anni prima Precedente intervento chirurgico di open flap e plastica delle spire esposte Si presenta da noi con dolore gonfiore e disagio Segni clinici sondaggi pro-

fondi a 360 gradi che confermano il riassorbimento osseo orizzon-tale evidenziato in rx Sanguinamento al sondaggio e pus Impianti stabili Impossibile rimuovere il ponte cementato Si procede con MAINST

Dottoressa Magda Mensi

bull Caso 2 bull

Peri-impiantite in fase acuta in sede 24-25-26 Paziente sano non fumatore parodontite cronica generalizzata moderata ma control-lata impianti posizionati e caricati 6 anni prima Si presenta da noi con dolore gonfiore e disagio Segni clinici sondaggi profondi a

360 gradi che confermano il riassorbimento osseo orizzontale evi-denziato in rx Sanguinamento al sondaggio e pus Impianti stabili Impossibile rimuovere il ponte cementato Si procede con MAINST

Dottoressa Magda Mensi

Fig 4 Rx al baseline riassorbimento osseo orizzontale

Fig 5 Situazione clinica al baseline 8 mm PPD BoP+ e PUS

Fig 6 Situazione clinica a 18 mesi dopo MAINST e FM-EPAPT trimestrale

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8

Fig 11 Guarigione precoce ad un mese da MAINST

bull Caso 3 bull

Fig 7 Situazione clinica al baseline 7 mm PPD BoP+ e PUS

Fig 8 Fasi di terapia MAINST Perioflow con polvere di eritritolo

Fig 9 Fasi di terapia MAINST inserto piezoceramico in PEEK

Fig 10 Fasi di terapia MAINST seconda applicazione di Ligosan

Mucosite e peri-implantite degli impianti in sede 23-26 Pazien-te sana fumatrice parodontite cronica generalizzata trattata Impianti posizionati 4 anni prima Si presenta con il ponte dece-

mentato BoP+ ed essudato sondaggi profondi Si procede con MAINST e si ricementa il lavoro Guarigione ad un mese ottima

Dottoressa Magda Mensi

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9

Il paziente CA di sesso maschile etagrave 57 anni affetto da paro-dontite cronica in terapia parodontale di supporto presenta una recidiva della malattia a livello del secondo premolare inferiore di sinistra Il dente manifesta un asces-so parodontale associato a profonditagrave di sondaggio (PD) di 9 mm a livello del si-to disto-vestibolare sanguinamento al sondaggio (BoP+) ed essudato purulen-to (SoP+) (Fig 12 13) Si esegue il perio-dontal debridment con strumentazione meccanica ultrasonica e punte dedicate (Piezonreg EMS Swiss Instruments) e viene applicato a livello subgengivale un gel a base di doxiciclina iclato al 14 (Ligosan Heraeus Kulzerreg) (Fig 14 a b) Al paziente viene chiesto di astenersi dallrsquoutilizzo di ausili per lrsquoigiene inter-pros-

simale per un periodo di 7 giorni e vengono programmati i suc-cessivi controlli a 7 giorni 1 3 e 6 mesi Al controllo ad un mese PD si riduce a 5 mm e il sito non presenta sanguinamento al son-

daggio ed essudato purulento (Fig 15 a) Ai successivi controlli 3 e 6 mesi il si-to mostra una ulteriore riduzione di PD a 3 mm e persiste lrsquoassenza di sanguina-mento al sondaggio ed essudato purulen-to (Fig 15 b c) Il paziente viene reinseri-to nel programma di terapia parodontale di supporto

Dottoressa Maria Elena Guarnelli

bull Caso 4 bull

Fig15a Controllo clinico a 1 mese Fig15b Controllo clinico a 3 mesi Fig15c Controllo clinico a 6 mesi

Fig 13 Perdita ossea severa a carico del 35DV

Fig14a Periodontal debridment con strumentazione ultrasonica e punte dedicate Piezonreg EMS

Fig14b Applicazione subgengivale del gel a base di doxiciclina iclato al 14 (Ligosan Heraeus Kulzerreg)

Fig 12 Situazione clinica al baseline del 35DV PD 9 mm BoP+ SoP+

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Doxiciclina 140mgg in gel periodontaleRiassunto delle caratteristiche del prodotto

1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALELigosan 140 mgg gel periodontale

2 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA1 g di gel periodontale contiene 140 mg di doxiciclina equivalente a 1615 mg di doxiciclina iclato1 cartuccia cilindro preriempita con 260 mg di gel periodontale contiene 3640 mg di doxiciclinaPer lrsquoelenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 61

3 FORMA FARMACEUTICAGel periodontale in cartuccia cilindro preriempita Gel giallo non trasparente

4 INFORMAZIONI CLINICHE41 Indicazioni terapeuticheTrattamento della periodontite cronica e aggressiva negli adulti con profonditagrave delle tasche ge 5 mm in aggiunta al trattamento non chirurgico convenzionale della periodontiteFare riferimento alle linee guida ufficiali sullrsquouso appropriato degli agenti antibatterici

42 Posologia e modo di somministrazionePosologiaLa dose di Ligosan utilizzata dipende dalla dimensione forma e profonditagrave delle tasche periodontaliPopolazione pediatricaLigosan egrave controindicato nei bambini e negli adolescenti di etagrave inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 43)Modo di somministrazionePer uso periodontaleLigosan deve essere applicato esclusivamente dai professionisti del settore dentale nelle tasche periodontali usando il dispositivo dedicato (uso periodontale)Lrsquoapplicazione deve proseguire fino a che sulla linea gengivale compare del gel in eccesso indicando che la tasca egrave stata completamente riempita con il gel Il gel in eccesso puograve essere rimosso con la punta di una salvietta di carta o con un batuffolo di cotone inumiditoPer 7 giorni dopo il trattamento con Ligosan nella zona trattata egrave necessario evitare qualsiasi pulizia meccanica dei denti diversa dallo spazzolare la zona occlusale dei denti e la linguaPer informazioni dettagliate sullrsquoapplicazione di Ligosan vedere il paragrafo 66

43 ControindicazioniLigosan egrave controindicato in caso dibull ipersensibilitagrave al principio attivo doxiciclina ad altri antibiotici tetraciclinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti indicati nel paragrafo 61bull pazienti trattati con antibiotici sistemici prima o durante il trattamento della periodontitebull gravidanzabull bambini e adolescenti per evitare disordini dellrsquoodontogenesibull pazienti ad alto rischio di sviluppo di porfiria acutabull pazienti con grave compromissione epatica

44 Avvertenze speciali e precauzioni di impiegoIl trattamento con antibiotici tetraciclinici egrave potenzialmente associato ad un aumento della sensibilitagrave alla luce e puograve causare reazioni di ipersensibilitagrave a seguito di esposizione alla luce In caso di qualsiasi comparsa di reazioni cutanee per esempio arrossamento della pelle il trattamento deve essere interrottoPrecauzioniNei pazienti con compromissione epatica o trattati con prodotti medicinali epatotossici gli antibiotici tetraciclinici come la doxiciclina devono essere impiegati con precauzioneNei pazienti con compromissione renale puograve verificarsi un accumulo di antibiotici tetraciclinici che puograve causare tossicitagrave epatica Egrave improbabile che questi effetti si manifestino a seguito del trattamento con Ligosan in quanto egrave stato riscontrato un livello plasmatico molto basso di doxiciclina dopo il trattamento con questo medicinaleNei pazienti con anamnesi di pregressa infezione da candida il trattamento con doxiciclina puograve aumentare il rischio di infezioni orali da candida Come negli altri antibiotici lrsquouso di Ligosan puograve creare un aumento della resistenza dei microrganismi (compresi i funghi) alle tetraciclineGli antibiotici tetraciclinici possono ridurre lrsquoattivitagrave protrombinica plasmatica Pertanto se i pazienti sono in trattamento contemporaneo con anticoagulanti potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio dellrsquoanticoagulante Anche se egrave improbabile che questo effetto si manifesti durante il trattamento con Ligosan a causa dei bassi livelli di doxiciclina plasmatici questi pazienti devono essere trattati con particolare attenzione

45 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioneEssendo possibile unrsquointerazione dei batteriostatici con lrsquoeffetto battericida degli antibiotici betalattamici la somministrazione contemporanea di doxiciclina in pazienti sottoposti a trattamento con antibiotici betalattamici non egrave raccomandatoLa somministrazione contemporanea di tetracicline e di unrsquoanestesia con metossiflurano puograve causare unrsquoinsufficienza renale fataleLa doxiciclina puograve aumentare lrsquoeffetto tossico della ciclosporina ALrsquoesposizione sistemica alla doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave molto bassa In considerazione dei bassi livelli plasmatici di doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave improbabile che le interazioni sistemiche summenzionate si manifestino

46 Fertilitagrave gravidanza e allattamentoGravidanzaNon sono disponibili dati se non limitati (meno di 300 esiti di gravidanze) sullrsquouso di Ligosan in gravidanzaStudi su animali hanno evidenziato che le tetracicline attraversano la barriera placentare e sono rilevabili nel tessuto fetale potendo causare tossicitagrave dello sviluppo che frequentemente si manifesta con ritardo dellrsquoosteogenesiSegni di embriotossicitagrave sono stati osservati negli animali trattati con tetracicline durante i primi mesi di gravidanzaLrsquouso di antibiotici tetraciclinici durante lo sviluppo dentario puograve causare uno scolorimento permanente dei denti e difetti dello smalto dentale (vedere paragrafo 53)Come misura precauzionale egrave preferibile evitare lrsquouso di Ligosan in gravidanzaAllattamentoLa doxiciclina viene escreta nel latte materno Ligosan non deve essere usato durante lrsquoallattamento in quanto non egrave possibile escludere rischi per il bambinoFertilitagraveNon esistono dati sui possibili effetti della doxiciclina sulla fertilitagrave maschile o femminile

47 Effetti sulla capacitagrave di guidare veicoli e sullrsquouso di macchinariLigosan non altera la capacitagrave di guidare veicoli o di usare macchinari

48 Effetti indesideratiLa frequenza degli effetti indesiderati egrave definita come segueMolto comuni (ge110)Comuni (ge1100 lt110)Non comuni (ge11000 lt1100)Rari (gt110000 lt11000)Molto rari (ge110000)Non nota (la frequenza non puograve essere definita sulla base dei dati disponibili)Effetti indesiderati segnalati in uno studio clinicoNon comuni gonfiore delle gengive e sapore simile a quello della gomma da masticarePatologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazionebull Reazioni di ipersensibilitagraveFrequenza non nota orticaria edema angioneurotico anafilassi porpora allergicaEgrave da segnalare la possibilitagrave di allergia crociata tra il gruppo delle tetraciclineGli effetti indesiderati riportati a seguito di assunzione orale di doxiciclina non sono qui indicatiSegnalazione delle reazioni avverse sospetteLa segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo lrsquoautorizzazione del medicinale egrave importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficiorischio del medicinale Agli operatori sanitari egrave richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite lrsquoAgenzia Italiana del Farmaco sito web httpwwwagenziafarmacogovititresponsabili

49 SovradosaggioNon egrave prevedibile un sovradosaggio acuto In caso di un sovradosaggio di Ligosan rimuovere il quantitativo in eccesso dalla tasca periodontale La tossicitagrave acuta della doxiciclina egrave bassa anche dopo assunzione orale di molteplici dosi convenzionali per il trattamento sistemico In caso di sovradosaggio accidentale lrsquoassorbimento gastrointestinale puograve essere impedito mediante la somministrazione di antiacidi o di sali contenenti magnesio o calcio Se necessario intraprendere altre misure di supporto generali La doxiciclina non puograve essere eliminata con la dialisi

5 PROPRIETAgrave FARMACOLOGICHE51 Proprietagrave farmacodinamicheGruppo farmacoterapeutico antinfettivi e antisettici per trattamento orale locale doxiciclinaCodice ATC A01AB22

La doxiciclina egrave un antibiotico tetraciclinico semisintetico ad ampio spettro Lrsquoazione batteriostatica della doxiciclina si basa sullrsquoinibizione della sintesi proteica ribosomialeIn uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco condotto in modalitagrave split-mouth pazienti adulti con malattia periodontale non trattata e ricorrente da moderata a grave sono stati sottoposti a valutazione 3 e 6 mesi dopo un singolo trattamento di scalingroot planing (SRP) con applicazione di gel di doxiciclina (gruppo doxiciclina) di SRP con applicazione di gel placebo (gruppo gel placebo) o di solo scalingroot planing (gruppo di controllo o riferimento) Tre diverse modalitagrave di trattamento sono state assegnate in modo randomizzato a 3 denti di test Lrsquoendpoint primario per lrsquoeffetto terapeutico era la differenza del cambiamento della profonditagrave relativa verticale del livello di attacco epitelio-connettivale (RAL-V) fra il gruppo di controllo e quello doxiciclina Un miglioramento di 05 mm della RAL-V nel gruppo doxiciclina rispetto a quello di controllo era considerato come clinicamente rilevante Gli endpoint secondari interessavano il sondaggio della profonditagrave delle tasche e i parametri microbiologiciRisultati del trattamento (popolazione ITT)

Lo studio pivotal ha evidenziato che un singolo trattamento con Ligosan dei pazienti con malattia periodontale ha ridotto i livelli di Aggregatibacter actinomycetemcomitans Porphyromonas gingivalis Tannerella forsythia e Treponema denticola nella placca gengivale In tutti i gruppi di test egrave stata osservata una riduzione dalla baseline al mese 3 successivamente sono stati osservati solo cambiamenti minoriMeccanismi di resistenzaUna resistenza alla doxiciclina puograve basarsi sui seguenti meccanismibull Nella maggior parte dei casi la resistenza si basa sulla presenza di pompe di efflusso che espellono attivamente le tetracicline fuori dalla cellula battericabull Come ulteriore meccanismo vengono indicate le proteine di protezione ribosomiale che inibiscono il collegamento fra la doxiciclina e il ribosomabull Un meccanismo raro egrave lrsquoinattivazione enzimatica della doxiciclinaEsiste una resistenza crociata fra la doxiciclina e le altre tetracicline I ceppi con sensibilitagrave intermediaresistenza alle tetracicline possono essere sensibili alla doxiciclinaPer i patogeni periodontali sospetti i livelli MIC90 in vitro riportati per la doxiciclina variano da 1 a 6 microgml Il livello MIC90 massimo riportato in vitro egrave pari a 32 microgml In vivo i livelli di doxiciclina inizialmente sono 60 volte piugrave elevati dei livelli massimi riportati e 8 giorni dopo il trattamento il livello egrave ancora ca 4 volte superiore

Lrsquoeffetto terapeutico principale del trattamento della malattia periodontale con doxiciclina si basa sullrsquoeffetto antibatterico Tuttavia si ritiene che la doxiciclina eserciti effetti aggiuntivi che possono contribuire al miglioramento clinico Fra questi si ritiene che siano rilevanti lrsquoeffetto di inibizione della collagenasi che appare piugrave pronunciato nella collagenasi dei granulociti lrsquoeffetto antinfiammatorio e lrsquoinibizione del riassorbimento osseo Si ritiene che questi effetti migliorino la malattia periodontale

52 Proprietagrave farmacocineticheDopo il trattamento con doxiciclina in 20 pazienti sono stati determinati livelli di concentrazione di doxiciclina nel fluido crevicolare gengivale (GCF) nella saliva e nel sieroI risultati di questi studi possono essere riassunti come segue entro le prime 5 ore dopo lrsquoapplicazione la concentrazione di doxiciclina nel GCF (massimo dopo 15 min 1997plusmn585 mgml) e nella saliva (massimo dopo 15 min 1783plusmn284 mgml) era simile Successivamente

la concentrazione di doxiciclina nella saliva egrave diminuita (2890plusmn1944 microgml dopo 3 giorni) rispetto alla concentrazione nel GCF (57741plusmn12734 microgml dopo 3 giorni)Dopo applicazione sottogengivale di Ligosan i livelli medi di doxiciclina nel GCF erano superiori a 16 microgml rimanendo costanti per almeno 12 giorniI livelli sierici di doxiciclina erano inferiori al limite di rilevabilitagrave (50ngml)

53 Dati preclinici di sicurezzaGli effetti negli studi non clinici sono stati osservati solo ad esposizioni considerate sufficientemente superiori allrsquoesposizione umana massima indicando una scarsa rilevanza dellrsquouso clinico in particolare tenendo conto della via di somministrazione della dose di Ligosan somministrata Uno studio di 18 mesi condotto sul ratto non ha evidenziato alcun potenziale carcinogenico della doxiciclina Studi sulla teratogenicitagrave eseguiti su diverse specie (ratti topi scimmie conigli) non hanno evidenziato alcuna malformazione congenita Nei feti dal 4deg mese in avanti sono stati osservati scolorimento dei denti difetti dello smalto dentario e ritardo dellrsquoosteogenesi La doxiciclina e in parte lrsquoeccipiente polietilenglicole-DL-lattidecopolimero di glicolide vengono gradualmente eluiti dal gel Gli altri eccipienti degradano per glicolisi formando prodotti finali la cui sicurezza egrave stata stabilita come glicole etilenico acido glicolico e acido lattico

6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE61 Elenco degli eccipientiPoliglicolide Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (alta viscositagrave) Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (bassa viscositagrave)

62 IncompatibilitagraveNon pertinente

63 Periodo di validitagrave3 anni Dopo la prima apertura della busta laminata usare immediatamente

64 Precauzioni particolari per la conservazioneConservare la cartuccia cilindro in frigorifero (2-8degC) nella busta laminata originale mai aperta

65 Natura e contenuto del contenitoreCartucce cilindro preriempite composte da cilindro in poliammide stantuffo in LDPE e cappuccio in copolimero di etilene vinilacetato Le cartucce sono confezionate in pellicola in alluminio sigillata a caldo che contiene anche una piccola busta di gel di silice come essiccanteConfezioni 2 4 8 10 o 16 cartucce cilindro preriempite con 260 mg di gel periodontaleEgrave possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

66 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazioneLigosan deve essere somministrato esclusivamente usando la cartuccia cilindro preriempita con il prodotto e lrsquoapposita pistola Le cartucce cilindro sono monousoa Estrarre la busta laminata dal frigorifero 20 minuti prima dellrsquoinizio del trattamento Non

aprire la busta laminata per consentire un corretto adattamento alla temperatura ambiente e per evitare umiditagrave a causa di formazione di acqua di condensa

Aprire la busta laminata sigillata immediatamente prima dellrsquouso ed estrarre la cartuccia cilindro che contiene Ligosan

Non usare Ligosan se la busta laminata che contiene la cartuccia cilindro egrave danneggiatab Inserire la cartuccia cilindro nellrsquoapposita pistola e rimuovere il cappuccio dalla punta

dellrsquougello della cartucciac Premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia fino a che Ligosan fuoriesce dalla

punta dellrsquougello della cartucciad Il prodotto egrave ora pronto per essere applicatoe Pulire e asciugare la tasca periodontale come di consuetof Inserire con precauzione la punta dellrsquougello della cartuccia nella tasca periodontale

Posizionare la punta dellrsquougello della cartuccia alla base della tasca e premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia per fare uscire il gel Rimuovere lentamente la punta dellrsquougello della cartuccia dalla tasca periodontale continuando a far uscire il gel

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformitagrave alla normativa locale vigente

7 TITOLARE DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOHeraeus Kulzer GmbH - Gruumlner Weg 11 - 63450 Hanau - Germania

8 NUMERO(I) DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOAIC ndeg 042811012 (2 cart) - AIC ndeg 042811024 (4 cart) - AIC ndeg 042811036 (8 cart)AIC ndeg 042811048 (10 cart) - AIC ndeg 042811051 (16 cart)

9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONERINNOVO DELLrsquoAUTORIZZAZIONE28102013

10 DATA DI REVISIONE DEL TESTOMarzo 2016

11 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA RIMBORSABILITAgraveClasse C (nn) 12 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA FORNITURARRL

13 PREZZO DI VENDITA AL PUBBLICO16170 euro (IVA inclusa)

Gruppi di 3 mesi 6 mesi 3 mesi 6 mesi trattamento (n=110) (n=108) (n=110) (n=108)

SRP+gel 20 plusmn 16 20 plusmn 17 -29 plusmn 13 -31 plusmn 12 doxiciclina

SRP+gel 17 plusmn 19 16 plusmn 22 -26 plusmn 15 -27 plusmn 16 placebo

SRP controllo 18 plusmn 17 16 plusmn 19 -25 plusmn 16 -24 plusmn 14

SRP vs SRP+ p = 021 p = 0027 p = 0006 p = 00001 gel doxiciclina

Placebo vs SRP+ gel p = 015 p = 0038 p = 0085 p = 00066 doxiciclina

n = numero di pazienti SRP = scalingroot planing

Profonditagrave relativa verticale del livello di attacco

epitelio-connettivale (RAL) in mm

Riduzione della profonditagrave

delle tasche in mm

Valutazione statistica (ANOVA per analisi delle misure ripetute secondo Huynh amp Feldt)

Livelli MIC90 dei germi patogeni periodontaliAggregatibacter actinomycetemcomitans MIC90 6 microgmlTannerella forsythia MIC90 lt 6 microgmlCampylobacter rectus MIC90 1 microgmlEikenella corrodens MIC90 6 microgmlFusobacterium nucleatum MIC90 2 microgmlPorphryomonas gingivalis MIC90 1 microgmlPrevotella intermedia MIC90 3 microgml

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Doxiciclina 140mgg in gel periodontaleRiassunto delle caratteristiche del prodotto

1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALELigosan 140 mgg gel periodontale

2 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA1 g di gel periodontale contiene 140 mg di doxiciclina equivalente a 1615 mg di doxiciclina iclato1 cartuccia cilindro preriempita con 260 mg di gel periodontale contiene 3640 mg di doxiciclinaPer lrsquoelenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 61

3 FORMA FARMACEUTICAGel periodontale in cartuccia cilindro preriempita Gel giallo non trasparente

4 INFORMAZIONI CLINICHE41 Indicazioni terapeuticheTrattamento della periodontite cronica e aggressiva negli adulti con profonditagrave delle tasche ge 5 mm in aggiunta al trattamento non chirurgico convenzionale della periodontiteFare riferimento alle linee guida ufficiali sullrsquouso appropriato degli agenti antibatterici

42 Posologia e modo di somministrazionePosologiaLa dose di Ligosan utilizzata dipende dalla dimensione forma e profonditagrave delle tasche periodontaliPopolazione pediatricaLigosan egrave controindicato nei bambini e negli adolescenti di etagrave inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 43)Modo di somministrazionePer uso periodontaleLigosan deve essere applicato esclusivamente dai professionisti del settore dentale nelle tasche periodontali usando il dispositivo dedicato (uso periodontale)Lrsquoapplicazione deve proseguire fino a che sulla linea gengivale compare del gel in eccesso indicando che la tasca egrave stata completamente riempita con il gel Il gel in eccesso puograve essere rimosso con la punta di una salvietta di carta o con un batuffolo di cotone inumiditoPer 7 giorni dopo il trattamento con Ligosan nella zona trattata egrave necessario evitare qualsiasi pulizia meccanica dei denti diversa dallo spazzolare la zona occlusale dei denti e la linguaPer informazioni dettagliate sullrsquoapplicazione di Ligosan vedere il paragrafo 66

43 ControindicazioniLigosan egrave controindicato in caso dibull ipersensibilitagrave al principio attivo doxiciclina ad altri antibiotici tetraciclinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti indicati nel paragrafo 61bull pazienti trattati con antibiotici sistemici prima o durante il trattamento della periodontitebull gravidanzabull bambini e adolescenti per evitare disordini dellrsquoodontogenesibull pazienti ad alto rischio di sviluppo di porfiria acutabull pazienti con grave compromissione epatica

44 Avvertenze speciali e precauzioni di impiegoIl trattamento con antibiotici tetraciclinici egrave potenzialmente associato ad un aumento della sensibilitagrave alla luce e puograve causare reazioni di ipersensibilitagrave a seguito di esposizione alla luce In caso di qualsiasi comparsa di reazioni cutanee per esempio arrossamento della pelle il trattamento deve essere interrottoPrecauzioniNei pazienti con compromissione epatica o trattati con prodotti medicinali epatotossici gli antibiotici tetraciclinici come la doxiciclina devono essere impiegati con precauzioneNei pazienti con compromissione renale puograve verificarsi un accumulo di antibiotici tetraciclinici che puograve causare tossicitagrave epatica Egrave improbabile che questi effetti si manifestino a seguito del trattamento con Ligosan in quanto egrave stato riscontrato un livello plasmatico molto basso di doxiciclina dopo il trattamento con questo medicinaleNei pazienti con anamnesi di pregressa infezione da candida il trattamento con doxiciclina puograve aumentare il rischio di infezioni orali da candida Come negli altri antibiotici lrsquouso di Ligosan puograve creare un aumento della resistenza dei microrganismi (compresi i funghi) alle tetraciclineGli antibiotici tetraciclinici possono ridurre lrsquoattivitagrave protrombinica plasmatica Pertanto se i pazienti sono in trattamento contemporaneo con anticoagulanti potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio dellrsquoanticoagulante Anche se egrave improbabile che questo effetto si manifesti durante il trattamento con Ligosan a causa dei bassi livelli di doxiciclina plasmatici questi pazienti devono essere trattati con particolare attenzione

45 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioneEssendo possibile unrsquointerazione dei batteriostatici con lrsquoeffetto battericida degli antibiotici betalattamici la somministrazione contemporanea di doxiciclina in pazienti sottoposti a trattamento con antibiotici betalattamici non egrave raccomandatoLa somministrazione contemporanea di tetracicline e di unrsquoanestesia con metossiflurano puograve causare unrsquoinsufficienza renale fataleLa doxiciclina puograve aumentare lrsquoeffetto tossico della ciclosporina ALrsquoesposizione sistemica alla doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave molto bassa In considerazione dei bassi livelli plasmatici di doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave improbabile che le interazioni sistemiche summenzionate si manifestino

46 Fertilitagrave gravidanza e allattamentoGravidanzaNon sono disponibili dati se non limitati (meno di 300 esiti di gravidanze) sullrsquouso di Ligosan in gravidanzaStudi su animali hanno evidenziato che le tetracicline attraversano la barriera placentare e sono rilevabili nel tessuto fetale potendo causare tossicitagrave dello sviluppo che frequentemente si manifesta con ritardo dellrsquoosteogenesiSegni di embriotossicitagrave sono stati osservati negli animali trattati con tetracicline durante i primi mesi di gravidanzaLrsquouso di antibiotici tetraciclinici durante lo sviluppo dentario puograve causare uno scolorimento permanente dei denti e difetti dello smalto dentale (vedere paragrafo 53)Come misura precauzionale egrave preferibile evitare lrsquouso di Ligosan in gravidanzaAllattamentoLa doxiciclina viene escreta nel latte materno Ligosan non deve essere usato durante lrsquoallattamento in quanto non egrave possibile escludere rischi per il bambinoFertilitagraveNon esistono dati sui possibili effetti della doxiciclina sulla fertilitagrave maschile o femminile

47 Effetti sulla capacitagrave di guidare veicoli e sullrsquouso di macchinariLigosan non altera la capacitagrave di guidare veicoli o di usare macchinari

48 Effetti indesideratiLa frequenza degli effetti indesiderati egrave definita come segueMolto comuni (ge110)Comuni (ge1100 lt110)Non comuni (ge11000 lt1100)Rari (gt110000 lt11000)Molto rari (ge110000)Non nota (la frequenza non puograve essere definita sulla base dei dati disponibili)Effetti indesiderati segnalati in uno studio clinicoNon comuni gonfiore delle gengive e sapore simile a quello della gomma da masticarePatologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazionebull Reazioni di ipersensibilitagraveFrequenza non nota orticaria edema angioneurotico anafilassi porpora allergicaEgrave da segnalare la possibilitagrave di allergia crociata tra il gruppo delle tetraciclineGli effetti indesiderati riportati a seguito di assunzione orale di doxiciclina non sono qui indicatiSegnalazione delle reazioni avverse sospetteLa segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo lrsquoautorizzazione del medicinale egrave importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficiorischio del medicinale Agli operatori sanitari egrave richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite lrsquoAgenzia Italiana del Farmaco sito web httpwwwagenziafarmacogovititresponsabili

49 SovradosaggioNon egrave prevedibile un sovradosaggio acuto In caso di un sovradosaggio di Ligosan rimuovere il quantitativo in eccesso dalla tasca periodontale La tossicitagrave acuta della doxiciclina egrave bassa anche dopo assunzione orale di molteplici dosi convenzionali per il trattamento sistemico In caso di sovradosaggio accidentale lrsquoassorbimento gastrointestinale puograve essere impedito mediante la somministrazione di antiacidi o di sali contenenti magnesio o calcio Se necessario intraprendere altre misure di supporto generali La doxiciclina non puograve essere eliminata con la dialisi

5 PROPRIETAgrave FARMACOLOGICHE51 Proprietagrave farmacodinamicheGruppo farmacoterapeutico antinfettivi e antisettici per trattamento orale locale doxiciclinaCodice ATC A01AB22

La doxiciclina egrave un antibiotico tetraciclinico semisintetico ad ampio spettro Lrsquoazione batteriostatica della doxiciclina si basa sullrsquoinibizione della sintesi proteica ribosomialeIn uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco condotto in modalitagrave split-mouth pazienti adulti con malattia periodontale non trattata e ricorrente da moderata a grave sono stati sottoposti a valutazione 3 e 6 mesi dopo un singolo trattamento di scalingroot planing (SRP) con applicazione di gel di doxiciclina (gruppo doxiciclina) di SRP con applicazione di gel placebo (gruppo gel placebo) o di solo scalingroot planing (gruppo di controllo o riferimento) Tre diverse modalitagrave di trattamento sono state assegnate in modo randomizzato a 3 denti di test Lrsquoendpoint primario per lrsquoeffetto terapeutico era la differenza del cambiamento della profonditagrave relativa verticale del livello di attacco epitelio-connettivale (RAL-V) fra il gruppo di controllo e quello doxiciclina Un miglioramento di 05 mm della RAL-V nel gruppo doxiciclina rispetto a quello di controllo era considerato come clinicamente rilevante Gli endpoint secondari interessavano il sondaggio della profonditagrave delle tasche e i parametri microbiologiciRisultati del trattamento (popolazione ITT)

Lo studio pivotal ha evidenziato che un singolo trattamento con Ligosan dei pazienti con malattia periodontale ha ridotto i livelli di Aggregatibacter actinomycetemcomitans Porphyromonas gingivalis Tannerella forsythia e Treponema denticola nella placca gengivale In tutti i gruppi di test egrave stata osservata una riduzione dalla baseline al mese 3 successivamente sono stati osservati solo cambiamenti minoriMeccanismi di resistenzaUna resistenza alla doxiciclina puograve basarsi sui seguenti meccanismibull Nella maggior parte dei casi la resistenza si basa sulla presenza di pompe di efflusso che espellono attivamente le tetracicline fuori dalla cellula battericabull Come ulteriore meccanismo vengono indicate le proteine di protezione ribosomiale che inibiscono il collegamento fra la doxiciclina e il ribosomabull Un meccanismo raro egrave lrsquoinattivazione enzimatica della doxiciclinaEsiste una resistenza crociata fra la doxiciclina e le altre tetracicline I ceppi con sensibilitagrave intermediaresistenza alle tetracicline possono essere sensibili alla doxiciclinaPer i patogeni periodontali sospetti i livelli MIC90 in vitro riportati per la doxiciclina variano da 1 a 6 microgml Il livello MIC90 massimo riportato in vitro egrave pari a 32 microgml In vivo i livelli di doxiciclina inizialmente sono 60 volte piugrave elevati dei livelli massimi riportati e 8 giorni dopo il trattamento il livello egrave ancora ca 4 volte superiore

Lrsquoeffetto terapeutico principale del trattamento della malattia periodontale con doxiciclina si basa sullrsquoeffetto antibatterico Tuttavia si ritiene che la doxiciclina eserciti effetti aggiuntivi che possono contribuire al miglioramento clinico Fra questi si ritiene che siano rilevanti lrsquoeffetto di inibizione della collagenasi che appare piugrave pronunciato nella collagenasi dei granulociti lrsquoeffetto antinfiammatorio e lrsquoinibizione del riassorbimento osseo Si ritiene che questi effetti migliorino la malattia periodontale

52 Proprietagrave farmacocineticheDopo il trattamento con doxiciclina in 20 pazienti sono stati determinati livelli di concentrazione di doxiciclina nel fluido crevicolare gengivale (GCF) nella saliva e nel sieroI risultati di questi studi possono essere riassunti come segue entro le prime 5 ore dopo lrsquoapplicazione la concentrazione di doxiciclina nel GCF (massimo dopo 15 min 1997plusmn585 mgml) e nella saliva (massimo dopo 15 min 1783plusmn284 mgml) era simile Successivamente

la concentrazione di doxiciclina nella saliva egrave diminuita (2890plusmn1944 microgml dopo 3 giorni) rispetto alla concentrazione nel GCF (57741plusmn12734 microgml dopo 3 giorni)Dopo applicazione sottogengivale di Ligosan i livelli medi di doxiciclina nel GCF erano superiori a 16 microgml rimanendo costanti per almeno 12 giorniI livelli sierici di doxiciclina erano inferiori al limite di rilevabilitagrave (50ngml)

53 Dati preclinici di sicurezzaGli effetti negli studi non clinici sono stati osservati solo ad esposizioni considerate sufficientemente superiori allrsquoesposizione umana massima indicando una scarsa rilevanza dellrsquouso clinico in particolare tenendo conto della via di somministrazione della dose di Ligosan somministrata Uno studio di 18 mesi condotto sul ratto non ha evidenziato alcun potenziale carcinogenico della doxiciclina Studi sulla teratogenicitagrave eseguiti su diverse specie (ratti topi scimmie conigli) non hanno evidenziato alcuna malformazione congenita Nei feti dal 4deg mese in avanti sono stati osservati scolorimento dei denti difetti dello smalto dentario e ritardo dellrsquoosteogenesi La doxiciclina e in parte lrsquoeccipiente polietilenglicole-DL-lattidecopolimero di glicolide vengono gradualmente eluiti dal gel Gli altri eccipienti degradano per glicolisi formando prodotti finali la cui sicurezza egrave stata stabilita come glicole etilenico acido glicolico e acido lattico

6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE61 Elenco degli eccipientiPoliglicolide Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (alta viscositagrave) Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (bassa viscositagrave)

62 IncompatibilitagraveNon pertinente

63 Periodo di validitagrave3 anni Dopo la prima apertura della busta laminata usare immediatamente

64 Precauzioni particolari per la conservazioneConservare la cartuccia cilindro in frigorifero (2-8degC) nella busta laminata originale mai aperta

65 Natura e contenuto del contenitoreCartucce cilindro preriempite composte da cilindro in poliammide stantuffo in LDPE e cappuccio in copolimero di etilene vinilacetato Le cartucce sono confezionate in pellicola in alluminio sigillata a caldo che contiene anche una piccola busta di gel di silice come essiccanteConfezioni 2 4 8 10 o 16 cartucce cilindro preriempite con 260 mg di gel periodontaleEgrave possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

66 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazioneLigosan deve essere somministrato esclusivamente usando la cartuccia cilindro preriempita con il prodotto e lrsquoapposita pistola Le cartucce cilindro sono monousoa Estrarre la busta laminata dal frigorifero 20 minuti prima dellrsquoinizio del trattamento Non

aprire la busta laminata per consentire un corretto adattamento alla temperatura ambiente e per evitare umiditagrave a causa di formazione di acqua di condensa

Aprire la busta laminata sigillata immediatamente prima dellrsquouso ed estrarre la cartuccia cilindro che contiene Ligosan

Non usare Ligosan se la busta laminata che contiene la cartuccia cilindro egrave danneggiatab Inserire la cartuccia cilindro nellrsquoapposita pistola e rimuovere il cappuccio dalla punta

dellrsquougello della cartucciac Premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia fino a che Ligosan fuoriesce dalla

punta dellrsquougello della cartucciad Il prodotto egrave ora pronto per essere applicatoe Pulire e asciugare la tasca periodontale come di consuetof Inserire con precauzione la punta dellrsquougello della cartuccia nella tasca periodontale

Posizionare la punta dellrsquougello della cartuccia alla base della tasca e premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia per fare uscire il gel Rimuovere lentamente la punta dellrsquougello della cartuccia dalla tasca periodontale continuando a far uscire il gel

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformitagrave alla normativa locale vigente

7 TITOLARE DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOHeraeus Kulzer GmbH - Gruumlner Weg 11 - 63450 Hanau - Germania

8 NUMERO(I) DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOAIC ndeg 042811012 (2 cart) - AIC ndeg 042811024 (4 cart) - AIC ndeg 042811036 (8 cart)AIC ndeg 042811048 (10 cart) - AIC ndeg 042811051 (16 cart)

9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONERINNOVO DELLrsquoAUTORIZZAZIONE28102013

10 DATA DI REVISIONE DEL TESTOMarzo 2016

11 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA RIMBORSABILITAgraveClasse C (nn) 12 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA FORNITURARRL

13 PREZZO DI VENDITA AL PUBBLICO16170 euro (IVA inclusa)

Gruppi di 3 mesi 6 mesi 3 mesi 6 mesi trattamento (n=110) (n=108) (n=110) (n=108)

SRP+gel 20 plusmn 16 20 plusmn 17 -29 plusmn 13 -31 plusmn 12 doxiciclina

SRP+gel 17 plusmn 19 16 plusmn 22 -26 plusmn 15 -27 plusmn 16 placebo

SRP controllo 18 plusmn 17 16 plusmn 19 -25 plusmn 16 -24 plusmn 14

SRP vs SRP+ p = 021 p = 0027 p = 0006 p = 00001 gel doxiciclina

Placebo vs SRP+ gel p = 015 p = 0038 p = 0085 p = 00066 doxiciclina

n = numero di pazienti SRP = scalingroot planing

Profonditagrave relativa verticale del livello di attacco

epitelio-connettivale (RAL) in mm

Riduzione della profonditagrave

delle tasche in mm

Valutazione statistica (ANOVA per analisi delle misure ripetute secondo Huynh amp Feldt)

Livelli MIC90 dei germi patogeni periodontaliAggregatibacter actinomycetemcomitans MIC90 6 microgmlTannerella forsythia MIC90 lt 6 microgmlCampylobacter rectus MIC90 1 microgmlEikenella corrodens MIC90 6 microgmlFusobacterium nucleatum MIC90 2 microgmlPorphryomonas gingivalis MIC90 1 microgmlPrevotella intermedia MIC90 3 microgml

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La salute orale nelle migliori mani

Heraeus Kulzer srl | Via Console Flaminio 57 20134 Milano | Tel 02 2100941 | Fax 02 210094282 | info-italykulzer-dentalcom | wwwheraeus-kulzerit

Ligosanreg

Per ridurre le tasche periodontali

Per lrsquoefficacia dimostrata Ligosan assicura una riduzione significativa della profonditagrave delle tasche rispetto al solo SRP

Per i 12 giorni di rilascio controllato Ligosan rilascia il principio attivo a concentrazioni e per un tempo sufficientemente elevati a contrastare la crescita batterica

Per il duplice meccanismo drsquoazione Ligosan esercita un doppio effetto terapeutico svolgendo sia unrsquoazione antibatterica che antiinfiammatoria

Doxiciclina 140mgg in gel periodontale

Antibiotico locale per la moderna terapia della periodontite

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bull Per il duplice meccanismo drsquoazione Ligosan esercita un doppio effetto terapeutico svolgendo sia unrsquoazione antibatterica che antiinfiammatoriaP

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Page 3: LA DOXICICLINA TOPICA: COME, QUANDO E PERCHÉ? · LA DOXICICLINA TOPICA: COME, QUANDO E PERCHÉ? Estratto del workshop CHOOSING WISELY Un percorso per l’appropriatezza in Odontoiatria

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Adeguatezza del trattamento un dovere clinico

Lrsquouso talvolta smodato degli antibiotici e il parallelo crescere delle resistenze batteriche rappresentano sempre di piugrave un problema di attualitagrave nella salute pubblica La prescrizione al di fuori delle circo-stanze adeguate dovuta alla non corretta valutazione della bilancia costi-benefici ha prodotto batteri sempre piugrave capaci di resistere ai presidi ad ora in commercioNegli ultimi decenni sempre piugrave batteri stafilococchi pneumococ-chi specie gram-negative hanno rappresentato un problema in ambito di antibiotico-resistenza per molti anni si egrave cercato di com-battere questa emergenza attraverso lrsquointroduzione sul mercato di farmaci nuovi da parte delle aziendePiugrave di recente si egrave in realtagrave compreso come le armi per invertire questo processo siano rappresentate da un utilizzo razionale e pru-dente dellrsquoantibiotico-terapia Purtroppo queste idee ancora non sono ben radicate nei clinici e lrsquouso eccessivo o addirittura errato di antibiotici costituisce un problema pressanteGli antibiotici sono farmaci che influenzano direttamente e unicamen-te la crescita dei patogeni bersaglio portando con segrave perograve alcuni effetti collaterali in base al principio attivo adoperato La prescrizione di antibiotici egrave un processo complesso che richiede la conoscenza dello spettro drsquoazione del farmaco delle caratteristiche dei patoge-ni da combattere noncheacute del paziente del quale bisogna valutare eventuali comorbiditagraveUn medico ha il dovere di ben ponderare lrsquoopportunitagrave di adope-rare questi farmaci la loro posologia ed i loro effetti collaterali e di adeguare la prescrizione alle situazioni che realmente lo necessita-no questo dovere clinico per il medico non si ripercuote solamente sulla condizione del singolo malato ma anche sulla salute pubblica che ha bisogno di medici capaci di minimizzare il fenomeno delle resistenze per curare cosigrave i pazienti di oggi e tutelare anche quelli di domani Purtroppo a causa di una mancanza di formazione ade-guata da parte di alcuni lo sforzo di molti puograve essere vanificato e pertanto egrave necessario coinvolgere tutta la categoria medica in un processo educativo finalizzato a compiere scelte razionali in ambito di terapia antibiotica (1)

Adeguatezza del trattamento un dovere deontologico

Egrave primo tra tutti il codice di deontologia medica che impone e ricor-da a tutti i medici lrsquoobbligo di prestare cure adeguate alla patologia

da trattare Lrsquoultimo cdm datato 2014 allrsquoarticolo 6 afferma che ldquoil medico fonda lrsquoesercizio delle proprie competenze tecnico-profes-sionali sui principi di efficacia e di appropriatezza aggiornandoli alle conoscenze scientifiche disponibili e mediante una costante verifica e revisione dei propri attirdquo Il concetto viene ripreso ancora piugrave chia-ramente allrsquoarticolo 13 in cui si ricorda che ldquola prescrizione deve fondarsi sulle evidenze scientifiche disponibili sullrsquouso ottimale delle risorse e sul rispetto dei princigravepi di efficacia clinica di sicurezza e di appropriatezza Il medico tiene conto delle linee guida diagnosti-co-terapeutiche accreditate da fonti autorevoli e indipendenti quali raccomandazioni e ne valuta lrsquoapplicabilitagrave al caso specificoLrsquoadozione di protocolli diagnostico-terapeutici o di percorsi clini-co-assistenziali impegna la diretta responsabilitagrave del medico nella verifica della tollerabilitagrave e dellrsquoefficacia sui soggetti coinvoltiIl medico egrave tenuto a unrsquoadeguata conoscenza della natura e degli effetti dei farmaci prescritti delle loro indicazioni controindicazioni interazioni e reazioni individuali prevedibili e delle modalitagrave di impie-go appropriato efficace e sicuro dei mezzi diagnostico-terapeuticirdquoAncora lrsquoarticolo 16 dal titolo ldquoprocedure diagnostiche e interventi terapeutici non proporzionatirdquo sentenzia che ldquoil medico tenendo conto delle volontagrave espresse dal paziente o dal suo rappresentante legale e dei principi di efficacia e di appropriatezza delle cure non intraprende neacute insiste in procedure diagnostiche e interventi tera-peutici clinicamente inappropriati ed eticamente non proporzionati dai quali non ci si possa fondatamente attendere un effettivo bene-ficio per la salute eo un miglioramento della qualitagrave della vitardquo (2)

Quando e percheacute vengono adoperati gli antibiotici sistemici

La sensibilizzazione alla somministrazione secondo un orientamen-to piugrave razionale ha visto i suoi primi frutti in questo momento sto-rico-culturale se si valuta la quantitagrave degli antibiotici prescritti dai medici negli ultimi anni Egrave possibile notare da un articolo del 2016 (3) che dal 1996 al 2013 le prescrizioni dei medici sono diminuite del 12 Il dato perograve maschera il problema relativo alla categoria degli odontoiatri se prendiamo in considerazione i soli dentisti que-sti hanno aumentato del 622 lrsquoutilizzo di antibiotici nello stesso periodo Tra gli antibiotici piugrave prescritti si ritrova lrsquoamoxicillina in associazione con lrsquoacido clavulanico la cui efficacia a causa di questo eccesso di prescrizione egrave in calo Nel tempo si sono invece mantenuti co-stantemente bassi i livelli di prescrizione di alcuni principi attivi tra cui le tetraciciline

La doxiciclina topica come quando e percheacuteMagda MensiRicercatore confermato Professore aggregato di ParodontologiaIgiene domiciliare e Chirurgia Orale Universitagrave degli Studi di Brescia

Maria Elena Guarnelli DDS Centro Interdipartimentale di Ricerca per lo Studio delle Malattie Parodontali e Peri-Implantari Universitagrave di Ferrara

Andrea PilloniProfessore associato Parodontologia III CLOPD Universitagrave degli Studidi Roma Sapienza

Estratto dal workshop23deg Congresso NazionaleCollegio dei Docenti Universitari di discipline OdontostomatologicheAprile 2016

La stesura del presente estratto egrave stata curatadal dr Davide Maria Battaglia

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Prima di tutto egrave opportuno conoscere quali siano i casi in cui piugrave spesso in odontoiatria si prescrivono antibiotici a livello sistemico in quali condizioni possono rappresentare una risorsa ed in quali no Spesso gli antibiotici vengono prescritti a scopo di profilassi piutto-sto che per il trattamento di infezioni del cavo oraleLa profilassi antibiotica egrave indicata quando il rischio di infezione po-stoperatoria egrave significativoIl rischio di infezione egrave associato a diversi fattoribull tipo di intervento pulito pulito-contaminato contaminato sporcobull Durata dellrsquointervento dato che a paritagrave di altre condizioni un inter-vento che supera le due ore ha un rischio infettivo doppiobull Igiene orale del pazientebull Condizioni generali di salute del pazientebull Terapie antibiotiche recentibull Ospedalizzazione recentebull Traumi sui tessuti poichegrave le sofferenze tissutali e in particolare la necrosi favoriscono le infezioni postoperatoriebull Concomitante somministrazione di antinfiammatori steroideibull Rischi associati alla batteriemia intraoperatoriaEgrave fondamentale sfatare perograve falsi miti e sgombrare il campo da dub-bi sui casi in cui la prescrizione di antibiotici sistemici non sia indica-ta Bisogna chiarire che lrsquoutilizzo di antibiotici sistemici- non egrave giustificato per il trattamento della pulpite irreversibile- Non egrave giustificata la prescrizione a scopo profilattico nei portatori di protesi articolari- Non egrave giustificata la profilassi nel caso di pazienti portatori di shunt e pace-maker- Non egrave sempre necessaria la prescrizione in caso di inserzione im-plantare- Non egrave sempre necessaria la prescrizione per la prevenzione di complicanze a seguito di estrazione dentale- Egrave giustificata la profilassi per coloro che hanno problemi cardiaci nel caso questi rientrino nelle categorie di rischio moderato o alto- Egrave giustificata la profilassi in pazienti con particolari comorbiditagrave che ne riducano le capacitagrave immunitarie che li espongano a rischio di contrarre infezioni localizzate o sistemiche (4)

Trattamento parodontale non chirurgico

Il paziente parodontale una volta conclusa la fase diagnostica en-tra in un percorso terapeutico la cui fase iniziale fondamentale e imprescindibile sono la terapia causale e il trattamento parodontale non chirurgico La suscettibilitagrave individuale alla malattia parodontale non puograve essere modificata (se non in quei pazienti fumatori che riuscissero a smettere di fare uso di fumo e tabacco) e pertanto ciograve che il clinico ha lrsquoobbligo di fare egrave agire sulla rimozione e la modifica-zione della popolazione batterica del cavo orale Attraverso un pro-cesso di educazione allrsquoigiene orale la terapia causale e lo scaling and root planing (SRP) ci si prospetta cosigrave di ottenere una riduzio-ne dei microrganismi patogeni il ristabilimento di processi flogistici in atto e di ricondurre alla norma parametri parodontali patologici quali sondaggio e sanguinamentoLa terapia non chirurgica egrave volta a rimuovere il tartaro sotto-gengi-vale adeso alle radice degli elementi dentali presente nella tasche che i batteri stessi hanno creato e nelle quali si annidanoLo SRP al giorno drsquooggi viene eseguito quasi esclusivamente con strumenti piezoelettrici ma se effettuato con la giusta preparazione puograve essere svolto anche con strumenti manuali Unrsquoattenzione par- ticolare deve essere posta al fine di evitare di danneggiare sia il ce-mento radicolare sia la dentina eventualmente esposta poichegrave non egrave

piugrave accettato il concetto di asportazione intenzionale del cemento ra- dicolare ldquoinfettordquo si egrave infatti visto di recente che le endotossine bat-teriche sono solo sulla superficie del cemento e non ne permeano le profonditagrave Inoltre lo SRP troppo aggressivo puograve essere seguigraveto da conseguenze quali la maggior ritentivitagrave di placca dovuta allrsquoirru-vidimento causato dalle curette e lrsquoipersensibilitagrave post-operatoria a causa dellrsquoapertura di alcuni tubuli dentinali Nel tempo ci si egrave dunque proiettati verso strumenti sempre piugrave de-licati in grado di favorire un approccio efficace alla malattia paro-dontale ma minimamente invasivo per il paziente Strumenti ancor piugrave delicati sono quelli che permettono di veicolare polveri abrasive le quali disgregano il biofilm nel rispetto degli attacchi epiteliale e connettivale dei tessuti molli del versante interno del solco e dei tessuti duri del dente Grazie alla riduzioneeliminazione degli agenti patogeni e conseguentemente della causa della malattia a distanza di 4-6 settimane dalla terapia si puograve ottenere un miglioramento dei parametri parodontali valutati come patologici in prima visita La terapia non chirurgica ha chiaramente dei limiti dipendenti dallrsquoa-natomia dentale e dei difetti ossei complicati da detergere a cielo coperto A volte essa egrave sufficiente per ottenere gli obiettivi prefissati mentre in altri casi saragrave necessario sottoporre il paziente ad una seconda fase della stessa terapia Nel caso di raggiungimento degli obiettivi prefissati invece laddove la situazione lo richieda si potragrave passare alla terapia chirurgica re-settiva o rigenerativa per correggere i difetti residui Lrsquoefficacia della terapia parodontale non chirurgica egrave ampiamente dimostrata in let-teratura sia per quanto riguarda parodontiti croniche sia aggressi-ve Nel tempo sono stati formulati e analizzati diversi protocolli per ottenere la miglior disinfezione possibile del cavo orale ad oggi il protocollo piugrave usato egrave quello proposto da Quyrinen nel 1995 per ovviare al problema della traslocazione dei batteri dai siti non trattati a quelli giagrave sottoposti a terapia Il protocollo propone una one sta-ge full mouth disinfection in cui alla decontaminazione eseguita in unrsquounica seduta di piugrave ore viene associata la disinfezione del cavo orale tramite lrsquoutilizzo di clorexidina gluconato Cosigrave facendo ci si propone di colpire tutti i siti parodontali e tutti gli habitat in cui po-trebbero annidarsi i batteri per poi ricolonizzare le tasche deterse Perciograve la clorexidina viene usata ad alte dosi ed in varie localizza-zioni Recenti studi mostrano tuttavia lrsquoinutilitagrave di cosigrave alti dosaggi di clorexidina intraoperatoria e ne suggeriscono lrsquoutilizzo domiciliare per due settimane dopo la terapia non chirurgica

Trattamento parodontale non chirurgico per la prevenzione secondaria

Se tutti gli step della terapia non chirurgica e causale vengono ese-guiti correttamente e se la compliance del paziente egrave buona la tera-pia parodontale di tipo chirurgico puograve essere molto meno praticata rispetto ad alcuni anni fa Una volta raggiunto un compenso il paziente va inserito in un pro-gramma di mantenimento che deve essere il piugrave possibile perso-nalizzato e targettizzato sul profilo di rischio di recidiva che questo possiede negli anni sono stati proposti diversi metodi per la valu-tazione del rischio di patologia paradontale in pazienti giagrave trattati al fine di attuare le corrette procedure di prevenzione secondaria Lrsquoanalisi di situazioni refrattarie al trattamento puograve far emergere la necessitagrave di associare alla terapia meccanica della malattia paro-dontale lrsquoutilizzo di adiuvanti o antibiotici ad azione sistemica o loca-le per massimizzare lrsquoefficacia del trattamento e ridurre al minimo la carica di batteri patogeni

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Il ruolo degli antibiotici sistemici nel trattamento parodontale

Il trattamento chirurgico e non chirurgico associato al manteni-mento di adeguate condizione di igiene orale egrave in grado di preve-nire eo arrestare patologie a carico del parodonto determinando un cambiamento nella flora batterica sopra e sotto gengivale No-nostante lrsquoutilizzo di corrette manovre terapeutiche alcuni individui continuano ad esperire recidive di patologia a carico dellrsquoappara-to di sostegno degli elementi dentali questo accade solitamente a causa di alcuni ceppi particolarmente aggressivi e resistenti di Porphyromonas gingivalis Aggregatibacter actinomycetemco-mitans Fusobacterium-nucleatum Treponema denticola batteri particolarmente attivi nella distruzione dei tessuti parodontali e che agiscono a diversi livelli nellrsquoinsorgenza e nella progressione di pa-tologie parodontali Questi batteri che fanno parte del complesso rosso di Sockransky oltre ad essere particolarmente aggressivi si localizzano al fondo della tasca parodontale rendendo impossibile al soggetto la loro rimozione se non attraverso il ricorso a terapie professionaliLrsquoantibiotico-terapia ha lrsquoobiettivo di rinforzare il trattamento paro-dontale di tipo meccanico e di supportare le difese dellrsquoospite nella lotta contro lrsquoinfezione uccidendo i patogeni che dovessero residua-re a livello subgengivale o nei tessuti molli La suscettibilitagrave dei bat-teri al trattamento con antibiotici puograve essere la chiave del successo parodontale in alcune situazioni ma va ricordato che nella maggio-ranza dei casi il trattamento parodontale seguigraveto da adeguato man-tenimento delle condizioni di igiene orale egrave sufficiente ad arrestare la patologia La terapia antibiotica sistemica non va somministrata indiscrimina-tamente ma solo a quella categoria di pazienti maggiormente a rischio di progressione della malattia bull parodontiti aggressive generalizzate croniche severe generaliz-zate a insorgenza precoce o in pazienti con malattie sistemichebull profili microbiologici aggressivi (elevate quantitagrave di A actinomyce-temcomitans e P gingivalis)bull presenza di numerosi siti non trattati o alla rivalutazione a 6 mesi siti residui con tasche molto profonde sanguinamento eo essu-datoAccanto ai vantaggi precedentemente illustrati questa terapia pre-senta anche alcuni svantaggi della terapia con antibiotici sistemici bull se il clinico non vuole somministrare empiricamente la combina-zione di amoxicillina e metronidazolo dovrebbe sottoporre il pa-ziente a test microbiologici e antibiogramma per verificare lrsquoeffettiva sensibilitagrave dei batteri a questi antibiotici Esiste lrsquoevidenza di una diffusa resistenza batterica nei confronti dellrsquoamoxicillina Questo vale soprattutto per le perimplantiti poicheacute in molti casi il classico cocktail di Van Winkelhoff riduce i sintomi locali ma non risolve la patologia In piugravebull il target della terapia egrave una ristretta parte dellrsquoorganismo in con-fronto alla diffusione sistemica del farmacobull gli effetti collaterali possono indurre il paziente a interrompere la terapia Questa deve durare almeno 7 giorni in alcuni casi gravi anche 15 Unrsquointerruzione espone al rischio di non ottenere i risultati auspicati e di sviluppare resistenze batterichebull la compliance del paziente egrave necessaria ma non egrave verificabilebull gli antibiotici sistemici hanno bassa concentrazione nei fluidi non arrivano alla MIC dei patogenibull gli antibiotici sistemici inducono resistenze batterichebull bisogna avvisare il paziente di non assumere alcol quando in tera-pia con metronidazolo (7)

Storia degli antibiotici topici

In alcuni casi perograve la situazione clinica e lrsquoobbligo di ottimizzare le terapie somministrate in base alla reale entitagrave della patologia per-mettono di adoperare antibiotici di tipo topico ad azione locale minimizzando lrsquoassunzione sistemicaI primi lavori a tal proposito sono stati fatti sulla tetraciclina da Good-son negli anni rsquo80 che ne proponeva lrsquoutilizzo sotto forma di piccoli tubi di acetato che rilasciavano grandi quantitagrave di principio attivo ma il cui effetto si esauriva nel giro di poche ore (massimo 4-6) Succes-sivamente sono state elaborate fibre di un co-polimero non riassor-bibile inerte di etilene contenenti idrocloridrato di tetraciclina al 25 Il rilascio risultava lento e controllato e adeguato per tutto il periodo di inserzione Gli effetti clinici positivi sui parametri parodontali erano ulteriormente impreziositi dalla bassissima concentrazione sierica raggiunta i risultati raggiunti dallrsquoassociazione di questi antimicro-bici allo SRP si erano rivelati significativamente superiori rispetto al solo protocollo di terapia meccanica Gli svantaggi legati allrsquoutilizzo delle fibre risiedevano nella scarsa maneggevolezza delle stesse con conseguente necessitagrave di tempi lunghi per lrsquoapplicazione in siti multipli scarso controllo in caso di tasche profonde e necessitagrave di intervenire per rimuoverle a distanza di 10 giorni In piugrave il clinico non poteva effettivamente sapere se avesse inserito la fibra fino al fondo della tasca Lrsquoinsieme di questi limiti ha fatto sigrave che le fibre venissero rimosse dal mercato Negli anni lsquo90 poi la ricerca in questo campo egrave proseguita testando lrsquoefficacia di diversi principi attivi e diversi carrier per veicolarliIl vero passo avanti che in questi anni egrave stato fatto egrave legato allrsquoin-dividuazione di un carrier ideale una matrice in gel capace di dare vantaggi determinanti qualibull viscositagrave ideale per un agevole inserimento nelle tasche e perma-nenza in loco del prodotto cosigrave da evitarne la fuoriuscita dovuta allrsquoazione dilavante del fluido crevicularebull Dinamica biochimica che permette il lento rilascio di dosi minime efficaci del principio attivo mantenendo una concentrazione su-periore a quella minima inibente i batteri patogeni ma livelli sierici sempre bassiIn particolare tra gli antimicrobici testati possiamo distinguere in base alla durata del rilascioA Prodotti a rilascio sostenuto con una durata di azione di meno di 24 ore dei quali sono necessarie almeno due applicazioni interval-late da 1 o piugrave settimane Di questo gruppo fanno partebull gel di metronidazolobull microsfere di minociclinaB Prodotti a rilascio controllato con una durata di azione maggiore di 24 ore dei quali egrave sufficiente una sola applicazione Di questo gruppo fanno partebull fibre di tetraciclinabull tavolette di clorexidinabull polimero di doxiciclina (8)

Caratteristiche della doxiciclina topica al 14 veicolata attraverso uno speciale carrier

La tecnologia a rilascio controllato trova applicazione soprattutto quando si utilizza la doxiciclina molecola sintetica somministrata allrsquo85 permettendo cosigrave il lento rilascio di quantitagrave di farmaco efficaci per giorni Wennestrom nel 2001 ha dimostrato come in pazienti con parodontite moderata-severa una seduta di 45 minuti

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di SRP associata allrsquoapplicazione di questo prodotto garantisse ri- sultati migliori rispetto a un protocollo di SRP a quadranti ese-guito in 4 ore Vantaggi ancora maggiori sono stati ottenuti con lrsquointroduzione della formulazione di doxiciclina al 14 veicolata attraverso una matrice costituita da co-polimeri biodegradabili crosslinkati di acido polilattico-poliglicolico Un prodotto a rilascio locale egrave costituito dalla riserva di un farmaco e da una sostanza che rallenta il rilascio del farmaco stesso In questo modo il prin-cipio attivo egrave stato messo nelle condizioni di agire allrsquointerno delle tasche parodontaliUno studio di Eickholz del 2002 ha dimostrato risultati clinici e microbiologici rilevanti a 3 e 6 mesi rispetto al gruppo placebo e al gruppo sottoposto al solo SRP Egrave stato osservato un rilascio di concentrazioni efficaci per 12 giorniQuesta formulazione egrave stata resa disponibile anche in Italia dal 2014

Vantaggi dellrsquoantibioticoterapia per via topica

La terapia antimicrobica locale ha il vantaggio di limitare gli effetti collaterali dei farmaci impiegati per via sistemica e di raggiungere concentrazioni efficaci del farmaco nel sito di azione (tasca paro-dontale)Lrsquoantibiotico topico egrave particolarmente efficace se gli organismi ber-saglio sono confinati in un focus clinicamente visibile I vantaggi derivanti dallrsquoutilizzo di antibiotico topico sonobull elevata efficienza data dallrsquoalta concentrazione nel sito e dal fat-to che i livelli minimi efficaci vengono raggiunti velocemente senza bisogno di attendere la distribuzione sistemica del principio attivobull elevate tollerabilitagrave e sicurezza Studi dimostrano che la diffusione sistemica egrave insignificante con conseguente basso rischio di svilup-pare effetti collateralibull assenza di resistenza batterica indottabull la compliance del paziente non egrave fondamentale

MAINST Multiple Anti Infective Non Surgical Therapy

La terapia parodontale non chirurgica ha acquisito un peso sempre maggiore nel tempo e grazie alle sue caratteristiche la doxiciclina topica al 14 ne egrave protagonista Grazie alle sue proprietagrave la doxici-clina topica permette di superare i limiti e le obiezioni mosse sullrsquoef-ficacia degli antibiotici topici in parodontologia dimostrandosi un valido ausilio nel trattamento della malattia parodontale aggressiva e nelle perimplantitiDiversi studi hanno rilevato particolari miglioramenti di alcuni indici clinici come riduzione della profonditagrave di sondaggio e della ten-denza al sanguinamento grazie al trattamento della patologia pe-rimplantare con terapia meccanica associata a doxiciclina topica al 14 Da queste premesse egrave nato uno studio presso lrsquoUniversitagrave di Brescia per valutare lrsquoefficacia di un nuovo protocollo terapeutico per il trattamento della perimplantite Il protocollo risulta in questo modo articolatobull Prima seduta irrigazione disinfezione sopra gengivale con sistemi abrasivi (Airflow Master Piezon EMSreg with Erythritol Powder Plusreg) disinfezione delle tasche con clorexidina 02 e applicazione sot-togengivale di doxiciclina topica 14 (Ligosan Heraeus Kulzerreg) bull Seconda seduta a distanza di una settimana il paziente viene rivisto per il trattamento non chirurgico e la seconda applicazione di doxiciclina topica

Il trattamento prevede 5 step1 rimozione del biofilm sopragengivale con airflow e polvere di eri-tritolo2 rimozione del biofilm sottogengivale nella tasca con perioflow ed eritritolo3 debridment meccanico con punta in PEEK (PI EMS)4 curettage manuale al fine di rimuovere il tessuto di granulazione5 applicazione di doxiciclina topicabull Sedute trimestrali di Full Mouth- Erythritol Powder Air Polishing Therapy (FM-EPAPT) (Ref MEnsi QampJOMI 2016) e controllo e valu-tazione dellrsquoevoluzione degli indici parodontali (BOP GM RAL) (9)

Conclusioni

Lrsquoobbligo deontologico e clinico di razionalizzare lrsquoutilizzo degli an-tibiotici spinge sempre di piugrave lrsquoodontoiatra in direzione di soluzioni topiche in grado di minimizzare gli effetti collaterali e ridurre il fe-nomeno delle resistenze batteriche situazioni specifiche come la parodontite aggressiva localizzata lrsquoascesso parodontale e la pe-rimplantite sembrano presentare il substrato ideale sul quale que-sti presidi possano agire Inoltre i prodotti a rilascio locale possono essere utilizzati in associazione alla strumentazione sottogengivale durante la terapia causale nel trattamento dei siti che non rispon-dono positivamente alla sola terapia meccanica e in terapia di man-tenimento La doxiciclina topica al 14 veicolata attraverso una matrice di co-polimeri biodegradabili crosslinkati di acido polilattico-poligli-colico ha mostrato la sua efficacia nellrsquoaffiancare e coadiuvare la terapia meccanica migliorando indici clinici come la profonditagrave di sondaggio ed il sanguinamento al sondaggio a medio terminePur rimanendo evidente la necessitagrave di un adeguato controllo della placca sopragengivale e sottogengivale per il raggiungimento di ri-sultati clinici ottimali lrsquoapproccio farmaco-meccanico appare come una nuova e interessante possibilitagrave per il controllo dellrsquoinfezione parodontale

Per approfondimenti 1 Slots J Research Science and Therapy Committee Systemic antibiotics in periodontics J Periodontol 2004 Nov75(11)1553-652 Codice di deontologia medica 20143 Marra F George D Chong M Sutherland S Patrick DM Antibio-tic prescribing by dentists has increased Why J Am Dent Assoc 2016 May147(5)320-74 Sukhvinder S Oberoi Chandan Dhingra Gaurav Sharma and Di-vesh Sardana Antibiotics in dental practice how justified are we Int Dent J 2015 Feb65(1)4-10 doi 101111idj12146 Epub 2014 Dec 165 Lindhe J Niklaus P Lang Karring T Clinical Periodontology and Clinical Periodontology and Implant Dentistry6 Linee guida della societagrave italiana di parodontologia (SIDP)7 Anoop Kapoor Ranjan Malhotra Vishakha Grover and Deepak Grover Systemic antibiotic therapy in periodontics Dent Res J (Isfahan) 2012 Sep-Oct 9(5) 505ndash5158 Eickholz P Kim TS Buumlrklin T et al Non-surgical periodontal the-rapy with adjunctive topical doxycycline a double blind randomized controlled multicenter study9 Mensi M Di Salvo D Pilloni A Multiple Non Surgical Therapy protocol conservative therapy of perimplantitis

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bull Caso 1 bull

Fig 1 Rx al baseline riassorbimento osseo orizzontale

Fig 2 Situazione clinica al baseline 10 mm PPD BoP+ e PUS

Fig 2A Applicazionedi Ligosan in fase acuta

Fig 3 Situazione clinicaad un anno dopo MAINSTe FM_EPAPT trimestrale

Peri-implantite in fase acuta in sede 24-25 Paziente sano non fumatore parodontite cronica generalizzata lieve ma controllata impianti posizionati e caricati 3 anni prima Precedente intervento chirurgico di open flap e plastica delle spire esposte Si presenta da noi con dolore gonfiore e disagio Segni clinici sondaggi pro-

fondi a 360 gradi che confermano il riassorbimento osseo orizzon-tale evidenziato in rx Sanguinamento al sondaggio e pus Impianti stabili Impossibile rimuovere il ponte cementato Si procede con MAINST

Dottoressa Magda Mensi

bull Caso 2 bull

Peri-impiantite in fase acuta in sede 24-25-26 Paziente sano non fumatore parodontite cronica generalizzata moderata ma control-lata impianti posizionati e caricati 6 anni prima Si presenta da noi con dolore gonfiore e disagio Segni clinici sondaggi profondi a

360 gradi che confermano il riassorbimento osseo orizzontale evi-denziato in rx Sanguinamento al sondaggio e pus Impianti stabili Impossibile rimuovere il ponte cementato Si procede con MAINST

Dottoressa Magda Mensi

Fig 4 Rx al baseline riassorbimento osseo orizzontale

Fig 5 Situazione clinica al baseline 8 mm PPD BoP+ e PUS

Fig 6 Situazione clinica a 18 mesi dopo MAINST e FM-EPAPT trimestrale

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8

Fig 11 Guarigione precoce ad un mese da MAINST

bull Caso 3 bull

Fig 7 Situazione clinica al baseline 7 mm PPD BoP+ e PUS

Fig 8 Fasi di terapia MAINST Perioflow con polvere di eritritolo

Fig 9 Fasi di terapia MAINST inserto piezoceramico in PEEK

Fig 10 Fasi di terapia MAINST seconda applicazione di Ligosan

Mucosite e peri-implantite degli impianti in sede 23-26 Pazien-te sana fumatrice parodontite cronica generalizzata trattata Impianti posizionati 4 anni prima Si presenta con il ponte dece-

mentato BoP+ ed essudato sondaggi profondi Si procede con MAINST e si ricementa il lavoro Guarigione ad un mese ottima

Dottoressa Magda Mensi

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Il paziente CA di sesso maschile etagrave 57 anni affetto da paro-dontite cronica in terapia parodontale di supporto presenta una recidiva della malattia a livello del secondo premolare inferiore di sinistra Il dente manifesta un asces-so parodontale associato a profonditagrave di sondaggio (PD) di 9 mm a livello del si-to disto-vestibolare sanguinamento al sondaggio (BoP+) ed essudato purulen-to (SoP+) (Fig 12 13) Si esegue il perio-dontal debridment con strumentazione meccanica ultrasonica e punte dedicate (Piezonreg EMS Swiss Instruments) e viene applicato a livello subgengivale un gel a base di doxiciclina iclato al 14 (Ligosan Heraeus Kulzerreg) (Fig 14 a b) Al paziente viene chiesto di astenersi dallrsquoutilizzo di ausili per lrsquoigiene inter-pros-

simale per un periodo di 7 giorni e vengono programmati i suc-cessivi controlli a 7 giorni 1 3 e 6 mesi Al controllo ad un mese PD si riduce a 5 mm e il sito non presenta sanguinamento al son-

daggio ed essudato purulento (Fig 15 a) Ai successivi controlli 3 e 6 mesi il si-to mostra una ulteriore riduzione di PD a 3 mm e persiste lrsquoassenza di sanguina-mento al sondaggio ed essudato purulen-to (Fig 15 b c) Il paziente viene reinseri-to nel programma di terapia parodontale di supporto

Dottoressa Maria Elena Guarnelli

bull Caso 4 bull

Fig15a Controllo clinico a 1 mese Fig15b Controllo clinico a 3 mesi Fig15c Controllo clinico a 6 mesi

Fig 13 Perdita ossea severa a carico del 35DV

Fig14a Periodontal debridment con strumentazione ultrasonica e punte dedicate Piezonreg EMS

Fig14b Applicazione subgengivale del gel a base di doxiciclina iclato al 14 (Ligosan Heraeus Kulzerreg)

Fig 12 Situazione clinica al baseline del 35DV PD 9 mm BoP+ SoP+

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Doxiciclina 140mgg in gel periodontaleRiassunto delle caratteristiche del prodotto

1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALELigosan 140 mgg gel periodontale

2 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA1 g di gel periodontale contiene 140 mg di doxiciclina equivalente a 1615 mg di doxiciclina iclato1 cartuccia cilindro preriempita con 260 mg di gel periodontale contiene 3640 mg di doxiciclinaPer lrsquoelenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 61

3 FORMA FARMACEUTICAGel periodontale in cartuccia cilindro preriempita Gel giallo non trasparente

4 INFORMAZIONI CLINICHE41 Indicazioni terapeuticheTrattamento della periodontite cronica e aggressiva negli adulti con profonditagrave delle tasche ge 5 mm in aggiunta al trattamento non chirurgico convenzionale della periodontiteFare riferimento alle linee guida ufficiali sullrsquouso appropriato degli agenti antibatterici

42 Posologia e modo di somministrazionePosologiaLa dose di Ligosan utilizzata dipende dalla dimensione forma e profonditagrave delle tasche periodontaliPopolazione pediatricaLigosan egrave controindicato nei bambini e negli adolescenti di etagrave inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 43)Modo di somministrazionePer uso periodontaleLigosan deve essere applicato esclusivamente dai professionisti del settore dentale nelle tasche periodontali usando il dispositivo dedicato (uso periodontale)Lrsquoapplicazione deve proseguire fino a che sulla linea gengivale compare del gel in eccesso indicando che la tasca egrave stata completamente riempita con il gel Il gel in eccesso puograve essere rimosso con la punta di una salvietta di carta o con un batuffolo di cotone inumiditoPer 7 giorni dopo il trattamento con Ligosan nella zona trattata egrave necessario evitare qualsiasi pulizia meccanica dei denti diversa dallo spazzolare la zona occlusale dei denti e la linguaPer informazioni dettagliate sullrsquoapplicazione di Ligosan vedere il paragrafo 66

43 ControindicazioniLigosan egrave controindicato in caso dibull ipersensibilitagrave al principio attivo doxiciclina ad altri antibiotici tetraciclinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti indicati nel paragrafo 61bull pazienti trattati con antibiotici sistemici prima o durante il trattamento della periodontitebull gravidanzabull bambini e adolescenti per evitare disordini dellrsquoodontogenesibull pazienti ad alto rischio di sviluppo di porfiria acutabull pazienti con grave compromissione epatica

44 Avvertenze speciali e precauzioni di impiegoIl trattamento con antibiotici tetraciclinici egrave potenzialmente associato ad un aumento della sensibilitagrave alla luce e puograve causare reazioni di ipersensibilitagrave a seguito di esposizione alla luce In caso di qualsiasi comparsa di reazioni cutanee per esempio arrossamento della pelle il trattamento deve essere interrottoPrecauzioniNei pazienti con compromissione epatica o trattati con prodotti medicinali epatotossici gli antibiotici tetraciclinici come la doxiciclina devono essere impiegati con precauzioneNei pazienti con compromissione renale puograve verificarsi un accumulo di antibiotici tetraciclinici che puograve causare tossicitagrave epatica Egrave improbabile che questi effetti si manifestino a seguito del trattamento con Ligosan in quanto egrave stato riscontrato un livello plasmatico molto basso di doxiciclina dopo il trattamento con questo medicinaleNei pazienti con anamnesi di pregressa infezione da candida il trattamento con doxiciclina puograve aumentare il rischio di infezioni orali da candida Come negli altri antibiotici lrsquouso di Ligosan puograve creare un aumento della resistenza dei microrganismi (compresi i funghi) alle tetraciclineGli antibiotici tetraciclinici possono ridurre lrsquoattivitagrave protrombinica plasmatica Pertanto se i pazienti sono in trattamento contemporaneo con anticoagulanti potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio dellrsquoanticoagulante Anche se egrave improbabile che questo effetto si manifesti durante il trattamento con Ligosan a causa dei bassi livelli di doxiciclina plasmatici questi pazienti devono essere trattati con particolare attenzione

45 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioneEssendo possibile unrsquointerazione dei batteriostatici con lrsquoeffetto battericida degli antibiotici betalattamici la somministrazione contemporanea di doxiciclina in pazienti sottoposti a trattamento con antibiotici betalattamici non egrave raccomandatoLa somministrazione contemporanea di tetracicline e di unrsquoanestesia con metossiflurano puograve causare unrsquoinsufficienza renale fataleLa doxiciclina puograve aumentare lrsquoeffetto tossico della ciclosporina ALrsquoesposizione sistemica alla doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave molto bassa In considerazione dei bassi livelli plasmatici di doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave improbabile che le interazioni sistemiche summenzionate si manifestino

46 Fertilitagrave gravidanza e allattamentoGravidanzaNon sono disponibili dati se non limitati (meno di 300 esiti di gravidanze) sullrsquouso di Ligosan in gravidanzaStudi su animali hanno evidenziato che le tetracicline attraversano la barriera placentare e sono rilevabili nel tessuto fetale potendo causare tossicitagrave dello sviluppo che frequentemente si manifesta con ritardo dellrsquoosteogenesiSegni di embriotossicitagrave sono stati osservati negli animali trattati con tetracicline durante i primi mesi di gravidanzaLrsquouso di antibiotici tetraciclinici durante lo sviluppo dentario puograve causare uno scolorimento permanente dei denti e difetti dello smalto dentale (vedere paragrafo 53)Come misura precauzionale egrave preferibile evitare lrsquouso di Ligosan in gravidanzaAllattamentoLa doxiciclina viene escreta nel latte materno Ligosan non deve essere usato durante lrsquoallattamento in quanto non egrave possibile escludere rischi per il bambinoFertilitagraveNon esistono dati sui possibili effetti della doxiciclina sulla fertilitagrave maschile o femminile

47 Effetti sulla capacitagrave di guidare veicoli e sullrsquouso di macchinariLigosan non altera la capacitagrave di guidare veicoli o di usare macchinari

48 Effetti indesideratiLa frequenza degli effetti indesiderati egrave definita come segueMolto comuni (ge110)Comuni (ge1100 lt110)Non comuni (ge11000 lt1100)Rari (gt110000 lt11000)Molto rari (ge110000)Non nota (la frequenza non puograve essere definita sulla base dei dati disponibili)Effetti indesiderati segnalati in uno studio clinicoNon comuni gonfiore delle gengive e sapore simile a quello della gomma da masticarePatologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazionebull Reazioni di ipersensibilitagraveFrequenza non nota orticaria edema angioneurotico anafilassi porpora allergicaEgrave da segnalare la possibilitagrave di allergia crociata tra il gruppo delle tetraciclineGli effetti indesiderati riportati a seguito di assunzione orale di doxiciclina non sono qui indicatiSegnalazione delle reazioni avverse sospetteLa segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo lrsquoautorizzazione del medicinale egrave importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficiorischio del medicinale Agli operatori sanitari egrave richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite lrsquoAgenzia Italiana del Farmaco sito web httpwwwagenziafarmacogovititresponsabili

49 SovradosaggioNon egrave prevedibile un sovradosaggio acuto In caso di un sovradosaggio di Ligosan rimuovere il quantitativo in eccesso dalla tasca periodontale La tossicitagrave acuta della doxiciclina egrave bassa anche dopo assunzione orale di molteplici dosi convenzionali per il trattamento sistemico In caso di sovradosaggio accidentale lrsquoassorbimento gastrointestinale puograve essere impedito mediante la somministrazione di antiacidi o di sali contenenti magnesio o calcio Se necessario intraprendere altre misure di supporto generali La doxiciclina non puograve essere eliminata con la dialisi

5 PROPRIETAgrave FARMACOLOGICHE51 Proprietagrave farmacodinamicheGruppo farmacoterapeutico antinfettivi e antisettici per trattamento orale locale doxiciclinaCodice ATC A01AB22

La doxiciclina egrave un antibiotico tetraciclinico semisintetico ad ampio spettro Lrsquoazione batteriostatica della doxiciclina si basa sullrsquoinibizione della sintesi proteica ribosomialeIn uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco condotto in modalitagrave split-mouth pazienti adulti con malattia periodontale non trattata e ricorrente da moderata a grave sono stati sottoposti a valutazione 3 e 6 mesi dopo un singolo trattamento di scalingroot planing (SRP) con applicazione di gel di doxiciclina (gruppo doxiciclina) di SRP con applicazione di gel placebo (gruppo gel placebo) o di solo scalingroot planing (gruppo di controllo o riferimento) Tre diverse modalitagrave di trattamento sono state assegnate in modo randomizzato a 3 denti di test Lrsquoendpoint primario per lrsquoeffetto terapeutico era la differenza del cambiamento della profonditagrave relativa verticale del livello di attacco epitelio-connettivale (RAL-V) fra il gruppo di controllo e quello doxiciclina Un miglioramento di 05 mm della RAL-V nel gruppo doxiciclina rispetto a quello di controllo era considerato come clinicamente rilevante Gli endpoint secondari interessavano il sondaggio della profonditagrave delle tasche e i parametri microbiologiciRisultati del trattamento (popolazione ITT)

Lo studio pivotal ha evidenziato che un singolo trattamento con Ligosan dei pazienti con malattia periodontale ha ridotto i livelli di Aggregatibacter actinomycetemcomitans Porphyromonas gingivalis Tannerella forsythia e Treponema denticola nella placca gengivale In tutti i gruppi di test egrave stata osservata una riduzione dalla baseline al mese 3 successivamente sono stati osservati solo cambiamenti minoriMeccanismi di resistenzaUna resistenza alla doxiciclina puograve basarsi sui seguenti meccanismibull Nella maggior parte dei casi la resistenza si basa sulla presenza di pompe di efflusso che espellono attivamente le tetracicline fuori dalla cellula battericabull Come ulteriore meccanismo vengono indicate le proteine di protezione ribosomiale che inibiscono il collegamento fra la doxiciclina e il ribosomabull Un meccanismo raro egrave lrsquoinattivazione enzimatica della doxiciclinaEsiste una resistenza crociata fra la doxiciclina e le altre tetracicline I ceppi con sensibilitagrave intermediaresistenza alle tetracicline possono essere sensibili alla doxiciclinaPer i patogeni periodontali sospetti i livelli MIC90 in vitro riportati per la doxiciclina variano da 1 a 6 microgml Il livello MIC90 massimo riportato in vitro egrave pari a 32 microgml In vivo i livelli di doxiciclina inizialmente sono 60 volte piugrave elevati dei livelli massimi riportati e 8 giorni dopo il trattamento il livello egrave ancora ca 4 volte superiore

Lrsquoeffetto terapeutico principale del trattamento della malattia periodontale con doxiciclina si basa sullrsquoeffetto antibatterico Tuttavia si ritiene che la doxiciclina eserciti effetti aggiuntivi che possono contribuire al miglioramento clinico Fra questi si ritiene che siano rilevanti lrsquoeffetto di inibizione della collagenasi che appare piugrave pronunciato nella collagenasi dei granulociti lrsquoeffetto antinfiammatorio e lrsquoinibizione del riassorbimento osseo Si ritiene che questi effetti migliorino la malattia periodontale

52 Proprietagrave farmacocineticheDopo il trattamento con doxiciclina in 20 pazienti sono stati determinati livelli di concentrazione di doxiciclina nel fluido crevicolare gengivale (GCF) nella saliva e nel sieroI risultati di questi studi possono essere riassunti come segue entro le prime 5 ore dopo lrsquoapplicazione la concentrazione di doxiciclina nel GCF (massimo dopo 15 min 1997plusmn585 mgml) e nella saliva (massimo dopo 15 min 1783plusmn284 mgml) era simile Successivamente

la concentrazione di doxiciclina nella saliva egrave diminuita (2890plusmn1944 microgml dopo 3 giorni) rispetto alla concentrazione nel GCF (57741plusmn12734 microgml dopo 3 giorni)Dopo applicazione sottogengivale di Ligosan i livelli medi di doxiciclina nel GCF erano superiori a 16 microgml rimanendo costanti per almeno 12 giorniI livelli sierici di doxiciclina erano inferiori al limite di rilevabilitagrave (50ngml)

53 Dati preclinici di sicurezzaGli effetti negli studi non clinici sono stati osservati solo ad esposizioni considerate sufficientemente superiori allrsquoesposizione umana massima indicando una scarsa rilevanza dellrsquouso clinico in particolare tenendo conto della via di somministrazione della dose di Ligosan somministrata Uno studio di 18 mesi condotto sul ratto non ha evidenziato alcun potenziale carcinogenico della doxiciclina Studi sulla teratogenicitagrave eseguiti su diverse specie (ratti topi scimmie conigli) non hanno evidenziato alcuna malformazione congenita Nei feti dal 4deg mese in avanti sono stati osservati scolorimento dei denti difetti dello smalto dentario e ritardo dellrsquoosteogenesi La doxiciclina e in parte lrsquoeccipiente polietilenglicole-DL-lattidecopolimero di glicolide vengono gradualmente eluiti dal gel Gli altri eccipienti degradano per glicolisi formando prodotti finali la cui sicurezza egrave stata stabilita come glicole etilenico acido glicolico e acido lattico

6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE61 Elenco degli eccipientiPoliglicolide Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (alta viscositagrave) Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (bassa viscositagrave)

62 IncompatibilitagraveNon pertinente

63 Periodo di validitagrave3 anni Dopo la prima apertura della busta laminata usare immediatamente

64 Precauzioni particolari per la conservazioneConservare la cartuccia cilindro in frigorifero (2-8degC) nella busta laminata originale mai aperta

65 Natura e contenuto del contenitoreCartucce cilindro preriempite composte da cilindro in poliammide stantuffo in LDPE e cappuccio in copolimero di etilene vinilacetato Le cartucce sono confezionate in pellicola in alluminio sigillata a caldo che contiene anche una piccola busta di gel di silice come essiccanteConfezioni 2 4 8 10 o 16 cartucce cilindro preriempite con 260 mg di gel periodontaleEgrave possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

66 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazioneLigosan deve essere somministrato esclusivamente usando la cartuccia cilindro preriempita con il prodotto e lrsquoapposita pistola Le cartucce cilindro sono monousoa Estrarre la busta laminata dal frigorifero 20 minuti prima dellrsquoinizio del trattamento Non

aprire la busta laminata per consentire un corretto adattamento alla temperatura ambiente e per evitare umiditagrave a causa di formazione di acqua di condensa

Aprire la busta laminata sigillata immediatamente prima dellrsquouso ed estrarre la cartuccia cilindro che contiene Ligosan

Non usare Ligosan se la busta laminata che contiene la cartuccia cilindro egrave danneggiatab Inserire la cartuccia cilindro nellrsquoapposita pistola e rimuovere il cappuccio dalla punta

dellrsquougello della cartucciac Premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia fino a che Ligosan fuoriesce dalla

punta dellrsquougello della cartucciad Il prodotto egrave ora pronto per essere applicatoe Pulire e asciugare la tasca periodontale come di consuetof Inserire con precauzione la punta dellrsquougello della cartuccia nella tasca periodontale

Posizionare la punta dellrsquougello della cartuccia alla base della tasca e premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia per fare uscire il gel Rimuovere lentamente la punta dellrsquougello della cartuccia dalla tasca periodontale continuando a far uscire il gel

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformitagrave alla normativa locale vigente

7 TITOLARE DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOHeraeus Kulzer GmbH - Gruumlner Weg 11 - 63450 Hanau - Germania

8 NUMERO(I) DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOAIC ndeg 042811012 (2 cart) - AIC ndeg 042811024 (4 cart) - AIC ndeg 042811036 (8 cart)AIC ndeg 042811048 (10 cart) - AIC ndeg 042811051 (16 cart)

9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONERINNOVO DELLrsquoAUTORIZZAZIONE28102013

10 DATA DI REVISIONE DEL TESTOMarzo 2016

11 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA RIMBORSABILITAgraveClasse C (nn) 12 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA FORNITURARRL

13 PREZZO DI VENDITA AL PUBBLICO16170 euro (IVA inclusa)

Gruppi di 3 mesi 6 mesi 3 mesi 6 mesi trattamento (n=110) (n=108) (n=110) (n=108)

SRP+gel 20 plusmn 16 20 plusmn 17 -29 plusmn 13 -31 plusmn 12 doxiciclina

SRP+gel 17 plusmn 19 16 plusmn 22 -26 plusmn 15 -27 plusmn 16 placebo

SRP controllo 18 plusmn 17 16 plusmn 19 -25 plusmn 16 -24 plusmn 14

SRP vs SRP+ p = 021 p = 0027 p = 0006 p = 00001 gel doxiciclina

Placebo vs SRP+ gel p = 015 p = 0038 p = 0085 p = 00066 doxiciclina

n = numero di pazienti SRP = scalingroot planing

Profonditagrave relativa verticale del livello di attacco

epitelio-connettivale (RAL) in mm

Riduzione della profonditagrave

delle tasche in mm

Valutazione statistica (ANOVA per analisi delle misure ripetute secondo Huynh amp Feldt)

Livelli MIC90 dei germi patogeni periodontaliAggregatibacter actinomycetemcomitans MIC90 6 microgmlTannerella forsythia MIC90 lt 6 microgmlCampylobacter rectus MIC90 1 microgmlEikenella corrodens MIC90 6 microgmlFusobacterium nucleatum MIC90 2 microgmlPorphryomonas gingivalis MIC90 1 microgmlPrevotella intermedia MIC90 3 microgml

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Doxiciclina 140mgg in gel periodontaleRiassunto delle caratteristiche del prodotto

1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALELigosan 140 mgg gel periodontale

2 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA1 g di gel periodontale contiene 140 mg di doxiciclina equivalente a 1615 mg di doxiciclina iclato1 cartuccia cilindro preriempita con 260 mg di gel periodontale contiene 3640 mg di doxiciclinaPer lrsquoelenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 61

3 FORMA FARMACEUTICAGel periodontale in cartuccia cilindro preriempita Gel giallo non trasparente

4 INFORMAZIONI CLINICHE41 Indicazioni terapeuticheTrattamento della periodontite cronica e aggressiva negli adulti con profonditagrave delle tasche ge 5 mm in aggiunta al trattamento non chirurgico convenzionale della periodontiteFare riferimento alle linee guida ufficiali sullrsquouso appropriato degli agenti antibatterici

42 Posologia e modo di somministrazionePosologiaLa dose di Ligosan utilizzata dipende dalla dimensione forma e profonditagrave delle tasche periodontaliPopolazione pediatricaLigosan egrave controindicato nei bambini e negli adolescenti di etagrave inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 43)Modo di somministrazionePer uso periodontaleLigosan deve essere applicato esclusivamente dai professionisti del settore dentale nelle tasche periodontali usando il dispositivo dedicato (uso periodontale)Lrsquoapplicazione deve proseguire fino a che sulla linea gengivale compare del gel in eccesso indicando che la tasca egrave stata completamente riempita con il gel Il gel in eccesso puograve essere rimosso con la punta di una salvietta di carta o con un batuffolo di cotone inumiditoPer 7 giorni dopo il trattamento con Ligosan nella zona trattata egrave necessario evitare qualsiasi pulizia meccanica dei denti diversa dallo spazzolare la zona occlusale dei denti e la linguaPer informazioni dettagliate sullrsquoapplicazione di Ligosan vedere il paragrafo 66

43 ControindicazioniLigosan egrave controindicato in caso dibull ipersensibilitagrave al principio attivo doxiciclina ad altri antibiotici tetraciclinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti indicati nel paragrafo 61bull pazienti trattati con antibiotici sistemici prima o durante il trattamento della periodontitebull gravidanzabull bambini e adolescenti per evitare disordini dellrsquoodontogenesibull pazienti ad alto rischio di sviluppo di porfiria acutabull pazienti con grave compromissione epatica

44 Avvertenze speciali e precauzioni di impiegoIl trattamento con antibiotici tetraciclinici egrave potenzialmente associato ad un aumento della sensibilitagrave alla luce e puograve causare reazioni di ipersensibilitagrave a seguito di esposizione alla luce In caso di qualsiasi comparsa di reazioni cutanee per esempio arrossamento della pelle il trattamento deve essere interrottoPrecauzioniNei pazienti con compromissione epatica o trattati con prodotti medicinali epatotossici gli antibiotici tetraciclinici come la doxiciclina devono essere impiegati con precauzioneNei pazienti con compromissione renale puograve verificarsi un accumulo di antibiotici tetraciclinici che puograve causare tossicitagrave epatica Egrave improbabile che questi effetti si manifestino a seguito del trattamento con Ligosan in quanto egrave stato riscontrato un livello plasmatico molto basso di doxiciclina dopo il trattamento con questo medicinaleNei pazienti con anamnesi di pregressa infezione da candida il trattamento con doxiciclina puograve aumentare il rischio di infezioni orali da candida Come negli altri antibiotici lrsquouso di Ligosan puograve creare un aumento della resistenza dei microrganismi (compresi i funghi) alle tetraciclineGli antibiotici tetraciclinici possono ridurre lrsquoattivitagrave protrombinica plasmatica Pertanto se i pazienti sono in trattamento contemporaneo con anticoagulanti potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio dellrsquoanticoagulante Anche se egrave improbabile che questo effetto si manifesti durante il trattamento con Ligosan a causa dei bassi livelli di doxiciclina plasmatici questi pazienti devono essere trattati con particolare attenzione

45 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioneEssendo possibile unrsquointerazione dei batteriostatici con lrsquoeffetto battericida degli antibiotici betalattamici la somministrazione contemporanea di doxiciclina in pazienti sottoposti a trattamento con antibiotici betalattamici non egrave raccomandatoLa somministrazione contemporanea di tetracicline e di unrsquoanestesia con metossiflurano puograve causare unrsquoinsufficienza renale fataleLa doxiciclina puograve aumentare lrsquoeffetto tossico della ciclosporina ALrsquoesposizione sistemica alla doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave molto bassa In considerazione dei bassi livelli plasmatici di doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave improbabile che le interazioni sistemiche summenzionate si manifestino

46 Fertilitagrave gravidanza e allattamentoGravidanzaNon sono disponibili dati se non limitati (meno di 300 esiti di gravidanze) sullrsquouso di Ligosan in gravidanzaStudi su animali hanno evidenziato che le tetracicline attraversano la barriera placentare e sono rilevabili nel tessuto fetale potendo causare tossicitagrave dello sviluppo che frequentemente si manifesta con ritardo dellrsquoosteogenesiSegni di embriotossicitagrave sono stati osservati negli animali trattati con tetracicline durante i primi mesi di gravidanzaLrsquouso di antibiotici tetraciclinici durante lo sviluppo dentario puograve causare uno scolorimento permanente dei denti e difetti dello smalto dentale (vedere paragrafo 53)Come misura precauzionale egrave preferibile evitare lrsquouso di Ligosan in gravidanzaAllattamentoLa doxiciclina viene escreta nel latte materno Ligosan non deve essere usato durante lrsquoallattamento in quanto non egrave possibile escludere rischi per il bambinoFertilitagraveNon esistono dati sui possibili effetti della doxiciclina sulla fertilitagrave maschile o femminile

47 Effetti sulla capacitagrave di guidare veicoli e sullrsquouso di macchinariLigosan non altera la capacitagrave di guidare veicoli o di usare macchinari

48 Effetti indesideratiLa frequenza degli effetti indesiderati egrave definita come segueMolto comuni (ge110)Comuni (ge1100 lt110)Non comuni (ge11000 lt1100)Rari (gt110000 lt11000)Molto rari (ge110000)Non nota (la frequenza non puograve essere definita sulla base dei dati disponibili)Effetti indesiderati segnalati in uno studio clinicoNon comuni gonfiore delle gengive e sapore simile a quello della gomma da masticarePatologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazionebull Reazioni di ipersensibilitagraveFrequenza non nota orticaria edema angioneurotico anafilassi porpora allergicaEgrave da segnalare la possibilitagrave di allergia crociata tra il gruppo delle tetraciclineGli effetti indesiderati riportati a seguito di assunzione orale di doxiciclina non sono qui indicatiSegnalazione delle reazioni avverse sospetteLa segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo lrsquoautorizzazione del medicinale egrave importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficiorischio del medicinale Agli operatori sanitari egrave richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite lrsquoAgenzia Italiana del Farmaco sito web httpwwwagenziafarmacogovititresponsabili

49 SovradosaggioNon egrave prevedibile un sovradosaggio acuto In caso di un sovradosaggio di Ligosan rimuovere il quantitativo in eccesso dalla tasca periodontale La tossicitagrave acuta della doxiciclina egrave bassa anche dopo assunzione orale di molteplici dosi convenzionali per il trattamento sistemico In caso di sovradosaggio accidentale lrsquoassorbimento gastrointestinale puograve essere impedito mediante la somministrazione di antiacidi o di sali contenenti magnesio o calcio Se necessario intraprendere altre misure di supporto generali La doxiciclina non puograve essere eliminata con la dialisi

5 PROPRIETAgrave FARMACOLOGICHE51 Proprietagrave farmacodinamicheGruppo farmacoterapeutico antinfettivi e antisettici per trattamento orale locale doxiciclinaCodice ATC A01AB22

La doxiciclina egrave un antibiotico tetraciclinico semisintetico ad ampio spettro Lrsquoazione batteriostatica della doxiciclina si basa sullrsquoinibizione della sintesi proteica ribosomialeIn uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco condotto in modalitagrave split-mouth pazienti adulti con malattia periodontale non trattata e ricorrente da moderata a grave sono stati sottoposti a valutazione 3 e 6 mesi dopo un singolo trattamento di scalingroot planing (SRP) con applicazione di gel di doxiciclina (gruppo doxiciclina) di SRP con applicazione di gel placebo (gruppo gel placebo) o di solo scalingroot planing (gruppo di controllo o riferimento) Tre diverse modalitagrave di trattamento sono state assegnate in modo randomizzato a 3 denti di test Lrsquoendpoint primario per lrsquoeffetto terapeutico era la differenza del cambiamento della profonditagrave relativa verticale del livello di attacco epitelio-connettivale (RAL-V) fra il gruppo di controllo e quello doxiciclina Un miglioramento di 05 mm della RAL-V nel gruppo doxiciclina rispetto a quello di controllo era considerato come clinicamente rilevante Gli endpoint secondari interessavano il sondaggio della profonditagrave delle tasche e i parametri microbiologiciRisultati del trattamento (popolazione ITT)

Lo studio pivotal ha evidenziato che un singolo trattamento con Ligosan dei pazienti con malattia periodontale ha ridotto i livelli di Aggregatibacter actinomycetemcomitans Porphyromonas gingivalis Tannerella forsythia e Treponema denticola nella placca gengivale In tutti i gruppi di test egrave stata osservata una riduzione dalla baseline al mese 3 successivamente sono stati osservati solo cambiamenti minoriMeccanismi di resistenzaUna resistenza alla doxiciclina puograve basarsi sui seguenti meccanismibull Nella maggior parte dei casi la resistenza si basa sulla presenza di pompe di efflusso che espellono attivamente le tetracicline fuori dalla cellula battericabull Come ulteriore meccanismo vengono indicate le proteine di protezione ribosomiale che inibiscono il collegamento fra la doxiciclina e il ribosomabull Un meccanismo raro egrave lrsquoinattivazione enzimatica della doxiciclinaEsiste una resistenza crociata fra la doxiciclina e le altre tetracicline I ceppi con sensibilitagrave intermediaresistenza alle tetracicline possono essere sensibili alla doxiciclinaPer i patogeni periodontali sospetti i livelli MIC90 in vitro riportati per la doxiciclina variano da 1 a 6 microgml Il livello MIC90 massimo riportato in vitro egrave pari a 32 microgml In vivo i livelli di doxiciclina inizialmente sono 60 volte piugrave elevati dei livelli massimi riportati e 8 giorni dopo il trattamento il livello egrave ancora ca 4 volte superiore

Lrsquoeffetto terapeutico principale del trattamento della malattia periodontale con doxiciclina si basa sullrsquoeffetto antibatterico Tuttavia si ritiene che la doxiciclina eserciti effetti aggiuntivi che possono contribuire al miglioramento clinico Fra questi si ritiene che siano rilevanti lrsquoeffetto di inibizione della collagenasi che appare piugrave pronunciato nella collagenasi dei granulociti lrsquoeffetto antinfiammatorio e lrsquoinibizione del riassorbimento osseo Si ritiene che questi effetti migliorino la malattia periodontale

52 Proprietagrave farmacocineticheDopo il trattamento con doxiciclina in 20 pazienti sono stati determinati livelli di concentrazione di doxiciclina nel fluido crevicolare gengivale (GCF) nella saliva e nel sieroI risultati di questi studi possono essere riassunti come segue entro le prime 5 ore dopo lrsquoapplicazione la concentrazione di doxiciclina nel GCF (massimo dopo 15 min 1997plusmn585 mgml) e nella saliva (massimo dopo 15 min 1783plusmn284 mgml) era simile Successivamente

la concentrazione di doxiciclina nella saliva egrave diminuita (2890plusmn1944 microgml dopo 3 giorni) rispetto alla concentrazione nel GCF (57741plusmn12734 microgml dopo 3 giorni)Dopo applicazione sottogengivale di Ligosan i livelli medi di doxiciclina nel GCF erano superiori a 16 microgml rimanendo costanti per almeno 12 giorniI livelli sierici di doxiciclina erano inferiori al limite di rilevabilitagrave (50ngml)

53 Dati preclinici di sicurezzaGli effetti negli studi non clinici sono stati osservati solo ad esposizioni considerate sufficientemente superiori allrsquoesposizione umana massima indicando una scarsa rilevanza dellrsquouso clinico in particolare tenendo conto della via di somministrazione della dose di Ligosan somministrata Uno studio di 18 mesi condotto sul ratto non ha evidenziato alcun potenziale carcinogenico della doxiciclina Studi sulla teratogenicitagrave eseguiti su diverse specie (ratti topi scimmie conigli) non hanno evidenziato alcuna malformazione congenita Nei feti dal 4deg mese in avanti sono stati osservati scolorimento dei denti difetti dello smalto dentario e ritardo dellrsquoosteogenesi La doxiciclina e in parte lrsquoeccipiente polietilenglicole-DL-lattidecopolimero di glicolide vengono gradualmente eluiti dal gel Gli altri eccipienti degradano per glicolisi formando prodotti finali la cui sicurezza egrave stata stabilita come glicole etilenico acido glicolico e acido lattico

6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE61 Elenco degli eccipientiPoliglicolide Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (alta viscositagrave) Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (bassa viscositagrave)

62 IncompatibilitagraveNon pertinente

63 Periodo di validitagrave3 anni Dopo la prima apertura della busta laminata usare immediatamente

64 Precauzioni particolari per la conservazioneConservare la cartuccia cilindro in frigorifero (2-8degC) nella busta laminata originale mai aperta

65 Natura e contenuto del contenitoreCartucce cilindro preriempite composte da cilindro in poliammide stantuffo in LDPE e cappuccio in copolimero di etilene vinilacetato Le cartucce sono confezionate in pellicola in alluminio sigillata a caldo che contiene anche una piccola busta di gel di silice come essiccanteConfezioni 2 4 8 10 o 16 cartucce cilindro preriempite con 260 mg di gel periodontaleEgrave possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

66 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazioneLigosan deve essere somministrato esclusivamente usando la cartuccia cilindro preriempita con il prodotto e lrsquoapposita pistola Le cartucce cilindro sono monousoa Estrarre la busta laminata dal frigorifero 20 minuti prima dellrsquoinizio del trattamento Non

aprire la busta laminata per consentire un corretto adattamento alla temperatura ambiente e per evitare umiditagrave a causa di formazione di acqua di condensa

Aprire la busta laminata sigillata immediatamente prima dellrsquouso ed estrarre la cartuccia cilindro che contiene Ligosan

Non usare Ligosan se la busta laminata che contiene la cartuccia cilindro egrave danneggiatab Inserire la cartuccia cilindro nellrsquoapposita pistola e rimuovere il cappuccio dalla punta

dellrsquougello della cartucciac Premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia fino a che Ligosan fuoriesce dalla

punta dellrsquougello della cartucciad Il prodotto egrave ora pronto per essere applicatoe Pulire e asciugare la tasca periodontale come di consuetof Inserire con precauzione la punta dellrsquougello della cartuccia nella tasca periodontale

Posizionare la punta dellrsquougello della cartuccia alla base della tasca e premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia per fare uscire il gel Rimuovere lentamente la punta dellrsquougello della cartuccia dalla tasca periodontale continuando a far uscire il gel

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformitagrave alla normativa locale vigente

7 TITOLARE DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOHeraeus Kulzer GmbH - Gruumlner Weg 11 - 63450 Hanau - Germania

8 NUMERO(I) DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOAIC ndeg 042811012 (2 cart) - AIC ndeg 042811024 (4 cart) - AIC ndeg 042811036 (8 cart)AIC ndeg 042811048 (10 cart) - AIC ndeg 042811051 (16 cart)

9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONERINNOVO DELLrsquoAUTORIZZAZIONE28102013

10 DATA DI REVISIONE DEL TESTOMarzo 2016

11 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA RIMBORSABILITAgraveClasse C (nn) 12 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA FORNITURARRL

13 PREZZO DI VENDITA AL PUBBLICO16170 euro (IVA inclusa)

Gruppi di 3 mesi 6 mesi 3 mesi 6 mesi trattamento (n=110) (n=108) (n=110) (n=108)

SRP+gel 20 plusmn 16 20 plusmn 17 -29 plusmn 13 -31 plusmn 12 doxiciclina

SRP+gel 17 plusmn 19 16 plusmn 22 -26 plusmn 15 -27 plusmn 16 placebo

SRP controllo 18 plusmn 17 16 plusmn 19 -25 plusmn 16 -24 plusmn 14

SRP vs SRP+ p = 021 p = 0027 p = 0006 p = 00001 gel doxiciclina

Placebo vs SRP+ gel p = 015 p = 0038 p = 0085 p = 00066 doxiciclina

n = numero di pazienti SRP = scalingroot planing

Profonditagrave relativa verticale del livello di attacco

epitelio-connettivale (RAL) in mm

Riduzione della profonditagrave

delle tasche in mm

Valutazione statistica (ANOVA per analisi delle misure ripetute secondo Huynh amp Feldt)

Livelli MIC90 dei germi patogeni periodontaliAggregatibacter actinomycetemcomitans MIC90 6 microgmlTannerella forsythia MIC90 lt 6 microgmlCampylobacter rectus MIC90 1 microgmlEikenella corrodens MIC90 6 microgmlFusobacterium nucleatum MIC90 2 microgmlPorphryomonas gingivalis MIC90 1 microgmlPrevotella intermedia MIC90 3 microgml

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La salute orale nelle migliori mani

Heraeus Kulzer srl | Via Console Flaminio 57 20134 Milano | Tel 02 2100941 | Fax 02 210094282 | info-italykulzer-dentalcom | wwwheraeus-kulzerit

Ligosanreg

Per ridurre le tasche periodontali

Per lrsquoefficacia dimostrata Ligosan assicura una riduzione significativa della profonditagrave delle tasche rispetto al solo SRP

Per i 12 giorni di rilascio controllato Ligosan rilascia il principio attivo a concentrazioni e per un tempo sufficientemente elevati a contrastare la crescita batterica

Per il duplice meccanismo drsquoazione Ligosan esercita un doppio effetto terapeutico svolgendo sia unrsquoazione antibatterica che antiinfiammatoria

Doxiciclina 140mgg in gel periodontale

Antibiotico locale per la moderna terapia della periodontite

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Ligosanreg

Per ridurre le tasche periodontali

Per lrsquoefficacia dimostrata Ligosan assicura una riduzione significativa della profonditagrave delle tasche rispetto al solo SRP

Per i 12 giorni di rilascio controllato Ligosan rilascia il principio attivo a concentrazioni e per un tempo sufficientemente elevati a contrastare la crescita batterica

Per il duplice meccanismo drsquoazione Ligosan esercita un doppio effetto terapeutico svolgendo sia unrsquoazione antibatterica che antiinfiammatoria

Doxiciclina 140mgg in gel periodontale

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bull Per lrsquoefficacia dimostrata Ligosan assicura una riduzione significativa della profonditagrave delle tasche rispetto al solo SRP

bull Per i 12 giorni di rilascio controllato Ligosan rilascia il principio attivo a concentrazioni e per un tempo sufficientemente elevati a contrastare la crescita batterica

bull Per il duplice meccanismo drsquoazione Ligosan esercita un doppio effetto terapeutico svolgendo sia unrsquoazione antibatterica che antiinfiammatoriaP

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Page 4: LA DOXICICLINA TOPICA: COME, QUANDO E PERCHÉ? · LA DOXICICLINA TOPICA: COME, QUANDO E PERCHÉ? Estratto del workshop CHOOSING WISELY Un percorso per l’appropriatezza in Odontoiatria

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Prima di tutto egrave opportuno conoscere quali siano i casi in cui piugrave spesso in odontoiatria si prescrivono antibiotici a livello sistemico in quali condizioni possono rappresentare una risorsa ed in quali no Spesso gli antibiotici vengono prescritti a scopo di profilassi piutto-sto che per il trattamento di infezioni del cavo oraleLa profilassi antibiotica egrave indicata quando il rischio di infezione po-stoperatoria egrave significativoIl rischio di infezione egrave associato a diversi fattoribull tipo di intervento pulito pulito-contaminato contaminato sporcobull Durata dellrsquointervento dato che a paritagrave di altre condizioni un inter-vento che supera le due ore ha un rischio infettivo doppiobull Igiene orale del pazientebull Condizioni generali di salute del pazientebull Terapie antibiotiche recentibull Ospedalizzazione recentebull Traumi sui tessuti poichegrave le sofferenze tissutali e in particolare la necrosi favoriscono le infezioni postoperatoriebull Concomitante somministrazione di antinfiammatori steroideibull Rischi associati alla batteriemia intraoperatoriaEgrave fondamentale sfatare perograve falsi miti e sgombrare il campo da dub-bi sui casi in cui la prescrizione di antibiotici sistemici non sia indica-ta Bisogna chiarire che lrsquoutilizzo di antibiotici sistemici- non egrave giustificato per il trattamento della pulpite irreversibile- Non egrave giustificata la prescrizione a scopo profilattico nei portatori di protesi articolari- Non egrave giustificata la profilassi nel caso di pazienti portatori di shunt e pace-maker- Non egrave sempre necessaria la prescrizione in caso di inserzione im-plantare- Non egrave sempre necessaria la prescrizione per la prevenzione di complicanze a seguito di estrazione dentale- Egrave giustificata la profilassi per coloro che hanno problemi cardiaci nel caso questi rientrino nelle categorie di rischio moderato o alto- Egrave giustificata la profilassi in pazienti con particolari comorbiditagrave che ne riducano le capacitagrave immunitarie che li espongano a rischio di contrarre infezioni localizzate o sistemiche (4)

Trattamento parodontale non chirurgico

Il paziente parodontale una volta conclusa la fase diagnostica en-tra in un percorso terapeutico la cui fase iniziale fondamentale e imprescindibile sono la terapia causale e il trattamento parodontale non chirurgico La suscettibilitagrave individuale alla malattia parodontale non puograve essere modificata (se non in quei pazienti fumatori che riuscissero a smettere di fare uso di fumo e tabacco) e pertanto ciograve che il clinico ha lrsquoobbligo di fare egrave agire sulla rimozione e la modifica-zione della popolazione batterica del cavo orale Attraverso un pro-cesso di educazione allrsquoigiene orale la terapia causale e lo scaling and root planing (SRP) ci si prospetta cosigrave di ottenere una riduzio-ne dei microrganismi patogeni il ristabilimento di processi flogistici in atto e di ricondurre alla norma parametri parodontali patologici quali sondaggio e sanguinamentoLa terapia non chirurgica egrave volta a rimuovere il tartaro sotto-gengi-vale adeso alle radice degli elementi dentali presente nella tasche che i batteri stessi hanno creato e nelle quali si annidanoLo SRP al giorno drsquooggi viene eseguito quasi esclusivamente con strumenti piezoelettrici ma se effettuato con la giusta preparazione puograve essere svolto anche con strumenti manuali Unrsquoattenzione par- ticolare deve essere posta al fine di evitare di danneggiare sia il ce-mento radicolare sia la dentina eventualmente esposta poichegrave non egrave

piugrave accettato il concetto di asportazione intenzionale del cemento ra- dicolare ldquoinfettordquo si egrave infatti visto di recente che le endotossine bat-teriche sono solo sulla superficie del cemento e non ne permeano le profonditagrave Inoltre lo SRP troppo aggressivo puograve essere seguigraveto da conseguenze quali la maggior ritentivitagrave di placca dovuta allrsquoirru-vidimento causato dalle curette e lrsquoipersensibilitagrave post-operatoria a causa dellrsquoapertura di alcuni tubuli dentinali Nel tempo ci si egrave dunque proiettati verso strumenti sempre piugrave de-licati in grado di favorire un approccio efficace alla malattia paro-dontale ma minimamente invasivo per il paziente Strumenti ancor piugrave delicati sono quelli che permettono di veicolare polveri abrasive le quali disgregano il biofilm nel rispetto degli attacchi epiteliale e connettivale dei tessuti molli del versante interno del solco e dei tessuti duri del dente Grazie alla riduzioneeliminazione degli agenti patogeni e conseguentemente della causa della malattia a distanza di 4-6 settimane dalla terapia si puograve ottenere un miglioramento dei parametri parodontali valutati come patologici in prima visita La terapia non chirurgica ha chiaramente dei limiti dipendenti dallrsquoa-natomia dentale e dei difetti ossei complicati da detergere a cielo coperto A volte essa egrave sufficiente per ottenere gli obiettivi prefissati mentre in altri casi saragrave necessario sottoporre il paziente ad una seconda fase della stessa terapia Nel caso di raggiungimento degli obiettivi prefissati invece laddove la situazione lo richieda si potragrave passare alla terapia chirurgica re-settiva o rigenerativa per correggere i difetti residui Lrsquoefficacia della terapia parodontale non chirurgica egrave ampiamente dimostrata in let-teratura sia per quanto riguarda parodontiti croniche sia aggressi-ve Nel tempo sono stati formulati e analizzati diversi protocolli per ottenere la miglior disinfezione possibile del cavo orale ad oggi il protocollo piugrave usato egrave quello proposto da Quyrinen nel 1995 per ovviare al problema della traslocazione dei batteri dai siti non trattati a quelli giagrave sottoposti a terapia Il protocollo propone una one sta-ge full mouth disinfection in cui alla decontaminazione eseguita in unrsquounica seduta di piugrave ore viene associata la disinfezione del cavo orale tramite lrsquoutilizzo di clorexidina gluconato Cosigrave facendo ci si propone di colpire tutti i siti parodontali e tutti gli habitat in cui po-trebbero annidarsi i batteri per poi ricolonizzare le tasche deterse Perciograve la clorexidina viene usata ad alte dosi ed in varie localizza-zioni Recenti studi mostrano tuttavia lrsquoinutilitagrave di cosigrave alti dosaggi di clorexidina intraoperatoria e ne suggeriscono lrsquoutilizzo domiciliare per due settimane dopo la terapia non chirurgica

Trattamento parodontale non chirurgico per la prevenzione secondaria

Se tutti gli step della terapia non chirurgica e causale vengono ese-guiti correttamente e se la compliance del paziente egrave buona la tera-pia parodontale di tipo chirurgico puograve essere molto meno praticata rispetto ad alcuni anni fa Una volta raggiunto un compenso il paziente va inserito in un pro-gramma di mantenimento che deve essere il piugrave possibile perso-nalizzato e targettizzato sul profilo di rischio di recidiva che questo possiede negli anni sono stati proposti diversi metodi per la valu-tazione del rischio di patologia paradontale in pazienti giagrave trattati al fine di attuare le corrette procedure di prevenzione secondaria Lrsquoanalisi di situazioni refrattarie al trattamento puograve far emergere la necessitagrave di associare alla terapia meccanica della malattia paro-dontale lrsquoutilizzo di adiuvanti o antibiotici ad azione sistemica o loca-le per massimizzare lrsquoefficacia del trattamento e ridurre al minimo la carica di batteri patogeni

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Il ruolo degli antibiotici sistemici nel trattamento parodontale

Il trattamento chirurgico e non chirurgico associato al manteni-mento di adeguate condizione di igiene orale egrave in grado di preve-nire eo arrestare patologie a carico del parodonto determinando un cambiamento nella flora batterica sopra e sotto gengivale No-nostante lrsquoutilizzo di corrette manovre terapeutiche alcuni individui continuano ad esperire recidive di patologia a carico dellrsquoappara-to di sostegno degli elementi dentali questo accade solitamente a causa di alcuni ceppi particolarmente aggressivi e resistenti di Porphyromonas gingivalis Aggregatibacter actinomycetemco-mitans Fusobacterium-nucleatum Treponema denticola batteri particolarmente attivi nella distruzione dei tessuti parodontali e che agiscono a diversi livelli nellrsquoinsorgenza e nella progressione di pa-tologie parodontali Questi batteri che fanno parte del complesso rosso di Sockransky oltre ad essere particolarmente aggressivi si localizzano al fondo della tasca parodontale rendendo impossibile al soggetto la loro rimozione se non attraverso il ricorso a terapie professionaliLrsquoantibiotico-terapia ha lrsquoobiettivo di rinforzare il trattamento paro-dontale di tipo meccanico e di supportare le difese dellrsquoospite nella lotta contro lrsquoinfezione uccidendo i patogeni che dovessero residua-re a livello subgengivale o nei tessuti molli La suscettibilitagrave dei bat-teri al trattamento con antibiotici puograve essere la chiave del successo parodontale in alcune situazioni ma va ricordato che nella maggio-ranza dei casi il trattamento parodontale seguigraveto da adeguato man-tenimento delle condizioni di igiene orale egrave sufficiente ad arrestare la patologia La terapia antibiotica sistemica non va somministrata indiscrimina-tamente ma solo a quella categoria di pazienti maggiormente a rischio di progressione della malattia bull parodontiti aggressive generalizzate croniche severe generaliz-zate a insorgenza precoce o in pazienti con malattie sistemichebull profili microbiologici aggressivi (elevate quantitagrave di A actinomyce-temcomitans e P gingivalis)bull presenza di numerosi siti non trattati o alla rivalutazione a 6 mesi siti residui con tasche molto profonde sanguinamento eo essu-datoAccanto ai vantaggi precedentemente illustrati questa terapia pre-senta anche alcuni svantaggi della terapia con antibiotici sistemici bull se il clinico non vuole somministrare empiricamente la combina-zione di amoxicillina e metronidazolo dovrebbe sottoporre il pa-ziente a test microbiologici e antibiogramma per verificare lrsquoeffettiva sensibilitagrave dei batteri a questi antibiotici Esiste lrsquoevidenza di una diffusa resistenza batterica nei confronti dellrsquoamoxicillina Questo vale soprattutto per le perimplantiti poicheacute in molti casi il classico cocktail di Van Winkelhoff riduce i sintomi locali ma non risolve la patologia In piugravebull il target della terapia egrave una ristretta parte dellrsquoorganismo in con-fronto alla diffusione sistemica del farmacobull gli effetti collaterali possono indurre il paziente a interrompere la terapia Questa deve durare almeno 7 giorni in alcuni casi gravi anche 15 Unrsquointerruzione espone al rischio di non ottenere i risultati auspicati e di sviluppare resistenze batterichebull la compliance del paziente egrave necessaria ma non egrave verificabilebull gli antibiotici sistemici hanno bassa concentrazione nei fluidi non arrivano alla MIC dei patogenibull gli antibiotici sistemici inducono resistenze batterichebull bisogna avvisare il paziente di non assumere alcol quando in tera-pia con metronidazolo (7)

Storia degli antibiotici topici

In alcuni casi perograve la situazione clinica e lrsquoobbligo di ottimizzare le terapie somministrate in base alla reale entitagrave della patologia per-mettono di adoperare antibiotici di tipo topico ad azione locale minimizzando lrsquoassunzione sistemicaI primi lavori a tal proposito sono stati fatti sulla tetraciclina da Good-son negli anni rsquo80 che ne proponeva lrsquoutilizzo sotto forma di piccoli tubi di acetato che rilasciavano grandi quantitagrave di principio attivo ma il cui effetto si esauriva nel giro di poche ore (massimo 4-6) Succes-sivamente sono state elaborate fibre di un co-polimero non riassor-bibile inerte di etilene contenenti idrocloridrato di tetraciclina al 25 Il rilascio risultava lento e controllato e adeguato per tutto il periodo di inserzione Gli effetti clinici positivi sui parametri parodontali erano ulteriormente impreziositi dalla bassissima concentrazione sierica raggiunta i risultati raggiunti dallrsquoassociazione di questi antimicro-bici allo SRP si erano rivelati significativamente superiori rispetto al solo protocollo di terapia meccanica Gli svantaggi legati allrsquoutilizzo delle fibre risiedevano nella scarsa maneggevolezza delle stesse con conseguente necessitagrave di tempi lunghi per lrsquoapplicazione in siti multipli scarso controllo in caso di tasche profonde e necessitagrave di intervenire per rimuoverle a distanza di 10 giorni In piugrave il clinico non poteva effettivamente sapere se avesse inserito la fibra fino al fondo della tasca Lrsquoinsieme di questi limiti ha fatto sigrave che le fibre venissero rimosse dal mercato Negli anni lsquo90 poi la ricerca in questo campo egrave proseguita testando lrsquoefficacia di diversi principi attivi e diversi carrier per veicolarliIl vero passo avanti che in questi anni egrave stato fatto egrave legato allrsquoin-dividuazione di un carrier ideale una matrice in gel capace di dare vantaggi determinanti qualibull viscositagrave ideale per un agevole inserimento nelle tasche e perma-nenza in loco del prodotto cosigrave da evitarne la fuoriuscita dovuta allrsquoazione dilavante del fluido crevicularebull Dinamica biochimica che permette il lento rilascio di dosi minime efficaci del principio attivo mantenendo una concentrazione su-periore a quella minima inibente i batteri patogeni ma livelli sierici sempre bassiIn particolare tra gli antimicrobici testati possiamo distinguere in base alla durata del rilascioA Prodotti a rilascio sostenuto con una durata di azione di meno di 24 ore dei quali sono necessarie almeno due applicazioni interval-late da 1 o piugrave settimane Di questo gruppo fanno partebull gel di metronidazolobull microsfere di minociclinaB Prodotti a rilascio controllato con una durata di azione maggiore di 24 ore dei quali egrave sufficiente una sola applicazione Di questo gruppo fanno partebull fibre di tetraciclinabull tavolette di clorexidinabull polimero di doxiciclina (8)

Caratteristiche della doxiciclina topica al 14 veicolata attraverso uno speciale carrier

La tecnologia a rilascio controllato trova applicazione soprattutto quando si utilizza la doxiciclina molecola sintetica somministrata allrsquo85 permettendo cosigrave il lento rilascio di quantitagrave di farmaco efficaci per giorni Wennestrom nel 2001 ha dimostrato come in pazienti con parodontite moderata-severa una seduta di 45 minuti

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di SRP associata allrsquoapplicazione di questo prodotto garantisse ri- sultati migliori rispetto a un protocollo di SRP a quadranti ese-guito in 4 ore Vantaggi ancora maggiori sono stati ottenuti con lrsquointroduzione della formulazione di doxiciclina al 14 veicolata attraverso una matrice costituita da co-polimeri biodegradabili crosslinkati di acido polilattico-poliglicolico Un prodotto a rilascio locale egrave costituito dalla riserva di un farmaco e da una sostanza che rallenta il rilascio del farmaco stesso In questo modo il prin-cipio attivo egrave stato messo nelle condizioni di agire allrsquointerno delle tasche parodontaliUno studio di Eickholz del 2002 ha dimostrato risultati clinici e microbiologici rilevanti a 3 e 6 mesi rispetto al gruppo placebo e al gruppo sottoposto al solo SRP Egrave stato osservato un rilascio di concentrazioni efficaci per 12 giorniQuesta formulazione egrave stata resa disponibile anche in Italia dal 2014

Vantaggi dellrsquoantibioticoterapia per via topica

La terapia antimicrobica locale ha il vantaggio di limitare gli effetti collaterali dei farmaci impiegati per via sistemica e di raggiungere concentrazioni efficaci del farmaco nel sito di azione (tasca paro-dontale)Lrsquoantibiotico topico egrave particolarmente efficace se gli organismi ber-saglio sono confinati in un focus clinicamente visibile I vantaggi derivanti dallrsquoutilizzo di antibiotico topico sonobull elevata efficienza data dallrsquoalta concentrazione nel sito e dal fat-to che i livelli minimi efficaci vengono raggiunti velocemente senza bisogno di attendere la distribuzione sistemica del principio attivobull elevate tollerabilitagrave e sicurezza Studi dimostrano che la diffusione sistemica egrave insignificante con conseguente basso rischio di svilup-pare effetti collateralibull assenza di resistenza batterica indottabull la compliance del paziente non egrave fondamentale

MAINST Multiple Anti Infective Non Surgical Therapy

La terapia parodontale non chirurgica ha acquisito un peso sempre maggiore nel tempo e grazie alle sue caratteristiche la doxiciclina topica al 14 ne egrave protagonista Grazie alle sue proprietagrave la doxici-clina topica permette di superare i limiti e le obiezioni mosse sullrsquoef-ficacia degli antibiotici topici in parodontologia dimostrandosi un valido ausilio nel trattamento della malattia parodontale aggressiva e nelle perimplantitiDiversi studi hanno rilevato particolari miglioramenti di alcuni indici clinici come riduzione della profonditagrave di sondaggio e della ten-denza al sanguinamento grazie al trattamento della patologia pe-rimplantare con terapia meccanica associata a doxiciclina topica al 14 Da queste premesse egrave nato uno studio presso lrsquoUniversitagrave di Brescia per valutare lrsquoefficacia di un nuovo protocollo terapeutico per il trattamento della perimplantite Il protocollo risulta in questo modo articolatobull Prima seduta irrigazione disinfezione sopra gengivale con sistemi abrasivi (Airflow Master Piezon EMSreg with Erythritol Powder Plusreg) disinfezione delle tasche con clorexidina 02 e applicazione sot-togengivale di doxiciclina topica 14 (Ligosan Heraeus Kulzerreg) bull Seconda seduta a distanza di una settimana il paziente viene rivisto per il trattamento non chirurgico e la seconda applicazione di doxiciclina topica

Il trattamento prevede 5 step1 rimozione del biofilm sopragengivale con airflow e polvere di eri-tritolo2 rimozione del biofilm sottogengivale nella tasca con perioflow ed eritritolo3 debridment meccanico con punta in PEEK (PI EMS)4 curettage manuale al fine di rimuovere il tessuto di granulazione5 applicazione di doxiciclina topicabull Sedute trimestrali di Full Mouth- Erythritol Powder Air Polishing Therapy (FM-EPAPT) (Ref MEnsi QampJOMI 2016) e controllo e valu-tazione dellrsquoevoluzione degli indici parodontali (BOP GM RAL) (9)

Conclusioni

Lrsquoobbligo deontologico e clinico di razionalizzare lrsquoutilizzo degli an-tibiotici spinge sempre di piugrave lrsquoodontoiatra in direzione di soluzioni topiche in grado di minimizzare gli effetti collaterali e ridurre il fe-nomeno delle resistenze batteriche situazioni specifiche come la parodontite aggressiva localizzata lrsquoascesso parodontale e la pe-rimplantite sembrano presentare il substrato ideale sul quale que-sti presidi possano agire Inoltre i prodotti a rilascio locale possono essere utilizzati in associazione alla strumentazione sottogengivale durante la terapia causale nel trattamento dei siti che non rispon-dono positivamente alla sola terapia meccanica e in terapia di man-tenimento La doxiciclina topica al 14 veicolata attraverso una matrice di co-polimeri biodegradabili crosslinkati di acido polilattico-poligli-colico ha mostrato la sua efficacia nellrsquoaffiancare e coadiuvare la terapia meccanica migliorando indici clinici come la profonditagrave di sondaggio ed il sanguinamento al sondaggio a medio terminePur rimanendo evidente la necessitagrave di un adeguato controllo della placca sopragengivale e sottogengivale per il raggiungimento di ri-sultati clinici ottimali lrsquoapproccio farmaco-meccanico appare come una nuova e interessante possibilitagrave per il controllo dellrsquoinfezione parodontale

Per approfondimenti 1 Slots J Research Science and Therapy Committee Systemic antibiotics in periodontics J Periodontol 2004 Nov75(11)1553-652 Codice di deontologia medica 20143 Marra F George D Chong M Sutherland S Patrick DM Antibio-tic prescribing by dentists has increased Why J Am Dent Assoc 2016 May147(5)320-74 Sukhvinder S Oberoi Chandan Dhingra Gaurav Sharma and Di-vesh Sardana Antibiotics in dental practice how justified are we Int Dent J 2015 Feb65(1)4-10 doi 101111idj12146 Epub 2014 Dec 165 Lindhe J Niklaus P Lang Karring T Clinical Periodontology and Clinical Periodontology and Implant Dentistry6 Linee guida della societagrave italiana di parodontologia (SIDP)7 Anoop Kapoor Ranjan Malhotra Vishakha Grover and Deepak Grover Systemic antibiotic therapy in periodontics Dent Res J (Isfahan) 2012 Sep-Oct 9(5) 505ndash5158 Eickholz P Kim TS Buumlrklin T et al Non-surgical periodontal the-rapy with adjunctive topical doxycycline a double blind randomized controlled multicenter study9 Mensi M Di Salvo D Pilloni A Multiple Non Surgical Therapy protocol conservative therapy of perimplantitis

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bull Caso 1 bull

Fig 1 Rx al baseline riassorbimento osseo orizzontale

Fig 2 Situazione clinica al baseline 10 mm PPD BoP+ e PUS

Fig 2A Applicazionedi Ligosan in fase acuta

Fig 3 Situazione clinicaad un anno dopo MAINSTe FM_EPAPT trimestrale

Peri-implantite in fase acuta in sede 24-25 Paziente sano non fumatore parodontite cronica generalizzata lieve ma controllata impianti posizionati e caricati 3 anni prima Precedente intervento chirurgico di open flap e plastica delle spire esposte Si presenta da noi con dolore gonfiore e disagio Segni clinici sondaggi pro-

fondi a 360 gradi che confermano il riassorbimento osseo orizzon-tale evidenziato in rx Sanguinamento al sondaggio e pus Impianti stabili Impossibile rimuovere il ponte cementato Si procede con MAINST

Dottoressa Magda Mensi

bull Caso 2 bull

Peri-impiantite in fase acuta in sede 24-25-26 Paziente sano non fumatore parodontite cronica generalizzata moderata ma control-lata impianti posizionati e caricati 6 anni prima Si presenta da noi con dolore gonfiore e disagio Segni clinici sondaggi profondi a

360 gradi che confermano il riassorbimento osseo orizzontale evi-denziato in rx Sanguinamento al sondaggio e pus Impianti stabili Impossibile rimuovere il ponte cementato Si procede con MAINST

Dottoressa Magda Mensi

Fig 4 Rx al baseline riassorbimento osseo orizzontale

Fig 5 Situazione clinica al baseline 8 mm PPD BoP+ e PUS

Fig 6 Situazione clinica a 18 mesi dopo MAINST e FM-EPAPT trimestrale

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Fig 11 Guarigione precoce ad un mese da MAINST

bull Caso 3 bull

Fig 7 Situazione clinica al baseline 7 mm PPD BoP+ e PUS

Fig 8 Fasi di terapia MAINST Perioflow con polvere di eritritolo

Fig 9 Fasi di terapia MAINST inserto piezoceramico in PEEK

Fig 10 Fasi di terapia MAINST seconda applicazione di Ligosan

Mucosite e peri-implantite degli impianti in sede 23-26 Pazien-te sana fumatrice parodontite cronica generalizzata trattata Impianti posizionati 4 anni prima Si presenta con il ponte dece-

mentato BoP+ ed essudato sondaggi profondi Si procede con MAINST e si ricementa il lavoro Guarigione ad un mese ottima

Dottoressa Magda Mensi

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Il paziente CA di sesso maschile etagrave 57 anni affetto da paro-dontite cronica in terapia parodontale di supporto presenta una recidiva della malattia a livello del secondo premolare inferiore di sinistra Il dente manifesta un asces-so parodontale associato a profonditagrave di sondaggio (PD) di 9 mm a livello del si-to disto-vestibolare sanguinamento al sondaggio (BoP+) ed essudato purulen-to (SoP+) (Fig 12 13) Si esegue il perio-dontal debridment con strumentazione meccanica ultrasonica e punte dedicate (Piezonreg EMS Swiss Instruments) e viene applicato a livello subgengivale un gel a base di doxiciclina iclato al 14 (Ligosan Heraeus Kulzerreg) (Fig 14 a b) Al paziente viene chiesto di astenersi dallrsquoutilizzo di ausili per lrsquoigiene inter-pros-

simale per un periodo di 7 giorni e vengono programmati i suc-cessivi controlli a 7 giorni 1 3 e 6 mesi Al controllo ad un mese PD si riduce a 5 mm e il sito non presenta sanguinamento al son-

daggio ed essudato purulento (Fig 15 a) Ai successivi controlli 3 e 6 mesi il si-to mostra una ulteriore riduzione di PD a 3 mm e persiste lrsquoassenza di sanguina-mento al sondaggio ed essudato purulen-to (Fig 15 b c) Il paziente viene reinseri-to nel programma di terapia parodontale di supporto

Dottoressa Maria Elena Guarnelli

bull Caso 4 bull

Fig15a Controllo clinico a 1 mese Fig15b Controllo clinico a 3 mesi Fig15c Controllo clinico a 6 mesi

Fig 13 Perdita ossea severa a carico del 35DV

Fig14a Periodontal debridment con strumentazione ultrasonica e punte dedicate Piezonreg EMS

Fig14b Applicazione subgengivale del gel a base di doxiciclina iclato al 14 (Ligosan Heraeus Kulzerreg)

Fig 12 Situazione clinica al baseline del 35DV PD 9 mm BoP+ SoP+

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Doxiciclina 140mgg in gel periodontaleRiassunto delle caratteristiche del prodotto

1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALELigosan 140 mgg gel periodontale

2 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA1 g di gel periodontale contiene 140 mg di doxiciclina equivalente a 1615 mg di doxiciclina iclato1 cartuccia cilindro preriempita con 260 mg di gel periodontale contiene 3640 mg di doxiciclinaPer lrsquoelenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 61

3 FORMA FARMACEUTICAGel periodontale in cartuccia cilindro preriempita Gel giallo non trasparente

4 INFORMAZIONI CLINICHE41 Indicazioni terapeuticheTrattamento della periodontite cronica e aggressiva negli adulti con profonditagrave delle tasche ge 5 mm in aggiunta al trattamento non chirurgico convenzionale della periodontiteFare riferimento alle linee guida ufficiali sullrsquouso appropriato degli agenti antibatterici

42 Posologia e modo di somministrazionePosologiaLa dose di Ligosan utilizzata dipende dalla dimensione forma e profonditagrave delle tasche periodontaliPopolazione pediatricaLigosan egrave controindicato nei bambini e negli adolescenti di etagrave inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 43)Modo di somministrazionePer uso periodontaleLigosan deve essere applicato esclusivamente dai professionisti del settore dentale nelle tasche periodontali usando il dispositivo dedicato (uso periodontale)Lrsquoapplicazione deve proseguire fino a che sulla linea gengivale compare del gel in eccesso indicando che la tasca egrave stata completamente riempita con il gel Il gel in eccesso puograve essere rimosso con la punta di una salvietta di carta o con un batuffolo di cotone inumiditoPer 7 giorni dopo il trattamento con Ligosan nella zona trattata egrave necessario evitare qualsiasi pulizia meccanica dei denti diversa dallo spazzolare la zona occlusale dei denti e la linguaPer informazioni dettagliate sullrsquoapplicazione di Ligosan vedere il paragrafo 66

43 ControindicazioniLigosan egrave controindicato in caso dibull ipersensibilitagrave al principio attivo doxiciclina ad altri antibiotici tetraciclinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti indicati nel paragrafo 61bull pazienti trattati con antibiotici sistemici prima o durante il trattamento della periodontitebull gravidanzabull bambini e adolescenti per evitare disordini dellrsquoodontogenesibull pazienti ad alto rischio di sviluppo di porfiria acutabull pazienti con grave compromissione epatica

44 Avvertenze speciali e precauzioni di impiegoIl trattamento con antibiotici tetraciclinici egrave potenzialmente associato ad un aumento della sensibilitagrave alla luce e puograve causare reazioni di ipersensibilitagrave a seguito di esposizione alla luce In caso di qualsiasi comparsa di reazioni cutanee per esempio arrossamento della pelle il trattamento deve essere interrottoPrecauzioniNei pazienti con compromissione epatica o trattati con prodotti medicinali epatotossici gli antibiotici tetraciclinici come la doxiciclina devono essere impiegati con precauzioneNei pazienti con compromissione renale puograve verificarsi un accumulo di antibiotici tetraciclinici che puograve causare tossicitagrave epatica Egrave improbabile che questi effetti si manifestino a seguito del trattamento con Ligosan in quanto egrave stato riscontrato un livello plasmatico molto basso di doxiciclina dopo il trattamento con questo medicinaleNei pazienti con anamnesi di pregressa infezione da candida il trattamento con doxiciclina puograve aumentare il rischio di infezioni orali da candida Come negli altri antibiotici lrsquouso di Ligosan puograve creare un aumento della resistenza dei microrganismi (compresi i funghi) alle tetraciclineGli antibiotici tetraciclinici possono ridurre lrsquoattivitagrave protrombinica plasmatica Pertanto se i pazienti sono in trattamento contemporaneo con anticoagulanti potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio dellrsquoanticoagulante Anche se egrave improbabile che questo effetto si manifesti durante il trattamento con Ligosan a causa dei bassi livelli di doxiciclina plasmatici questi pazienti devono essere trattati con particolare attenzione

45 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioneEssendo possibile unrsquointerazione dei batteriostatici con lrsquoeffetto battericida degli antibiotici betalattamici la somministrazione contemporanea di doxiciclina in pazienti sottoposti a trattamento con antibiotici betalattamici non egrave raccomandatoLa somministrazione contemporanea di tetracicline e di unrsquoanestesia con metossiflurano puograve causare unrsquoinsufficienza renale fataleLa doxiciclina puograve aumentare lrsquoeffetto tossico della ciclosporina ALrsquoesposizione sistemica alla doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave molto bassa In considerazione dei bassi livelli plasmatici di doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave improbabile che le interazioni sistemiche summenzionate si manifestino

46 Fertilitagrave gravidanza e allattamentoGravidanzaNon sono disponibili dati se non limitati (meno di 300 esiti di gravidanze) sullrsquouso di Ligosan in gravidanzaStudi su animali hanno evidenziato che le tetracicline attraversano la barriera placentare e sono rilevabili nel tessuto fetale potendo causare tossicitagrave dello sviluppo che frequentemente si manifesta con ritardo dellrsquoosteogenesiSegni di embriotossicitagrave sono stati osservati negli animali trattati con tetracicline durante i primi mesi di gravidanzaLrsquouso di antibiotici tetraciclinici durante lo sviluppo dentario puograve causare uno scolorimento permanente dei denti e difetti dello smalto dentale (vedere paragrafo 53)Come misura precauzionale egrave preferibile evitare lrsquouso di Ligosan in gravidanzaAllattamentoLa doxiciclina viene escreta nel latte materno Ligosan non deve essere usato durante lrsquoallattamento in quanto non egrave possibile escludere rischi per il bambinoFertilitagraveNon esistono dati sui possibili effetti della doxiciclina sulla fertilitagrave maschile o femminile

47 Effetti sulla capacitagrave di guidare veicoli e sullrsquouso di macchinariLigosan non altera la capacitagrave di guidare veicoli o di usare macchinari

48 Effetti indesideratiLa frequenza degli effetti indesiderati egrave definita come segueMolto comuni (ge110)Comuni (ge1100 lt110)Non comuni (ge11000 lt1100)Rari (gt110000 lt11000)Molto rari (ge110000)Non nota (la frequenza non puograve essere definita sulla base dei dati disponibili)Effetti indesiderati segnalati in uno studio clinicoNon comuni gonfiore delle gengive e sapore simile a quello della gomma da masticarePatologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazionebull Reazioni di ipersensibilitagraveFrequenza non nota orticaria edema angioneurotico anafilassi porpora allergicaEgrave da segnalare la possibilitagrave di allergia crociata tra il gruppo delle tetraciclineGli effetti indesiderati riportati a seguito di assunzione orale di doxiciclina non sono qui indicatiSegnalazione delle reazioni avverse sospetteLa segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo lrsquoautorizzazione del medicinale egrave importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficiorischio del medicinale Agli operatori sanitari egrave richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite lrsquoAgenzia Italiana del Farmaco sito web httpwwwagenziafarmacogovititresponsabili

49 SovradosaggioNon egrave prevedibile un sovradosaggio acuto In caso di un sovradosaggio di Ligosan rimuovere il quantitativo in eccesso dalla tasca periodontale La tossicitagrave acuta della doxiciclina egrave bassa anche dopo assunzione orale di molteplici dosi convenzionali per il trattamento sistemico In caso di sovradosaggio accidentale lrsquoassorbimento gastrointestinale puograve essere impedito mediante la somministrazione di antiacidi o di sali contenenti magnesio o calcio Se necessario intraprendere altre misure di supporto generali La doxiciclina non puograve essere eliminata con la dialisi

5 PROPRIETAgrave FARMACOLOGICHE51 Proprietagrave farmacodinamicheGruppo farmacoterapeutico antinfettivi e antisettici per trattamento orale locale doxiciclinaCodice ATC A01AB22

La doxiciclina egrave un antibiotico tetraciclinico semisintetico ad ampio spettro Lrsquoazione batteriostatica della doxiciclina si basa sullrsquoinibizione della sintesi proteica ribosomialeIn uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco condotto in modalitagrave split-mouth pazienti adulti con malattia periodontale non trattata e ricorrente da moderata a grave sono stati sottoposti a valutazione 3 e 6 mesi dopo un singolo trattamento di scalingroot planing (SRP) con applicazione di gel di doxiciclina (gruppo doxiciclina) di SRP con applicazione di gel placebo (gruppo gel placebo) o di solo scalingroot planing (gruppo di controllo o riferimento) Tre diverse modalitagrave di trattamento sono state assegnate in modo randomizzato a 3 denti di test Lrsquoendpoint primario per lrsquoeffetto terapeutico era la differenza del cambiamento della profonditagrave relativa verticale del livello di attacco epitelio-connettivale (RAL-V) fra il gruppo di controllo e quello doxiciclina Un miglioramento di 05 mm della RAL-V nel gruppo doxiciclina rispetto a quello di controllo era considerato come clinicamente rilevante Gli endpoint secondari interessavano il sondaggio della profonditagrave delle tasche e i parametri microbiologiciRisultati del trattamento (popolazione ITT)

Lo studio pivotal ha evidenziato che un singolo trattamento con Ligosan dei pazienti con malattia periodontale ha ridotto i livelli di Aggregatibacter actinomycetemcomitans Porphyromonas gingivalis Tannerella forsythia e Treponema denticola nella placca gengivale In tutti i gruppi di test egrave stata osservata una riduzione dalla baseline al mese 3 successivamente sono stati osservati solo cambiamenti minoriMeccanismi di resistenzaUna resistenza alla doxiciclina puograve basarsi sui seguenti meccanismibull Nella maggior parte dei casi la resistenza si basa sulla presenza di pompe di efflusso che espellono attivamente le tetracicline fuori dalla cellula battericabull Come ulteriore meccanismo vengono indicate le proteine di protezione ribosomiale che inibiscono il collegamento fra la doxiciclina e il ribosomabull Un meccanismo raro egrave lrsquoinattivazione enzimatica della doxiciclinaEsiste una resistenza crociata fra la doxiciclina e le altre tetracicline I ceppi con sensibilitagrave intermediaresistenza alle tetracicline possono essere sensibili alla doxiciclinaPer i patogeni periodontali sospetti i livelli MIC90 in vitro riportati per la doxiciclina variano da 1 a 6 microgml Il livello MIC90 massimo riportato in vitro egrave pari a 32 microgml In vivo i livelli di doxiciclina inizialmente sono 60 volte piugrave elevati dei livelli massimi riportati e 8 giorni dopo il trattamento il livello egrave ancora ca 4 volte superiore

Lrsquoeffetto terapeutico principale del trattamento della malattia periodontale con doxiciclina si basa sullrsquoeffetto antibatterico Tuttavia si ritiene che la doxiciclina eserciti effetti aggiuntivi che possono contribuire al miglioramento clinico Fra questi si ritiene che siano rilevanti lrsquoeffetto di inibizione della collagenasi che appare piugrave pronunciato nella collagenasi dei granulociti lrsquoeffetto antinfiammatorio e lrsquoinibizione del riassorbimento osseo Si ritiene che questi effetti migliorino la malattia periodontale

52 Proprietagrave farmacocineticheDopo il trattamento con doxiciclina in 20 pazienti sono stati determinati livelli di concentrazione di doxiciclina nel fluido crevicolare gengivale (GCF) nella saliva e nel sieroI risultati di questi studi possono essere riassunti come segue entro le prime 5 ore dopo lrsquoapplicazione la concentrazione di doxiciclina nel GCF (massimo dopo 15 min 1997plusmn585 mgml) e nella saliva (massimo dopo 15 min 1783plusmn284 mgml) era simile Successivamente

la concentrazione di doxiciclina nella saliva egrave diminuita (2890plusmn1944 microgml dopo 3 giorni) rispetto alla concentrazione nel GCF (57741plusmn12734 microgml dopo 3 giorni)Dopo applicazione sottogengivale di Ligosan i livelli medi di doxiciclina nel GCF erano superiori a 16 microgml rimanendo costanti per almeno 12 giorniI livelli sierici di doxiciclina erano inferiori al limite di rilevabilitagrave (50ngml)

53 Dati preclinici di sicurezzaGli effetti negli studi non clinici sono stati osservati solo ad esposizioni considerate sufficientemente superiori allrsquoesposizione umana massima indicando una scarsa rilevanza dellrsquouso clinico in particolare tenendo conto della via di somministrazione della dose di Ligosan somministrata Uno studio di 18 mesi condotto sul ratto non ha evidenziato alcun potenziale carcinogenico della doxiciclina Studi sulla teratogenicitagrave eseguiti su diverse specie (ratti topi scimmie conigli) non hanno evidenziato alcuna malformazione congenita Nei feti dal 4deg mese in avanti sono stati osservati scolorimento dei denti difetti dello smalto dentario e ritardo dellrsquoosteogenesi La doxiciclina e in parte lrsquoeccipiente polietilenglicole-DL-lattidecopolimero di glicolide vengono gradualmente eluiti dal gel Gli altri eccipienti degradano per glicolisi formando prodotti finali la cui sicurezza egrave stata stabilita come glicole etilenico acido glicolico e acido lattico

6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE61 Elenco degli eccipientiPoliglicolide Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (alta viscositagrave) Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (bassa viscositagrave)

62 IncompatibilitagraveNon pertinente

63 Periodo di validitagrave3 anni Dopo la prima apertura della busta laminata usare immediatamente

64 Precauzioni particolari per la conservazioneConservare la cartuccia cilindro in frigorifero (2-8degC) nella busta laminata originale mai aperta

65 Natura e contenuto del contenitoreCartucce cilindro preriempite composte da cilindro in poliammide stantuffo in LDPE e cappuccio in copolimero di etilene vinilacetato Le cartucce sono confezionate in pellicola in alluminio sigillata a caldo che contiene anche una piccola busta di gel di silice come essiccanteConfezioni 2 4 8 10 o 16 cartucce cilindro preriempite con 260 mg di gel periodontaleEgrave possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

66 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazioneLigosan deve essere somministrato esclusivamente usando la cartuccia cilindro preriempita con il prodotto e lrsquoapposita pistola Le cartucce cilindro sono monousoa Estrarre la busta laminata dal frigorifero 20 minuti prima dellrsquoinizio del trattamento Non

aprire la busta laminata per consentire un corretto adattamento alla temperatura ambiente e per evitare umiditagrave a causa di formazione di acqua di condensa

Aprire la busta laminata sigillata immediatamente prima dellrsquouso ed estrarre la cartuccia cilindro che contiene Ligosan

Non usare Ligosan se la busta laminata che contiene la cartuccia cilindro egrave danneggiatab Inserire la cartuccia cilindro nellrsquoapposita pistola e rimuovere il cappuccio dalla punta

dellrsquougello della cartucciac Premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia fino a che Ligosan fuoriesce dalla

punta dellrsquougello della cartucciad Il prodotto egrave ora pronto per essere applicatoe Pulire e asciugare la tasca periodontale come di consuetof Inserire con precauzione la punta dellrsquougello della cartuccia nella tasca periodontale

Posizionare la punta dellrsquougello della cartuccia alla base della tasca e premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia per fare uscire il gel Rimuovere lentamente la punta dellrsquougello della cartuccia dalla tasca periodontale continuando a far uscire il gel

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformitagrave alla normativa locale vigente

7 TITOLARE DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOHeraeus Kulzer GmbH - Gruumlner Weg 11 - 63450 Hanau - Germania

8 NUMERO(I) DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOAIC ndeg 042811012 (2 cart) - AIC ndeg 042811024 (4 cart) - AIC ndeg 042811036 (8 cart)AIC ndeg 042811048 (10 cart) - AIC ndeg 042811051 (16 cart)

9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONERINNOVO DELLrsquoAUTORIZZAZIONE28102013

10 DATA DI REVISIONE DEL TESTOMarzo 2016

11 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA RIMBORSABILITAgraveClasse C (nn) 12 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA FORNITURARRL

13 PREZZO DI VENDITA AL PUBBLICO16170 euro (IVA inclusa)

Gruppi di 3 mesi 6 mesi 3 mesi 6 mesi trattamento (n=110) (n=108) (n=110) (n=108)

SRP+gel 20 plusmn 16 20 plusmn 17 -29 plusmn 13 -31 plusmn 12 doxiciclina

SRP+gel 17 plusmn 19 16 plusmn 22 -26 plusmn 15 -27 plusmn 16 placebo

SRP controllo 18 plusmn 17 16 plusmn 19 -25 plusmn 16 -24 plusmn 14

SRP vs SRP+ p = 021 p = 0027 p = 0006 p = 00001 gel doxiciclina

Placebo vs SRP+ gel p = 015 p = 0038 p = 0085 p = 00066 doxiciclina

n = numero di pazienti SRP = scalingroot planing

Profonditagrave relativa verticale del livello di attacco

epitelio-connettivale (RAL) in mm

Riduzione della profonditagrave

delle tasche in mm

Valutazione statistica (ANOVA per analisi delle misure ripetute secondo Huynh amp Feldt)

Livelli MIC90 dei germi patogeni periodontaliAggregatibacter actinomycetemcomitans MIC90 6 microgmlTannerella forsythia MIC90 lt 6 microgmlCampylobacter rectus MIC90 1 microgmlEikenella corrodens MIC90 6 microgmlFusobacterium nucleatum MIC90 2 microgmlPorphryomonas gingivalis MIC90 1 microgmlPrevotella intermedia MIC90 3 microgml

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Doxiciclina 140mgg in gel periodontaleRiassunto delle caratteristiche del prodotto

1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALELigosan 140 mgg gel periodontale

2 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA1 g di gel periodontale contiene 140 mg di doxiciclina equivalente a 1615 mg di doxiciclina iclato1 cartuccia cilindro preriempita con 260 mg di gel periodontale contiene 3640 mg di doxiciclinaPer lrsquoelenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 61

3 FORMA FARMACEUTICAGel periodontale in cartuccia cilindro preriempita Gel giallo non trasparente

4 INFORMAZIONI CLINICHE41 Indicazioni terapeuticheTrattamento della periodontite cronica e aggressiva negli adulti con profonditagrave delle tasche ge 5 mm in aggiunta al trattamento non chirurgico convenzionale della periodontiteFare riferimento alle linee guida ufficiali sullrsquouso appropriato degli agenti antibatterici

42 Posologia e modo di somministrazionePosologiaLa dose di Ligosan utilizzata dipende dalla dimensione forma e profonditagrave delle tasche periodontaliPopolazione pediatricaLigosan egrave controindicato nei bambini e negli adolescenti di etagrave inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 43)Modo di somministrazionePer uso periodontaleLigosan deve essere applicato esclusivamente dai professionisti del settore dentale nelle tasche periodontali usando il dispositivo dedicato (uso periodontale)Lrsquoapplicazione deve proseguire fino a che sulla linea gengivale compare del gel in eccesso indicando che la tasca egrave stata completamente riempita con il gel Il gel in eccesso puograve essere rimosso con la punta di una salvietta di carta o con un batuffolo di cotone inumiditoPer 7 giorni dopo il trattamento con Ligosan nella zona trattata egrave necessario evitare qualsiasi pulizia meccanica dei denti diversa dallo spazzolare la zona occlusale dei denti e la linguaPer informazioni dettagliate sullrsquoapplicazione di Ligosan vedere il paragrafo 66

43 ControindicazioniLigosan egrave controindicato in caso dibull ipersensibilitagrave al principio attivo doxiciclina ad altri antibiotici tetraciclinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti indicati nel paragrafo 61bull pazienti trattati con antibiotici sistemici prima o durante il trattamento della periodontitebull gravidanzabull bambini e adolescenti per evitare disordini dellrsquoodontogenesibull pazienti ad alto rischio di sviluppo di porfiria acutabull pazienti con grave compromissione epatica

44 Avvertenze speciali e precauzioni di impiegoIl trattamento con antibiotici tetraciclinici egrave potenzialmente associato ad un aumento della sensibilitagrave alla luce e puograve causare reazioni di ipersensibilitagrave a seguito di esposizione alla luce In caso di qualsiasi comparsa di reazioni cutanee per esempio arrossamento della pelle il trattamento deve essere interrottoPrecauzioniNei pazienti con compromissione epatica o trattati con prodotti medicinali epatotossici gli antibiotici tetraciclinici come la doxiciclina devono essere impiegati con precauzioneNei pazienti con compromissione renale puograve verificarsi un accumulo di antibiotici tetraciclinici che puograve causare tossicitagrave epatica Egrave improbabile che questi effetti si manifestino a seguito del trattamento con Ligosan in quanto egrave stato riscontrato un livello plasmatico molto basso di doxiciclina dopo il trattamento con questo medicinaleNei pazienti con anamnesi di pregressa infezione da candida il trattamento con doxiciclina puograve aumentare il rischio di infezioni orali da candida Come negli altri antibiotici lrsquouso di Ligosan puograve creare un aumento della resistenza dei microrganismi (compresi i funghi) alle tetraciclineGli antibiotici tetraciclinici possono ridurre lrsquoattivitagrave protrombinica plasmatica Pertanto se i pazienti sono in trattamento contemporaneo con anticoagulanti potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio dellrsquoanticoagulante Anche se egrave improbabile che questo effetto si manifesti durante il trattamento con Ligosan a causa dei bassi livelli di doxiciclina plasmatici questi pazienti devono essere trattati con particolare attenzione

45 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioneEssendo possibile unrsquointerazione dei batteriostatici con lrsquoeffetto battericida degli antibiotici betalattamici la somministrazione contemporanea di doxiciclina in pazienti sottoposti a trattamento con antibiotici betalattamici non egrave raccomandatoLa somministrazione contemporanea di tetracicline e di unrsquoanestesia con metossiflurano puograve causare unrsquoinsufficienza renale fataleLa doxiciclina puograve aumentare lrsquoeffetto tossico della ciclosporina ALrsquoesposizione sistemica alla doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave molto bassa In considerazione dei bassi livelli plasmatici di doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave improbabile che le interazioni sistemiche summenzionate si manifestino

46 Fertilitagrave gravidanza e allattamentoGravidanzaNon sono disponibili dati se non limitati (meno di 300 esiti di gravidanze) sullrsquouso di Ligosan in gravidanzaStudi su animali hanno evidenziato che le tetracicline attraversano la barriera placentare e sono rilevabili nel tessuto fetale potendo causare tossicitagrave dello sviluppo che frequentemente si manifesta con ritardo dellrsquoosteogenesiSegni di embriotossicitagrave sono stati osservati negli animali trattati con tetracicline durante i primi mesi di gravidanzaLrsquouso di antibiotici tetraciclinici durante lo sviluppo dentario puograve causare uno scolorimento permanente dei denti e difetti dello smalto dentale (vedere paragrafo 53)Come misura precauzionale egrave preferibile evitare lrsquouso di Ligosan in gravidanzaAllattamentoLa doxiciclina viene escreta nel latte materno Ligosan non deve essere usato durante lrsquoallattamento in quanto non egrave possibile escludere rischi per il bambinoFertilitagraveNon esistono dati sui possibili effetti della doxiciclina sulla fertilitagrave maschile o femminile

47 Effetti sulla capacitagrave di guidare veicoli e sullrsquouso di macchinariLigosan non altera la capacitagrave di guidare veicoli o di usare macchinari

48 Effetti indesideratiLa frequenza degli effetti indesiderati egrave definita come segueMolto comuni (ge110)Comuni (ge1100 lt110)Non comuni (ge11000 lt1100)Rari (gt110000 lt11000)Molto rari (ge110000)Non nota (la frequenza non puograve essere definita sulla base dei dati disponibili)Effetti indesiderati segnalati in uno studio clinicoNon comuni gonfiore delle gengive e sapore simile a quello della gomma da masticarePatologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazionebull Reazioni di ipersensibilitagraveFrequenza non nota orticaria edema angioneurotico anafilassi porpora allergicaEgrave da segnalare la possibilitagrave di allergia crociata tra il gruppo delle tetraciclineGli effetti indesiderati riportati a seguito di assunzione orale di doxiciclina non sono qui indicatiSegnalazione delle reazioni avverse sospetteLa segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo lrsquoautorizzazione del medicinale egrave importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficiorischio del medicinale Agli operatori sanitari egrave richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite lrsquoAgenzia Italiana del Farmaco sito web httpwwwagenziafarmacogovititresponsabili

49 SovradosaggioNon egrave prevedibile un sovradosaggio acuto In caso di un sovradosaggio di Ligosan rimuovere il quantitativo in eccesso dalla tasca periodontale La tossicitagrave acuta della doxiciclina egrave bassa anche dopo assunzione orale di molteplici dosi convenzionali per il trattamento sistemico In caso di sovradosaggio accidentale lrsquoassorbimento gastrointestinale puograve essere impedito mediante la somministrazione di antiacidi o di sali contenenti magnesio o calcio Se necessario intraprendere altre misure di supporto generali La doxiciclina non puograve essere eliminata con la dialisi

5 PROPRIETAgrave FARMACOLOGICHE51 Proprietagrave farmacodinamicheGruppo farmacoterapeutico antinfettivi e antisettici per trattamento orale locale doxiciclinaCodice ATC A01AB22

La doxiciclina egrave un antibiotico tetraciclinico semisintetico ad ampio spettro Lrsquoazione batteriostatica della doxiciclina si basa sullrsquoinibizione della sintesi proteica ribosomialeIn uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco condotto in modalitagrave split-mouth pazienti adulti con malattia periodontale non trattata e ricorrente da moderata a grave sono stati sottoposti a valutazione 3 e 6 mesi dopo un singolo trattamento di scalingroot planing (SRP) con applicazione di gel di doxiciclina (gruppo doxiciclina) di SRP con applicazione di gel placebo (gruppo gel placebo) o di solo scalingroot planing (gruppo di controllo o riferimento) Tre diverse modalitagrave di trattamento sono state assegnate in modo randomizzato a 3 denti di test Lrsquoendpoint primario per lrsquoeffetto terapeutico era la differenza del cambiamento della profonditagrave relativa verticale del livello di attacco epitelio-connettivale (RAL-V) fra il gruppo di controllo e quello doxiciclina Un miglioramento di 05 mm della RAL-V nel gruppo doxiciclina rispetto a quello di controllo era considerato come clinicamente rilevante Gli endpoint secondari interessavano il sondaggio della profonditagrave delle tasche e i parametri microbiologiciRisultati del trattamento (popolazione ITT)

Lo studio pivotal ha evidenziato che un singolo trattamento con Ligosan dei pazienti con malattia periodontale ha ridotto i livelli di Aggregatibacter actinomycetemcomitans Porphyromonas gingivalis Tannerella forsythia e Treponema denticola nella placca gengivale In tutti i gruppi di test egrave stata osservata una riduzione dalla baseline al mese 3 successivamente sono stati osservati solo cambiamenti minoriMeccanismi di resistenzaUna resistenza alla doxiciclina puograve basarsi sui seguenti meccanismibull Nella maggior parte dei casi la resistenza si basa sulla presenza di pompe di efflusso che espellono attivamente le tetracicline fuori dalla cellula battericabull Come ulteriore meccanismo vengono indicate le proteine di protezione ribosomiale che inibiscono il collegamento fra la doxiciclina e il ribosomabull Un meccanismo raro egrave lrsquoinattivazione enzimatica della doxiciclinaEsiste una resistenza crociata fra la doxiciclina e le altre tetracicline I ceppi con sensibilitagrave intermediaresistenza alle tetracicline possono essere sensibili alla doxiciclinaPer i patogeni periodontali sospetti i livelli MIC90 in vitro riportati per la doxiciclina variano da 1 a 6 microgml Il livello MIC90 massimo riportato in vitro egrave pari a 32 microgml In vivo i livelli di doxiciclina inizialmente sono 60 volte piugrave elevati dei livelli massimi riportati e 8 giorni dopo il trattamento il livello egrave ancora ca 4 volte superiore

Lrsquoeffetto terapeutico principale del trattamento della malattia periodontale con doxiciclina si basa sullrsquoeffetto antibatterico Tuttavia si ritiene che la doxiciclina eserciti effetti aggiuntivi che possono contribuire al miglioramento clinico Fra questi si ritiene che siano rilevanti lrsquoeffetto di inibizione della collagenasi che appare piugrave pronunciato nella collagenasi dei granulociti lrsquoeffetto antinfiammatorio e lrsquoinibizione del riassorbimento osseo Si ritiene che questi effetti migliorino la malattia periodontale

52 Proprietagrave farmacocineticheDopo il trattamento con doxiciclina in 20 pazienti sono stati determinati livelli di concentrazione di doxiciclina nel fluido crevicolare gengivale (GCF) nella saliva e nel sieroI risultati di questi studi possono essere riassunti come segue entro le prime 5 ore dopo lrsquoapplicazione la concentrazione di doxiciclina nel GCF (massimo dopo 15 min 1997plusmn585 mgml) e nella saliva (massimo dopo 15 min 1783plusmn284 mgml) era simile Successivamente

la concentrazione di doxiciclina nella saliva egrave diminuita (2890plusmn1944 microgml dopo 3 giorni) rispetto alla concentrazione nel GCF (57741plusmn12734 microgml dopo 3 giorni)Dopo applicazione sottogengivale di Ligosan i livelli medi di doxiciclina nel GCF erano superiori a 16 microgml rimanendo costanti per almeno 12 giorniI livelli sierici di doxiciclina erano inferiori al limite di rilevabilitagrave (50ngml)

53 Dati preclinici di sicurezzaGli effetti negli studi non clinici sono stati osservati solo ad esposizioni considerate sufficientemente superiori allrsquoesposizione umana massima indicando una scarsa rilevanza dellrsquouso clinico in particolare tenendo conto della via di somministrazione della dose di Ligosan somministrata Uno studio di 18 mesi condotto sul ratto non ha evidenziato alcun potenziale carcinogenico della doxiciclina Studi sulla teratogenicitagrave eseguiti su diverse specie (ratti topi scimmie conigli) non hanno evidenziato alcuna malformazione congenita Nei feti dal 4deg mese in avanti sono stati osservati scolorimento dei denti difetti dello smalto dentario e ritardo dellrsquoosteogenesi La doxiciclina e in parte lrsquoeccipiente polietilenglicole-DL-lattidecopolimero di glicolide vengono gradualmente eluiti dal gel Gli altri eccipienti degradano per glicolisi formando prodotti finali la cui sicurezza egrave stata stabilita come glicole etilenico acido glicolico e acido lattico

6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE61 Elenco degli eccipientiPoliglicolide Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (alta viscositagrave) Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (bassa viscositagrave)

62 IncompatibilitagraveNon pertinente

63 Periodo di validitagrave3 anni Dopo la prima apertura della busta laminata usare immediatamente

64 Precauzioni particolari per la conservazioneConservare la cartuccia cilindro in frigorifero (2-8degC) nella busta laminata originale mai aperta

65 Natura e contenuto del contenitoreCartucce cilindro preriempite composte da cilindro in poliammide stantuffo in LDPE e cappuccio in copolimero di etilene vinilacetato Le cartucce sono confezionate in pellicola in alluminio sigillata a caldo che contiene anche una piccola busta di gel di silice come essiccanteConfezioni 2 4 8 10 o 16 cartucce cilindro preriempite con 260 mg di gel periodontaleEgrave possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

66 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazioneLigosan deve essere somministrato esclusivamente usando la cartuccia cilindro preriempita con il prodotto e lrsquoapposita pistola Le cartucce cilindro sono monousoa Estrarre la busta laminata dal frigorifero 20 minuti prima dellrsquoinizio del trattamento Non

aprire la busta laminata per consentire un corretto adattamento alla temperatura ambiente e per evitare umiditagrave a causa di formazione di acqua di condensa

Aprire la busta laminata sigillata immediatamente prima dellrsquouso ed estrarre la cartuccia cilindro che contiene Ligosan

Non usare Ligosan se la busta laminata che contiene la cartuccia cilindro egrave danneggiatab Inserire la cartuccia cilindro nellrsquoapposita pistola e rimuovere il cappuccio dalla punta

dellrsquougello della cartucciac Premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia fino a che Ligosan fuoriesce dalla

punta dellrsquougello della cartucciad Il prodotto egrave ora pronto per essere applicatoe Pulire e asciugare la tasca periodontale come di consuetof Inserire con precauzione la punta dellrsquougello della cartuccia nella tasca periodontale

Posizionare la punta dellrsquougello della cartuccia alla base della tasca e premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia per fare uscire il gel Rimuovere lentamente la punta dellrsquougello della cartuccia dalla tasca periodontale continuando a far uscire il gel

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformitagrave alla normativa locale vigente

7 TITOLARE DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOHeraeus Kulzer GmbH - Gruumlner Weg 11 - 63450 Hanau - Germania

8 NUMERO(I) DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOAIC ndeg 042811012 (2 cart) - AIC ndeg 042811024 (4 cart) - AIC ndeg 042811036 (8 cart)AIC ndeg 042811048 (10 cart) - AIC ndeg 042811051 (16 cart)

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10 DATA DI REVISIONE DEL TESTOMarzo 2016

11 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA RIMBORSABILITAgraveClasse C (nn) 12 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA FORNITURARRL

13 PREZZO DI VENDITA AL PUBBLICO16170 euro (IVA inclusa)

Gruppi di 3 mesi 6 mesi 3 mesi 6 mesi trattamento (n=110) (n=108) (n=110) (n=108)

SRP+gel 20 plusmn 16 20 plusmn 17 -29 plusmn 13 -31 plusmn 12 doxiciclina

SRP+gel 17 plusmn 19 16 plusmn 22 -26 plusmn 15 -27 plusmn 16 placebo

SRP controllo 18 plusmn 17 16 plusmn 19 -25 plusmn 16 -24 plusmn 14

SRP vs SRP+ p = 021 p = 0027 p = 0006 p = 00001 gel doxiciclina

Placebo vs SRP+ gel p = 015 p = 0038 p = 0085 p = 00066 doxiciclina

n = numero di pazienti SRP = scalingroot planing

Profonditagrave relativa verticale del livello di attacco

epitelio-connettivale (RAL) in mm

Riduzione della profonditagrave

delle tasche in mm

Valutazione statistica (ANOVA per analisi delle misure ripetute secondo Huynh amp Feldt)

Livelli MIC90 dei germi patogeni periodontaliAggregatibacter actinomycetemcomitans MIC90 6 microgmlTannerella forsythia MIC90 lt 6 microgmlCampylobacter rectus MIC90 1 microgmlEikenella corrodens MIC90 6 microgmlFusobacterium nucleatum MIC90 2 microgmlPorphryomonas gingivalis MIC90 1 microgmlPrevotella intermedia MIC90 3 microgml

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La salute orale nelle migliori mani

Heraeus Kulzer srl | Via Console Flaminio 57 20134 Milano | Tel 02 2100941 | Fax 02 210094282 | info-italykulzer-dentalcom | wwwheraeus-kulzerit

Ligosanreg

Per ridurre le tasche periodontali

Per lrsquoefficacia dimostrata Ligosan assicura una riduzione significativa della profonditagrave delle tasche rispetto al solo SRP

Per i 12 giorni di rilascio controllato Ligosan rilascia il principio attivo a concentrazioni e per un tempo sufficientemente elevati a contrastare la crescita batterica

Per il duplice meccanismo drsquoazione Ligosan esercita un doppio effetto terapeutico svolgendo sia unrsquoazione antibatterica che antiinfiammatoria

Doxiciclina 140mgg in gel periodontale

Antibiotico locale per la moderna terapia della periodontite

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Ligosanreg

Per ridurre le tasche periodontali

Per lrsquoefficacia dimostrata Ligosan assicura una riduzione significativa della profonditagrave delle tasche rispetto al solo SRP

Per i 12 giorni di rilascio controllato Ligosan rilascia il principio attivo a concentrazioni e per un tempo sufficientemente elevati a contrastare la crescita batterica

Per il duplice meccanismo drsquoazione Ligosan esercita un doppio effetto terapeutico svolgendo sia unrsquoazione antibatterica che antiinfiammatoria

Doxiciclina 140mgg in gel periodontale

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bull Per lrsquoefficacia dimostrata Ligosan assicura una riduzione significativa della profonditagrave delle tasche rispetto al solo SRP

bull Per i 12 giorni di rilascio controllato Ligosan rilascia il principio attivo a concentrazioni e per un tempo sufficientemente elevati a contrastare la crescita batterica

bull Per il duplice meccanismo drsquoazione Ligosan esercita un doppio effetto terapeutico svolgendo sia unrsquoazione antibatterica che antiinfiammatoriaP

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Page 5: LA DOXICICLINA TOPICA: COME, QUANDO E PERCHÉ? · LA DOXICICLINA TOPICA: COME, QUANDO E PERCHÉ? Estratto del workshop CHOOSING WISELY Un percorso per l’appropriatezza in Odontoiatria

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Il ruolo degli antibiotici sistemici nel trattamento parodontale

Il trattamento chirurgico e non chirurgico associato al manteni-mento di adeguate condizione di igiene orale egrave in grado di preve-nire eo arrestare patologie a carico del parodonto determinando un cambiamento nella flora batterica sopra e sotto gengivale No-nostante lrsquoutilizzo di corrette manovre terapeutiche alcuni individui continuano ad esperire recidive di patologia a carico dellrsquoappara-to di sostegno degli elementi dentali questo accade solitamente a causa di alcuni ceppi particolarmente aggressivi e resistenti di Porphyromonas gingivalis Aggregatibacter actinomycetemco-mitans Fusobacterium-nucleatum Treponema denticola batteri particolarmente attivi nella distruzione dei tessuti parodontali e che agiscono a diversi livelli nellrsquoinsorgenza e nella progressione di pa-tologie parodontali Questi batteri che fanno parte del complesso rosso di Sockransky oltre ad essere particolarmente aggressivi si localizzano al fondo della tasca parodontale rendendo impossibile al soggetto la loro rimozione se non attraverso il ricorso a terapie professionaliLrsquoantibiotico-terapia ha lrsquoobiettivo di rinforzare il trattamento paro-dontale di tipo meccanico e di supportare le difese dellrsquoospite nella lotta contro lrsquoinfezione uccidendo i patogeni che dovessero residua-re a livello subgengivale o nei tessuti molli La suscettibilitagrave dei bat-teri al trattamento con antibiotici puograve essere la chiave del successo parodontale in alcune situazioni ma va ricordato che nella maggio-ranza dei casi il trattamento parodontale seguigraveto da adeguato man-tenimento delle condizioni di igiene orale egrave sufficiente ad arrestare la patologia La terapia antibiotica sistemica non va somministrata indiscrimina-tamente ma solo a quella categoria di pazienti maggiormente a rischio di progressione della malattia bull parodontiti aggressive generalizzate croniche severe generaliz-zate a insorgenza precoce o in pazienti con malattie sistemichebull profili microbiologici aggressivi (elevate quantitagrave di A actinomyce-temcomitans e P gingivalis)bull presenza di numerosi siti non trattati o alla rivalutazione a 6 mesi siti residui con tasche molto profonde sanguinamento eo essu-datoAccanto ai vantaggi precedentemente illustrati questa terapia pre-senta anche alcuni svantaggi della terapia con antibiotici sistemici bull se il clinico non vuole somministrare empiricamente la combina-zione di amoxicillina e metronidazolo dovrebbe sottoporre il pa-ziente a test microbiologici e antibiogramma per verificare lrsquoeffettiva sensibilitagrave dei batteri a questi antibiotici Esiste lrsquoevidenza di una diffusa resistenza batterica nei confronti dellrsquoamoxicillina Questo vale soprattutto per le perimplantiti poicheacute in molti casi il classico cocktail di Van Winkelhoff riduce i sintomi locali ma non risolve la patologia In piugravebull il target della terapia egrave una ristretta parte dellrsquoorganismo in con-fronto alla diffusione sistemica del farmacobull gli effetti collaterali possono indurre il paziente a interrompere la terapia Questa deve durare almeno 7 giorni in alcuni casi gravi anche 15 Unrsquointerruzione espone al rischio di non ottenere i risultati auspicati e di sviluppare resistenze batterichebull la compliance del paziente egrave necessaria ma non egrave verificabilebull gli antibiotici sistemici hanno bassa concentrazione nei fluidi non arrivano alla MIC dei patogenibull gli antibiotici sistemici inducono resistenze batterichebull bisogna avvisare il paziente di non assumere alcol quando in tera-pia con metronidazolo (7)

Storia degli antibiotici topici

In alcuni casi perograve la situazione clinica e lrsquoobbligo di ottimizzare le terapie somministrate in base alla reale entitagrave della patologia per-mettono di adoperare antibiotici di tipo topico ad azione locale minimizzando lrsquoassunzione sistemicaI primi lavori a tal proposito sono stati fatti sulla tetraciclina da Good-son negli anni rsquo80 che ne proponeva lrsquoutilizzo sotto forma di piccoli tubi di acetato che rilasciavano grandi quantitagrave di principio attivo ma il cui effetto si esauriva nel giro di poche ore (massimo 4-6) Succes-sivamente sono state elaborate fibre di un co-polimero non riassor-bibile inerte di etilene contenenti idrocloridrato di tetraciclina al 25 Il rilascio risultava lento e controllato e adeguato per tutto il periodo di inserzione Gli effetti clinici positivi sui parametri parodontali erano ulteriormente impreziositi dalla bassissima concentrazione sierica raggiunta i risultati raggiunti dallrsquoassociazione di questi antimicro-bici allo SRP si erano rivelati significativamente superiori rispetto al solo protocollo di terapia meccanica Gli svantaggi legati allrsquoutilizzo delle fibre risiedevano nella scarsa maneggevolezza delle stesse con conseguente necessitagrave di tempi lunghi per lrsquoapplicazione in siti multipli scarso controllo in caso di tasche profonde e necessitagrave di intervenire per rimuoverle a distanza di 10 giorni In piugrave il clinico non poteva effettivamente sapere se avesse inserito la fibra fino al fondo della tasca Lrsquoinsieme di questi limiti ha fatto sigrave che le fibre venissero rimosse dal mercato Negli anni lsquo90 poi la ricerca in questo campo egrave proseguita testando lrsquoefficacia di diversi principi attivi e diversi carrier per veicolarliIl vero passo avanti che in questi anni egrave stato fatto egrave legato allrsquoin-dividuazione di un carrier ideale una matrice in gel capace di dare vantaggi determinanti qualibull viscositagrave ideale per un agevole inserimento nelle tasche e perma-nenza in loco del prodotto cosigrave da evitarne la fuoriuscita dovuta allrsquoazione dilavante del fluido crevicularebull Dinamica biochimica che permette il lento rilascio di dosi minime efficaci del principio attivo mantenendo una concentrazione su-periore a quella minima inibente i batteri patogeni ma livelli sierici sempre bassiIn particolare tra gli antimicrobici testati possiamo distinguere in base alla durata del rilascioA Prodotti a rilascio sostenuto con una durata di azione di meno di 24 ore dei quali sono necessarie almeno due applicazioni interval-late da 1 o piugrave settimane Di questo gruppo fanno partebull gel di metronidazolobull microsfere di minociclinaB Prodotti a rilascio controllato con una durata di azione maggiore di 24 ore dei quali egrave sufficiente una sola applicazione Di questo gruppo fanno partebull fibre di tetraciclinabull tavolette di clorexidinabull polimero di doxiciclina (8)

Caratteristiche della doxiciclina topica al 14 veicolata attraverso uno speciale carrier

La tecnologia a rilascio controllato trova applicazione soprattutto quando si utilizza la doxiciclina molecola sintetica somministrata allrsquo85 permettendo cosigrave il lento rilascio di quantitagrave di farmaco efficaci per giorni Wennestrom nel 2001 ha dimostrato come in pazienti con parodontite moderata-severa una seduta di 45 minuti

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6

di SRP associata allrsquoapplicazione di questo prodotto garantisse ri- sultati migliori rispetto a un protocollo di SRP a quadranti ese-guito in 4 ore Vantaggi ancora maggiori sono stati ottenuti con lrsquointroduzione della formulazione di doxiciclina al 14 veicolata attraverso una matrice costituita da co-polimeri biodegradabili crosslinkati di acido polilattico-poliglicolico Un prodotto a rilascio locale egrave costituito dalla riserva di un farmaco e da una sostanza che rallenta il rilascio del farmaco stesso In questo modo il prin-cipio attivo egrave stato messo nelle condizioni di agire allrsquointerno delle tasche parodontaliUno studio di Eickholz del 2002 ha dimostrato risultati clinici e microbiologici rilevanti a 3 e 6 mesi rispetto al gruppo placebo e al gruppo sottoposto al solo SRP Egrave stato osservato un rilascio di concentrazioni efficaci per 12 giorniQuesta formulazione egrave stata resa disponibile anche in Italia dal 2014

Vantaggi dellrsquoantibioticoterapia per via topica

La terapia antimicrobica locale ha il vantaggio di limitare gli effetti collaterali dei farmaci impiegati per via sistemica e di raggiungere concentrazioni efficaci del farmaco nel sito di azione (tasca paro-dontale)Lrsquoantibiotico topico egrave particolarmente efficace se gli organismi ber-saglio sono confinati in un focus clinicamente visibile I vantaggi derivanti dallrsquoutilizzo di antibiotico topico sonobull elevata efficienza data dallrsquoalta concentrazione nel sito e dal fat-to che i livelli minimi efficaci vengono raggiunti velocemente senza bisogno di attendere la distribuzione sistemica del principio attivobull elevate tollerabilitagrave e sicurezza Studi dimostrano che la diffusione sistemica egrave insignificante con conseguente basso rischio di svilup-pare effetti collateralibull assenza di resistenza batterica indottabull la compliance del paziente non egrave fondamentale

MAINST Multiple Anti Infective Non Surgical Therapy

La terapia parodontale non chirurgica ha acquisito un peso sempre maggiore nel tempo e grazie alle sue caratteristiche la doxiciclina topica al 14 ne egrave protagonista Grazie alle sue proprietagrave la doxici-clina topica permette di superare i limiti e le obiezioni mosse sullrsquoef-ficacia degli antibiotici topici in parodontologia dimostrandosi un valido ausilio nel trattamento della malattia parodontale aggressiva e nelle perimplantitiDiversi studi hanno rilevato particolari miglioramenti di alcuni indici clinici come riduzione della profonditagrave di sondaggio e della ten-denza al sanguinamento grazie al trattamento della patologia pe-rimplantare con terapia meccanica associata a doxiciclina topica al 14 Da queste premesse egrave nato uno studio presso lrsquoUniversitagrave di Brescia per valutare lrsquoefficacia di un nuovo protocollo terapeutico per il trattamento della perimplantite Il protocollo risulta in questo modo articolatobull Prima seduta irrigazione disinfezione sopra gengivale con sistemi abrasivi (Airflow Master Piezon EMSreg with Erythritol Powder Plusreg) disinfezione delle tasche con clorexidina 02 e applicazione sot-togengivale di doxiciclina topica 14 (Ligosan Heraeus Kulzerreg) bull Seconda seduta a distanza di una settimana il paziente viene rivisto per il trattamento non chirurgico e la seconda applicazione di doxiciclina topica

Il trattamento prevede 5 step1 rimozione del biofilm sopragengivale con airflow e polvere di eri-tritolo2 rimozione del biofilm sottogengivale nella tasca con perioflow ed eritritolo3 debridment meccanico con punta in PEEK (PI EMS)4 curettage manuale al fine di rimuovere il tessuto di granulazione5 applicazione di doxiciclina topicabull Sedute trimestrali di Full Mouth- Erythritol Powder Air Polishing Therapy (FM-EPAPT) (Ref MEnsi QampJOMI 2016) e controllo e valu-tazione dellrsquoevoluzione degli indici parodontali (BOP GM RAL) (9)

Conclusioni

Lrsquoobbligo deontologico e clinico di razionalizzare lrsquoutilizzo degli an-tibiotici spinge sempre di piugrave lrsquoodontoiatra in direzione di soluzioni topiche in grado di minimizzare gli effetti collaterali e ridurre il fe-nomeno delle resistenze batteriche situazioni specifiche come la parodontite aggressiva localizzata lrsquoascesso parodontale e la pe-rimplantite sembrano presentare il substrato ideale sul quale que-sti presidi possano agire Inoltre i prodotti a rilascio locale possono essere utilizzati in associazione alla strumentazione sottogengivale durante la terapia causale nel trattamento dei siti che non rispon-dono positivamente alla sola terapia meccanica e in terapia di man-tenimento La doxiciclina topica al 14 veicolata attraverso una matrice di co-polimeri biodegradabili crosslinkati di acido polilattico-poligli-colico ha mostrato la sua efficacia nellrsquoaffiancare e coadiuvare la terapia meccanica migliorando indici clinici come la profonditagrave di sondaggio ed il sanguinamento al sondaggio a medio terminePur rimanendo evidente la necessitagrave di un adeguato controllo della placca sopragengivale e sottogengivale per il raggiungimento di ri-sultati clinici ottimali lrsquoapproccio farmaco-meccanico appare come una nuova e interessante possibilitagrave per il controllo dellrsquoinfezione parodontale

Per approfondimenti 1 Slots J Research Science and Therapy Committee Systemic antibiotics in periodontics J Periodontol 2004 Nov75(11)1553-652 Codice di deontologia medica 20143 Marra F George D Chong M Sutherland S Patrick DM Antibio-tic prescribing by dentists has increased Why J Am Dent Assoc 2016 May147(5)320-74 Sukhvinder S Oberoi Chandan Dhingra Gaurav Sharma and Di-vesh Sardana Antibiotics in dental practice how justified are we Int Dent J 2015 Feb65(1)4-10 doi 101111idj12146 Epub 2014 Dec 165 Lindhe J Niklaus P Lang Karring T Clinical Periodontology and Clinical Periodontology and Implant Dentistry6 Linee guida della societagrave italiana di parodontologia (SIDP)7 Anoop Kapoor Ranjan Malhotra Vishakha Grover and Deepak Grover Systemic antibiotic therapy in periodontics Dent Res J (Isfahan) 2012 Sep-Oct 9(5) 505ndash5158 Eickholz P Kim TS Buumlrklin T et al Non-surgical periodontal the-rapy with adjunctive topical doxycycline a double blind randomized controlled multicenter study9 Mensi M Di Salvo D Pilloni A Multiple Non Surgical Therapy protocol conservative therapy of perimplantitis

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7

bull Caso 1 bull

Fig 1 Rx al baseline riassorbimento osseo orizzontale

Fig 2 Situazione clinica al baseline 10 mm PPD BoP+ e PUS

Fig 2A Applicazionedi Ligosan in fase acuta

Fig 3 Situazione clinicaad un anno dopo MAINSTe FM_EPAPT trimestrale

Peri-implantite in fase acuta in sede 24-25 Paziente sano non fumatore parodontite cronica generalizzata lieve ma controllata impianti posizionati e caricati 3 anni prima Precedente intervento chirurgico di open flap e plastica delle spire esposte Si presenta da noi con dolore gonfiore e disagio Segni clinici sondaggi pro-

fondi a 360 gradi che confermano il riassorbimento osseo orizzon-tale evidenziato in rx Sanguinamento al sondaggio e pus Impianti stabili Impossibile rimuovere il ponte cementato Si procede con MAINST

Dottoressa Magda Mensi

bull Caso 2 bull

Peri-impiantite in fase acuta in sede 24-25-26 Paziente sano non fumatore parodontite cronica generalizzata moderata ma control-lata impianti posizionati e caricati 6 anni prima Si presenta da noi con dolore gonfiore e disagio Segni clinici sondaggi profondi a

360 gradi che confermano il riassorbimento osseo orizzontale evi-denziato in rx Sanguinamento al sondaggio e pus Impianti stabili Impossibile rimuovere il ponte cementato Si procede con MAINST

Dottoressa Magda Mensi

Fig 4 Rx al baseline riassorbimento osseo orizzontale

Fig 5 Situazione clinica al baseline 8 mm PPD BoP+ e PUS

Fig 6 Situazione clinica a 18 mesi dopo MAINST e FM-EPAPT trimestrale

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8

Fig 11 Guarigione precoce ad un mese da MAINST

bull Caso 3 bull

Fig 7 Situazione clinica al baseline 7 mm PPD BoP+ e PUS

Fig 8 Fasi di terapia MAINST Perioflow con polvere di eritritolo

Fig 9 Fasi di terapia MAINST inserto piezoceramico in PEEK

Fig 10 Fasi di terapia MAINST seconda applicazione di Ligosan

Mucosite e peri-implantite degli impianti in sede 23-26 Pazien-te sana fumatrice parodontite cronica generalizzata trattata Impianti posizionati 4 anni prima Si presenta con il ponte dece-

mentato BoP+ ed essudato sondaggi profondi Si procede con MAINST e si ricementa il lavoro Guarigione ad un mese ottima

Dottoressa Magda Mensi

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9

Il paziente CA di sesso maschile etagrave 57 anni affetto da paro-dontite cronica in terapia parodontale di supporto presenta una recidiva della malattia a livello del secondo premolare inferiore di sinistra Il dente manifesta un asces-so parodontale associato a profonditagrave di sondaggio (PD) di 9 mm a livello del si-to disto-vestibolare sanguinamento al sondaggio (BoP+) ed essudato purulen-to (SoP+) (Fig 12 13) Si esegue il perio-dontal debridment con strumentazione meccanica ultrasonica e punte dedicate (Piezonreg EMS Swiss Instruments) e viene applicato a livello subgengivale un gel a base di doxiciclina iclato al 14 (Ligosan Heraeus Kulzerreg) (Fig 14 a b) Al paziente viene chiesto di astenersi dallrsquoutilizzo di ausili per lrsquoigiene inter-pros-

simale per un periodo di 7 giorni e vengono programmati i suc-cessivi controlli a 7 giorni 1 3 e 6 mesi Al controllo ad un mese PD si riduce a 5 mm e il sito non presenta sanguinamento al son-

daggio ed essudato purulento (Fig 15 a) Ai successivi controlli 3 e 6 mesi il si-to mostra una ulteriore riduzione di PD a 3 mm e persiste lrsquoassenza di sanguina-mento al sondaggio ed essudato purulen-to (Fig 15 b c) Il paziente viene reinseri-to nel programma di terapia parodontale di supporto

Dottoressa Maria Elena Guarnelli

bull Caso 4 bull

Fig15a Controllo clinico a 1 mese Fig15b Controllo clinico a 3 mesi Fig15c Controllo clinico a 6 mesi

Fig 13 Perdita ossea severa a carico del 35DV

Fig14a Periodontal debridment con strumentazione ultrasonica e punte dedicate Piezonreg EMS

Fig14b Applicazione subgengivale del gel a base di doxiciclina iclato al 14 (Ligosan Heraeus Kulzerreg)

Fig 12 Situazione clinica al baseline del 35DV PD 9 mm BoP+ SoP+

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Doxiciclina 140mgg in gel periodontaleRiassunto delle caratteristiche del prodotto

1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALELigosan 140 mgg gel periodontale

2 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA1 g di gel periodontale contiene 140 mg di doxiciclina equivalente a 1615 mg di doxiciclina iclato1 cartuccia cilindro preriempita con 260 mg di gel periodontale contiene 3640 mg di doxiciclinaPer lrsquoelenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 61

3 FORMA FARMACEUTICAGel periodontale in cartuccia cilindro preriempita Gel giallo non trasparente

4 INFORMAZIONI CLINICHE41 Indicazioni terapeuticheTrattamento della periodontite cronica e aggressiva negli adulti con profonditagrave delle tasche ge 5 mm in aggiunta al trattamento non chirurgico convenzionale della periodontiteFare riferimento alle linee guida ufficiali sullrsquouso appropriato degli agenti antibatterici

42 Posologia e modo di somministrazionePosologiaLa dose di Ligosan utilizzata dipende dalla dimensione forma e profonditagrave delle tasche periodontaliPopolazione pediatricaLigosan egrave controindicato nei bambini e negli adolescenti di etagrave inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 43)Modo di somministrazionePer uso periodontaleLigosan deve essere applicato esclusivamente dai professionisti del settore dentale nelle tasche periodontali usando il dispositivo dedicato (uso periodontale)Lrsquoapplicazione deve proseguire fino a che sulla linea gengivale compare del gel in eccesso indicando che la tasca egrave stata completamente riempita con il gel Il gel in eccesso puograve essere rimosso con la punta di una salvietta di carta o con un batuffolo di cotone inumiditoPer 7 giorni dopo il trattamento con Ligosan nella zona trattata egrave necessario evitare qualsiasi pulizia meccanica dei denti diversa dallo spazzolare la zona occlusale dei denti e la linguaPer informazioni dettagliate sullrsquoapplicazione di Ligosan vedere il paragrafo 66

43 ControindicazioniLigosan egrave controindicato in caso dibull ipersensibilitagrave al principio attivo doxiciclina ad altri antibiotici tetraciclinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti indicati nel paragrafo 61bull pazienti trattati con antibiotici sistemici prima o durante il trattamento della periodontitebull gravidanzabull bambini e adolescenti per evitare disordini dellrsquoodontogenesibull pazienti ad alto rischio di sviluppo di porfiria acutabull pazienti con grave compromissione epatica

44 Avvertenze speciali e precauzioni di impiegoIl trattamento con antibiotici tetraciclinici egrave potenzialmente associato ad un aumento della sensibilitagrave alla luce e puograve causare reazioni di ipersensibilitagrave a seguito di esposizione alla luce In caso di qualsiasi comparsa di reazioni cutanee per esempio arrossamento della pelle il trattamento deve essere interrottoPrecauzioniNei pazienti con compromissione epatica o trattati con prodotti medicinali epatotossici gli antibiotici tetraciclinici come la doxiciclina devono essere impiegati con precauzioneNei pazienti con compromissione renale puograve verificarsi un accumulo di antibiotici tetraciclinici che puograve causare tossicitagrave epatica Egrave improbabile che questi effetti si manifestino a seguito del trattamento con Ligosan in quanto egrave stato riscontrato un livello plasmatico molto basso di doxiciclina dopo il trattamento con questo medicinaleNei pazienti con anamnesi di pregressa infezione da candida il trattamento con doxiciclina puograve aumentare il rischio di infezioni orali da candida Come negli altri antibiotici lrsquouso di Ligosan puograve creare un aumento della resistenza dei microrganismi (compresi i funghi) alle tetraciclineGli antibiotici tetraciclinici possono ridurre lrsquoattivitagrave protrombinica plasmatica Pertanto se i pazienti sono in trattamento contemporaneo con anticoagulanti potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio dellrsquoanticoagulante Anche se egrave improbabile che questo effetto si manifesti durante il trattamento con Ligosan a causa dei bassi livelli di doxiciclina plasmatici questi pazienti devono essere trattati con particolare attenzione

45 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioneEssendo possibile unrsquointerazione dei batteriostatici con lrsquoeffetto battericida degli antibiotici betalattamici la somministrazione contemporanea di doxiciclina in pazienti sottoposti a trattamento con antibiotici betalattamici non egrave raccomandatoLa somministrazione contemporanea di tetracicline e di unrsquoanestesia con metossiflurano puograve causare unrsquoinsufficienza renale fataleLa doxiciclina puograve aumentare lrsquoeffetto tossico della ciclosporina ALrsquoesposizione sistemica alla doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave molto bassa In considerazione dei bassi livelli plasmatici di doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave improbabile che le interazioni sistemiche summenzionate si manifestino

46 Fertilitagrave gravidanza e allattamentoGravidanzaNon sono disponibili dati se non limitati (meno di 300 esiti di gravidanze) sullrsquouso di Ligosan in gravidanzaStudi su animali hanno evidenziato che le tetracicline attraversano la barriera placentare e sono rilevabili nel tessuto fetale potendo causare tossicitagrave dello sviluppo che frequentemente si manifesta con ritardo dellrsquoosteogenesiSegni di embriotossicitagrave sono stati osservati negli animali trattati con tetracicline durante i primi mesi di gravidanzaLrsquouso di antibiotici tetraciclinici durante lo sviluppo dentario puograve causare uno scolorimento permanente dei denti e difetti dello smalto dentale (vedere paragrafo 53)Come misura precauzionale egrave preferibile evitare lrsquouso di Ligosan in gravidanzaAllattamentoLa doxiciclina viene escreta nel latte materno Ligosan non deve essere usato durante lrsquoallattamento in quanto non egrave possibile escludere rischi per il bambinoFertilitagraveNon esistono dati sui possibili effetti della doxiciclina sulla fertilitagrave maschile o femminile

47 Effetti sulla capacitagrave di guidare veicoli e sullrsquouso di macchinariLigosan non altera la capacitagrave di guidare veicoli o di usare macchinari

48 Effetti indesideratiLa frequenza degli effetti indesiderati egrave definita come segueMolto comuni (ge110)Comuni (ge1100 lt110)Non comuni (ge11000 lt1100)Rari (gt110000 lt11000)Molto rari (ge110000)Non nota (la frequenza non puograve essere definita sulla base dei dati disponibili)Effetti indesiderati segnalati in uno studio clinicoNon comuni gonfiore delle gengive e sapore simile a quello della gomma da masticarePatologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazionebull Reazioni di ipersensibilitagraveFrequenza non nota orticaria edema angioneurotico anafilassi porpora allergicaEgrave da segnalare la possibilitagrave di allergia crociata tra il gruppo delle tetraciclineGli effetti indesiderati riportati a seguito di assunzione orale di doxiciclina non sono qui indicatiSegnalazione delle reazioni avverse sospetteLa segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo lrsquoautorizzazione del medicinale egrave importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficiorischio del medicinale Agli operatori sanitari egrave richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite lrsquoAgenzia Italiana del Farmaco sito web httpwwwagenziafarmacogovititresponsabili

49 SovradosaggioNon egrave prevedibile un sovradosaggio acuto In caso di un sovradosaggio di Ligosan rimuovere il quantitativo in eccesso dalla tasca periodontale La tossicitagrave acuta della doxiciclina egrave bassa anche dopo assunzione orale di molteplici dosi convenzionali per il trattamento sistemico In caso di sovradosaggio accidentale lrsquoassorbimento gastrointestinale puograve essere impedito mediante la somministrazione di antiacidi o di sali contenenti magnesio o calcio Se necessario intraprendere altre misure di supporto generali La doxiciclina non puograve essere eliminata con la dialisi

5 PROPRIETAgrave FARMACOLOGICHE51 Proprietagrave farmacodinamicheGruppo farmacoterapeutico antinfettivi e antisettici per trattamento orale locale doxiciclinaCodice ATC A01AB22

La doxiciclina egrave un antibiotico tetraciclinico semisintetico ad ampio spettro Lrsquoazione batteriostatica della doxiciclina si basa sullrsquoinibizione della sintesi proteica ribosomialeIn uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco condotto in modalitagrave split-mouth pazienti adulti con malattia periodontale non trattata e ricorrente da moderata a grave sono stati sottoposti a valutazione 3 e 6 mesi dopo un singolo trattamento di scalingroot planing (SRP) con applicazione di gel di doxiciclina (gruppo doxiciclina) di SRP con applicazione di gel placebo (gruppo gel placebo) o di solo scalingroot planing (gruppo di controllo o riferimento) Tre diverse modalitagrave di trattamento sono state assegnate in modo randomizzato a 3 denti di test Lrsquoendpoint primario per lrsquoeffetto terapeutico era la differenza del cambiamento della profonditagrave relativa verticale del livello di attacco epitelio-connettivale (RAL-V) fra il gruppo di controllo e quello doxiciclina Un miglioramento di 05 mm della RAL-V nel gruppo doxiciclina rispetto a quello di controllo era considerato come clinicamente rilevante Gli endpoint secondari interessavano il sondaggio della profonditagrave delle tasche e i parametri microbiologiciRisultati del trattamento (popolazione ITT)

Lo studio pivotal ha evidenziato che un singolo trattamento con Ligosan dei pazienti con malattia periodontale ha ridotto i livelli di Aggregatibacter actinomycetemcomitans Porphyromonas gingivalis Tannerella forsythia e Treponema denticola nella placca gengivale In tutti i gruppi di test egrave stata osservata una riduzione dalla baseline al mese 3 successivamente sono stati osservati solo cambiamenti minoriMeccanismi di resistenzaUna resistenza alla doxiciclina puograve basarsi sui seguenti meccanismibull Nella maggior parte dei casi la resistenza si basa sulla presenza di pompe di efflusso che espellono attivamente le tetracicline fuori dalla cellula battericabull Come ulteriore meccanismo vengono indicate le proteine di protezione ribosomiale che inibiscono il collegamento fra la doxiciclina e il ribosomabull Un meccanismo raro egrave lrsquoinattivazione enzimatica della doxiciclinaEsiste una resistenza crociata fra la doxiciclina e le altre tetracicline I ceppi con sensibilitagrave intermediaresistenza alle tetracicline possono essere sensibili alla doxiciclinaPer i patogeni periodontali sospetti i livelli MIC90 in vitro riportati per la doxiciclina variano da 1 a 6 microgml Il livello MIC90 massimo riportato in vitro egrave pari a 32 microgml In vivo i livelli di doxiciclina inizialmente sono 60 volte piugrave elevati dei livelli massimi riportati e 8 giorni dopo il trattamento il livello egrave ancora ca 4 volte superiore

Lrsquoeffetto terapeutico principale del trattamento della malattia periodontale con doxiciclina si basa sullrsquoeffetto antibatterico Tuttavia si ritiene che la doxiciclina eserciti effetti aggiuntivi che possono contribuire al miglioramento clinico Fra questi si ritiene che siano rilevanti lrsquoeffetto di inibizione della collagenasi che appare piugrave pronunciato nella collagenasi dei granulociti lrsquoeffetto antinfiammatorio e lrsquoinibizione del riassorbimento osseo Si ritiene che questi effetti migliorino la malattia periodontale

52 Proprietagrave farmacocineticheDopo il trattamento con doxiciclina in 20 pazienti sono stati determinati livelli di concentrazione di doxiciclina nel fluido crevicolare gengivale (GCF) nella saliva e nel sieroI risultati di questi studi possono essere riassunti come segue entro le prime 5 ore dopo lrsquoapplicazione la concentrazione di doxiciclina nel GCF (massimo dopo 15 min 1997plusmn585 mgml) e nella saliva (massimo dopo 15 min 1783plusmn284 mgml) era simile Successivamente

la concentrazione di doxiciclina nella saliva egrave diminuita (2890plusmn1944 microgml dopo 3 giorni) rispetto alla concentrazione nel GCF (57741plusmn12734 microgml dopo 3 giorni)Dopo applicazione sottogengivale di Ligosan i livelli medi di doxiciclina nel GCF erano superiori a 16 microgml rimanendo costanti per almeno 12 giorniI livelli sierici di doxiciclina erano inferiori al limite di rilevabilitagrave (50ngml)

53 Dati preclinici di sicurezzaGli effetti negli studi non clinici sono stati osservati solo ad esposizioni considerate sufficientemente superiori allrsquoesposizione umana massima indicando una scarsa rilevanza dellrsquouso clinico in particolare tenendo conto della via di somministrazione della dose di Ligosan somministrata Uno studio di 18 mesi condotto sul ratto non ha evidenziato alcun potenziale carcinogenico della doxiciclina Studi sulla teratogenicitagrave eseguiti su diverse specie (ratti topi scimmie conigli) non hanno evidenziato alcuna malformazione congenita Nei feti dal 4deg mese in avanti sono stati osservati scolorimento dei denti difetti dello smalto dentario e ritardo dellrsquoosteogenesi La doxiciclina e in parte lrsquoeccipiente polietilenglicole-DL-lattidecopolimero di glicolide vengono gradualmente eluiti dal gel Gli altri eccipienti degradano per glicolisi formando prodotti finali la cui sicurezza egrave stata stabilita come glicole etilenico acido glicolico e acido lattico

6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE61 Elenco degli eccipientiPoliglicolide Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (alta viscositagrave) Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (bassa viscositagrave)

62 IncompatibilitagraveNon pertinente

63 Periodo di validitagrave3 anni Dopo la prima apertura della busta laminata usare immediatamente

64 Precauzioni particolari per la conservazioneConservare la cartuccia cilindro in frigorifero (2-8degC) nella busta laminata originale mai aperta

65 Natura e contenuto del contenitoreCartucce cilindro preriempite composte da cilindro in poliammide stantuffo in LDPE e cappuccio in copolimero di etilene vinilacetato Le cartucce sono confezionate in pellicola in alluminio sigillata a caldo che contiene anche una piccola busta di gel di silice come essiccanteConfezioni 2 4 8 10 o 16 cartucce cilindro preriempite con 260 mg di gel periodontaleEgrave possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

66 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazioneLigosan deve essere somministrato esclusivamente usando la cartuccia cilindro preriempita con il prodotto e lrsquoapposita pistola Le cartucce cilindro sono monousoa Estrarre la busta laminata dal frigorifero 20 minuti prima dellrsquoinizio del trattamento Non

aprire la busta laminata per consentire un corretto adattamento alla temperatura ambiente e per evitare umiditagrave a causa di formazione di acqua di condensa

Aprire la busta laminata sigillata immediatamente prima dellrsquouso ed estrarre la cartuccia cilindro che contiene Ligosan

Non usare Ligosan se la busta laminata che contiene la cartuccia cilindro egrave danneggiatab Inserire la cartuccia cilindro nellrsquoapposita pistola e rimuovere il cappuccio dalla punta

dellrsquougello della cartucciac Premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia fino a che Ligosan fuoriesce dalla

punta dellrsquougello della cartucciad Il prodotto egrave ora pronto per essere applicatoe Pulire e asciugare la tasca periodontale come di consuetof Inserire con precauzione la punta dellrsquougello della cartuccia nella tasca periodontale

Posizionare la punta dellrsquougello della cartuccia alla base della tasca e premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia per fare uscire il gel Rimuovere lentamente la punta dellrsquougello della cartuccia dalla tasca periodontale continuando a far uscire il gel

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformitagrave alla normativa locale vigente

7 TITOLARE DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOHeraeus Kulzer GmbH - Gruumlner Weg 11 - 63450 Hanau - Germania

8 NUMERO(I) DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOAIC ndeg 042811012 (2 cart) - AIC ndeg 042811024 (4 cart) - AIC ndeg 042811036 (8 cart)AIC ndeg 042811048 (10 cart) - AIC ndeg 042811051 (16 cart)

9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONERINNOVO DELLrsquoAUTORIZZAZIONE28102013

10 DATA DI REVISIONE DEL TESTOMarzo 2016

11 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA RIMBORSABILITAgraveClasse C (nn) 12 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA FORNITURARRL

13 PREZZO DI VENDITA AL PUBBLICO16170 euro (IVA inclusa)

Gruppi di 3 mesi 6 mesi 3 mesi 6 mesi trattamento (n=110) (n=108) (n=110) (n=108)

SRP+gel 20 plusmn 16 20 plusmn 17 -29 plusmn 13 -31 plusmn 12 doxiciclina

SRP+gel 17 plusmn 19 16 plusmn 22 -26 plusmn 15 -27 plusmn 16 placebo

SRP controllo 18 plusmn 17 16 plusmn 19 -25 plusmn 16 -24 plusmn 14

SRP vs SRP+ p = 021 p = 0027 p = 0006 p = 00001 gel doxiciclina

Placebo vs SRP+ gel p = 015 p = 0038 p = 0085 p = 00066 doxiciclina

n = numero di pazienti SRP = scalingroot planing

Profonditagrave relativa verticale del livello di attacco

epitelio-connettivale (RAL) in mm

Riduzione della profonditagrave

delle tasche in mm

Valutazione statistica (ANOVA per analisi delle misure ripetute secondo Huynh amp Feldt)

Livelli MIC90 dei germi patogeni periodontaliAggregatibacter actinomycetemcomitans MIC90 6 microgmlTannerella forsythia MIC90 lt 6 microgmlCampylobacter rectus MIC90 1 microgmlEikenella corrodens MIC90 6 microgmlFusobacterium nucleatum MIC90 2 microgmlPorphryomonas gingivalis MIC90 1 microgmlPrevotella intermedia MIC90 3 microgml

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Doxiciclina 140mgg in gel periodontaleRiassunto delle caratteristiche del prodotto

1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALELigosan 140 mgg gel periodontale

2 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA1 g di gel periodontale contiene 140 mg di doxiciclina equivalente a 1615 mg di doxiciclina iclato1 cartuccia cilindro preriempita con 260 mg di gel periodontale contiene 3640 mg di doxiciclinaPer lrsquoelenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 61

3 FORMA FARMACEUTICAGel periodontale in cartuccia cilindro preriempita Gel giallo non trasparente

4 INFORMAZIONI CLINICHE41 Indicazioni terapeuticheTrattamento della periodontite cronica e aggressiva negli adulti con profonditagrave delle tasche ge 5 mm in aggiunta al trattamento non chirurgico convenzionale della periodontiteFare riferimento alle linee guida ufficiali sullrsquouso appropriato degli agenti antibatterici

42 Posologia e modo di somministrazionePosologiaLa dose di Ligosan utilizzata dipende dalla dimensione forma e profonditagrave delle tasche periodontaliPopolazione pediatricaLigosan egrave controindicato nei bambini e negli adolescenti di etagrave inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 43)Modo di somministrazionePer uso periodontaleLigosan deve essere applicato esclusivamente dai professionisti del settore dentale nelle tasche periodontali usando il dispositivo dedicato (uso periodontale)Lrsquoapplicazione deve proseguire fino a che sulla linea gengivale compare del gel in eccesso indicando che la tasca egrave stata completamente riempita con il gel Il gel in eccesso puograve essere rimosso con la punta di una salvietta di carta o con un batuffolo di cotone inumiditoPer 7 giorni dopo il trattamento con Ligosan nella zona trattata egrave necessario evitare qualsiasi pulizia meccanica dei denti diversa dallo spazzolare la zona occlusale dei denti e la linguaPer informazioni dettagliate sullrsquoapplicazione di Ligosan vedere il paragrafo 66

43 ControindicazioniLigosan egrave controindicato in caso dibull ipersensibilitagrave al principio attivo doxiciclina ad altri antibiotici tetraciclinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti indicati nel paragrafo 61bull pazienti trattati con antibiotici sistemici prima o durante il trattamento della periodontitebull gravidanzabull bambini e adolescenti per evitare disordini dellrsquoodontogenesibull pazienti ad alto rischio di sviluppo di porfiria acutabull pazienti con grave compromissione epatica

44 Avvertenze speciali e precauzioni di impiegoIl trattamento con antibiotici tetraciclinici egrave potenzialmente associato ad un aumento della sensibilitagrave alla luce e puograve causare reazioni di ipersensibilitagrave a seguito di esposizione alla luce In caso di qualsiasi comparsa di reazioni cutanee per esempio arrossamento della pelle il trattamento deve essere interrottoPrecauzioniNei pazienti con compromissione epatica o trattati con prodotti medicinali epatotossici gli antibiotici tetraciclinici come la doxiciclina devono essere impiegati con precauzioneNei pazienti con compromissione renale puograve verificarsi un accumulo di antibiotici tetraciclinici che puograve causare tossicitagrave epatica Egrave improbabile che questi effetti si manifestino a seguito del trattamento con Ligosan in quanto egrave stato riscontrato un livello plasmatico molto basso di doxiciclina dopo il trattamento con questo medicinaleNei pazienti con anamnesi di pregressa infezione da candida il trattamento con doxiciclina puograve aumentare il rischio di infezioni orali da candida Come negli altri antibiotici lrsquouso di Ligosan puograve creare un aumento della resistenza dei microrganismi (compresi i funghi) alle tetraciclineGli antibiotici tetraciclinici possono ridurre lrsquoattivitagrave protrombinica plasmatica Pertanto se i pazienti sono in trattamento contemporaneo con anticoagulanti potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio dellrsquoanticoagulante Anche se egrave improbabile che questo effetto si manifesti durante il trattamento con Ligosan a causa dei bassi livelli di doxiciclina plasmatici questi pazienti devono essere trattati con particolare attenzione

45 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioneEssendo possibile unrsquointerazione dei batteriostatici con lrsquoeffetto battericida degli antibiotici betalattamici la somministrazione contemporanea di doxiciclina in pazienti sottoposti a trattamento con antibiotici betalattamici non egrave raccomandatoLa somministrazione contemporanea di tetracicline e di unrsquoanestesia con metossiflurano puograve causare unrsquoinsufficienza renale fataleLa doxiciclina puograve aumentare lrsquoeffetto tossico della ciclosporina ALrsquoesposizione sistemica alla doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave molto bassa In considerazione dei bassi livelli plasmatici di doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave improbabile che le interazioni sistemiche summenzionate si manifestino

46 Fertilitagrave gravidanza e allattamentoGravidanzaNon sono disponibili dati se non limitati (meno di 300 esiti di gravidanze) sullrsquouso di Ligosan in gravidanzaStudi su animali hanno evidenziato che le tetracicline attraversano la barriera placentare e sono rilevabili nel tessuto fetale potendo causare tossicitagrave dello sviluppo che frequentemente si manifesta con ritardo dellrsquoosteogenesiSegni di embriotossicitagrave sono stati osservati negli animali trattati con tetracicline durante i primi mesi di gravidanzaLrsquouso di antibiotici tetraciclinici durante lo sviluppo dentario puograve causare uno scolorimento permanente dei denti e difetti dello smalto dentale (vedere paragrafo 53)Come misura precauzionale egrave preferibile evitare lrsquouso di Ligosan in gravidanzaAllattamentoLa doxiciclina viene escreta nel latte materno Ligosan non deve essere usato durante lrsquoallattamento in quanto non egrave possibile escludere rischi per il bambinoFertilitagraveNon esistono dati sui possibili effetti della doxiciclina sulla fertilitagrave maschile o femminile

47 Effetti sulla capacitagrave di guidare veicoli e sullrsquouso di macchinariLigosan non altera la capacitagrave di guidare veicoli o di usare macchinari

48 Effetti indesideratiLa frequenza degli effetti indesiderati egrave definita come segueMolto comuni (ge110)Comuni (ge1100 lt110)Non comuni (ge11000 lt1100)Rari (gt110000 lt11000)Molto rari (ge110000)Non nota (la frequenza non puograve essere definita sulla base dei dati disponibili)Effetti indesiderati segnalati in uno studio clinicoNon comuni gonfiore delle gengive e sapore simile a quello della gomma da masticarePatologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazionebull Reazioni di ipersensibilitagraveFrequenza non nota orticaria edema angioneurotico anafilassi porpora allergicaEgrave da segnalare la possibilitagrave di allergia crociata tra il gruppo delle tetraciclineGli effetti indesiderati riportati a seguito di assunzione orale di doxiciclina non sono qui indicatiSegnalazione delle reazioni avverse sospetteLa segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo lrsquoautorizzazione del medicinale egrave importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficiorischio del medicinale Agli operatori sanitari egrave richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite lrsquoAgenzia Italiana del Farmaco sito web httpwwwagenziafarmacogovititresponsabili

49 SovradosaggioNon egrave prevedibile un sovradosaggio acuto In caso di un sovradosaggio di Ligosan rimuovere il quantitativo in eccesso dalla tasca periodontale La tossicitagrave acuta della doxiciclina egrave bassa anche dopo assunzione orale di molteplici dosi convenzionali per il trattamento sistemico In caso di sovradosaggio accidentale lrsquoassorbimento gastrointestinale puograve essere impedito mediante la somministrazione di antiacidi o di sali contenenti magnesio o calcio Se necessario intraprendere altre misure di supporto generali La doxiciclina non puograve essere eliminata con la dialisi

5 PROPRIETAgrave FARMACOLOGICHE51 Proprietagrave farmacodinamicheGruppo farmacoterapeutico antinfettivi e antisettici per trattamento orale locale doxiciclinaCodice ATC A01AB22

La doxiciclina egrave un antibiotico tetraciclinico semisintetico ad ampio spettro Lrsquoazione batteriostatica della doxiciclina si basa sullrsquoinibizione della sintesi proteica ribosomialeIn uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco condotto in modalitagrave split-mouth pazienti adulti con malattia periodontale non trattata e ricorrente da moderata a grave sono stati sottoposti a valutazione 3 e 6 mesi dopo un singolo trattamento di scalingroot planing (SRP) con applicazione di gel di doxiciclina (gruppo doxiciclina) di SRP con applicazione di gel placebo (gruppo gel placebo) o di solo scalingroot planing (gruppo di controllo o riferimento) Tre diverse modalitagrave di trattamento sono state assegnate in modo randomizzato a 3 denti di test Lrsquoendpoint primario per lrsquoeffetto terapeutico era la differenza del cambiamento della profonditagrave relativa verticale del livello di attacco epitelio-connettivale (RAL-V) fra il gruppo di controllo e quello doxiciclina Un miglioramento di 05 mm della RAL-V nel gruppo doxiciclina rispetto a quello di controllo era considerato come clinicamente rilevante Gli endpoint secondari interessavano il sondaggio della profonditagrave delle tasche e i parametri microbiologiciRisultati del trattamento (popolazione ITT)

Lo studio pivotal ha evidenziato che un singolo trattamento con Ligosan dei pazienti con malattia periodontale ha ridotto i livelli di Aggregatibacter actinomycetemcomitans Porphyromonas gingivalis Tannerella forsythia e Treponema denticola nella placca gengivale In tutti i gruppi di test egrave stata osservata una riduzione dalla baseline al mese 3 successivamente sono stati osservati solo cambiamenti minoriMeccanismi di resistenzaUna resistenza alla doxiciclina puograve basarsi sui seguenti meccanismibull Nella maggior parte dei casi la resistenza si basa sulla presenza di pompe di efflusso che espellono attivamente le tetracicline fuori dalla cellula battericabull Come ulteriore meccanismo vengono indicate le proteine di protezione ribosomiale che inibiscono il collegamento fra la doxiciclina e il ribosomabull Un meccanismo raro egrave lrsquoinattivazione enzimatica della doxiciclinaEsiste una resistenza crociata fra la doxiciclina e le altre tetracicline I ceppi con sensibilitagrave intermediaresistenza alle tetracicline possono essere sensibili alla doxiciclinaPer i patogeni periodontali sospetti i livelli MIC90 in vitro riportati per la doxiciclina variano da 1 a 6 microgml Il livello MIC90 massimo riportato in vitro egrave pari a 32 microgml In vivo i livelli di doxiciclina inizialmente sono 60 volte piugrave elevati dei livelli massimi riportati e 8 giorni dopo il trattamento il livello egrave ancora ca 4 volte superiore

Lrsquoeffetto terapeutico principale del trattamento della malattia periodontale con doxiciclina si basa sullrsquoeffetto antibatterico Tuttavia si ritiene che la doxiciclina eserciti effetti aggiuntivi che possono contribuire al miglioramento clinico Fra questi si ritiene che siano rilevanti lrsquoeffetto di inibizione della collagenasi che appare piugrave pronunciato nella collagenasi dei granulociti lrsquoeffetto antinfiammatorio e lrsquoinibizione del riassorbimento osseo Si ritiene che questi effetti migliorino la malattia periodontale

52 Proprietagrave farmacocineticheDopo il trattamento con doxiciclina in 20 pazienti sono stati determinati livelli di concentrazione di doxiciclina nel fluido crevicolare gengivale (GCF) nella saliva e nel sieroI risultati di questi studi possono essere riassunti come segue entro le prime 5 ore dopo lrsquoapplicazione la concentrazione di doxiciclina nel GCF (massimo dopo 15 min 1997plusmn585 mgml) e nella saliva (massimo dopo 15 min 1783plusmn284 mgml) era simile Successivamente

la concentrazione di doxiciclina nella saliva egrave diminuita (2890plusmn1944 microgml dopo 3 giorni) rispetto alla concentrazione nel GCF (57741plusmn12734 microgml dopo 3 giorni)Dopo applicazione sottogengivale di Ligosan i livelli medi di doxiciclina nel GCF erano superiori a 16 microgml rimanendo costanti per almeno 12 giorniI livelli sierici di doxiciclina erano inferiori al limite di rilevabilitagrave (50ngml)

53 Dati preclinici di sicurezzaGli effetti negli studi non clinici sono stati osservati solo ad esposizioni considerate sufficientemente superiori allrsquoesposizione umana massima indicando una scarsa rilevanza dellrsquouso clinico in particolare tenendo conto della via di somministrazione della dose di Ligosan somministrata Uno studio di 18 mesi condotto sul ratto non ha evidenziato alcun potenziale carcinogenico della doxiciclina Studi sulla teratogenicitagrave eseguiti su diverse specie (ratti topi scimmie conigli) non hanno evidenziato alcuna malformazione congenita Nei feti dal 4deg mese in avanti sono stati osservati scolorimento dei denti difetti dello smalto dentario e ritardo dellrsquoosteogenesi La doxiciclina e in parte lrsquoeccipiente polietilenglicole-DL-lattidecopolimero di glicolide vengono gradualmente eluiti dal gel Gli altri eccipienti degradano per glicolisi formando prodotti finali la cui sicurezza egrave stata stabilita come glicole etilenico acido glicolico e acido lattico

6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE61 Elenco degli eccipientiPoliglicolide Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (alta viscositagrave) Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (bassa viscositagrave)

62 IncompatibilitagraveNon pertinente

63 Periodo di validitagrave3 anni Dopo la prima apertura della busta laminata usare immediatamente

64 Precauzioni particolari per la conservazioneConservare la cartuccia cilindro in frigorifero (2-8degC) nella busta laminata originale mai aperta

65 Natura e contenuto del contenitoreCartucce cilindro preriempite composte da cilindro in poliammide stantuffo in LDPE e cappuccio in copolimero di etilene vinilacetato Le cartucce sono confezionate in pellicola in alluminio sigillata a caldo che contiene anche una piccola busta di gel di silice come essiccanteConfezioni 2 4 8 10 o 16 cartucce cilindro preriempite con 260 mg di gel periodontaleEgrave possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

66 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazioneLigosan deve essere somministrato esclusivamente usando la cartuccia cilindro preriempita con il prodotto e lrsquoapposita pistola Le cartucce cilindro sono monousoa Estrarre la busta laminata dal frigorifero 20 minuti prima dellrsquoinizio del trattamento Non

aprire la busta laminata per consentire un corretto adattamento alla temperatura ambiente e per evitare umiditagrave a causa di formazione di acqua di condensa

Aprire la busta laminata sigillata immediatamente prima dellrsquouso ed estrarre la cartuccia cilindro che contiene Ligosan

Non usare Ligosan se la busta laminata che contiene la cartuccia cilindro egrave danneggiatab Inserire la cartuccia cilindro nellrsquoapposita pistola e rimuovere il cappuccio dalla punta

dellrsquougello della cartucciac Premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia fino a che Ligosan fuoriesce dalla

punta dellrsquougello della cartucciad Il prodotto egrave ora pronto per essere applicatoe Pulire e asciugare la tasca periodontale come di consuetof Inserire con precauzione la punta dellrsquougello della cartuccia nella tasca periodontale

Posizionare la punta dellrsquougello della cartuccia alla base della tasca e premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia per fare uscire il gel Rimuovere lentamente la punta dellrsquougello della cartuccia dalla tasca periodontale continuando a far uscire il gel

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformitagrave alla normativa locale vigente

7 TITOLARE DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOHeraeus Kulzer GmbH - Gruumlner Weg 11 - 63450 Hanau - Germania

8 NUMERO(I) DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOAIC ndeg 042811012 (2 cart) - AIC ndeg 042811024 (4 cart) - AIC ndeg 042811036 (8 cart)AIC ndeg 042811048 (10 cart) - AIC ndeg 042811051 (16 cart)

9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONERINNOVO DELLrsquoAUTORIZZAZIONE28102013

10 DATA DI REVISIONE DEL TESTOMarzo 2016

11 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA RIMBORSABILITAgraveClasse C (nn) 12 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA FORNITURARRL

13 PREZZO DI VENDITA AL PUBBLICO16170 euro (IVA inclusa)

Gruppi di 3 mesi 6 mesi 3 mesi 6 mesi trattamento (n=110) (n=108) (n=110) (n=108)

SRP+gel 20 plusmn 16 20 plusmn 17 -29 plusmn 13 -31 plusmn 12 doxiciclina

SRP+gel 17 plusmn 19 16 plusmn 22 -26 plusmn 15 -27 plusmn 16 placebo

SRP controllo 18 plusmn 17 16 plusmn 19 -25 plusmn 16 -24 plusmn 14

SRP vs SRP+ p = 021 p = 0027 p = 0006 p = 00001 gel doxiciclina

Placebo vs SRP+ gel p = 015 p = 0038 p = 0085 p = 00066 doxiciclina

n = numero di pazienti SRP = scalingroot planing

Profonditagrave relativa verticale del livello di attacco

epitelio-connettivale (RAL) in mm

Riduzione della profonditagrave

delle tasche in mm

Valutazione statistica (ANOVA per analisi delle misure ripetute secondo Huynh amp Feldt)

Livelli MIC90 dei germi patogeni periodontaliAggregatibacter actinomycetemcomitans MIC90 6 microgmlTannerella forsythia MIC90 lt 6 microgmlCampylobacter rectus MIC90 1 microgmlEikenella corrodens MIC90 6 microgmlFusobacterium nucleatum MIC90 2 microgmlPorphryomonas gingivalis MIC90 1 microgmlPrevotella intermedia MIC90 3 microgml

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La salute orale nelle migliori mani

Heraeus Kulzer srl | Via Console Flaminio 57 20134 Milano | Tel 02 2100941 | Fax 02 210094282 | info-italykulzer-dentalcom | wwwheraeus-kulzerit

Ligosanreg

Per ridurre le tasche periodontali

Per lrsquoefficacia dimostrata Ligosan assicura una riduzione significativa della profonditagrave delle tasche rispetto al solo SRP

Per i 12 giorni di rilascio controllato Ligosan rilascia il principio attivo a concentrazioni e per un tempo sufficientemente elevati a contrastare la crescita batterica

Per il duplice meccanismo drsquoazione Ligosan esercita un doppio effetto terapeutico svolgendo sia unrsquoazione antibatterica che antiinfiammatoria

Doxiciclina 140mgg in gel periodontale

Antibiotico locale per la moderna terapia della periodontite

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Per lrsquoefficacia dimostrata Ligosan assicura una riduzione significativa della profonditagrave delle tasche rispetto al solo SRP

Per i 12 giorni di rilascio controllato Ligosan rilascia il principio attivo a concentrazioni e per un tempo sufficientemente elevati a contrastare la crescita batterica

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bull Per lrsquoefficacia dimostrata Ligosan assicura una riduzione significativa della profonditagrave delle tasche rispetto al solo SRP

bull Per i 12 giorni di rilascio controllato Ligosan rilascia il principio attivo a concentrazioni e per un tempo sufficientemente elevati a contrastare la crescita batterica

bull Per il duplice meccanismo drsquoazione Ligosan esercita un doppio effetto terapeutico svolgendo sia unrsquoazione antibatterica che antiinfiammatoriaP

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Page 6: LA DOXICICLINA TOPICA: COME, QUANDO E PERCHÉ? · LA DOXICICLINA TOPICA: COME, QUANDO E PERCHÉ? Estratto del workshop CHOOSING WISELY Un percorso per l’appropriatezza in Odontoiatria

6

di SRP associata allrsquoapplicazione di questo prodotto garantisse ri- sultati migliori rispetto a un protocollo di SRP a quadranti ese-guito in 4 ore Vantaggi ancora maggiori sono stati ottenuti con lrsquointroduzione della formulazione di doxiciclina al 14 veicolata attraverso una matrice costituita da co-polimeri biodegradabili crosslinkati di acido polilattico-poliglicolico Un prodotto a rilascio locale egrave costituito dalla riserva di un farmaco e da una sostanza che rallenta il rilascio del farmaco stesso In questo modo il prin-cipio attivo egrave stato messo nelle condizioni di agire allrsquointerno delle tasche parodontaliUno studio di Eickholz del 2002 ha dimostrato risultati clinici e microbiologici rilevanti a 3 e 6 mesi rispetto al gruppo placebo e al gruppo sottoposto al solo SRP Egrave stato osservato un rilascio di concentrazioni efficaci per 12 giorniQuesta formulazione egrave stata resa disponibile anche in Italia dal 2014

Vantaggi dellrsquoantibioticoterapia per via topica

La terapia antimicrobica locale ha il vantaggio di limitare gli effetti collaterali dei farmaci impiegati per via sistemica e di raggiungere concentrazioni efficaci del farmaco nel sito di azione (tasca paro-dontale)Lrsquoantibiotico topico egrave particolarmente efficace se gli organismi ber-saglio sono confinati in un focus clinicamente visibile I vantaggi derivanti dallrsquoutilizzo di antibiotico topico sonobull elevata efficienza data dallrsquoalta concentrazione nel sito e dal fat-to che i livelli minimi efficaci vengono raggiunti velocemente senza bisogno di attendere la distribuzione sistemica del principio attivobull elevate tollerabilitagrave e sicurezza Studi dimostrano che la diffusione sistemica egrave insignificante con conseguente basso rischio di svilup-pare effetti collateralibull assenza di resistenza batterica indottabull la compliance del paziente non egrave fondamentale

MAINST Multiple Anti Infective Non Surgical Therapy

La terapia parodontale non chirurgica ha acquisito un peso sempre maggiore nel tempo e grazie alle sue caratteristiche la doxiciclina topica al 14 ne egrave protagonista Grazie alle sue proprietagrave la doxici-clina topica permette di superare i limiti e le obiezioni mosse sullrsquoef-ficacia degli antibiotici topici in parodontologia dimostrandosi un valido ausilio nel trattamento della malattia parodontale aggressiva e nelle perimplantitiDiversi studi hanno rilevato particolari miglioramenti di alcuni indici clinici come riduzione della profonditagrave di sondaggio e della ten-denza al sanguinamento grazie al trattamento della patologia pe-rimplantare con terapia meccanica associata a doxiciclina topica al 14 Da queste premesse egrave nato uno studio presso lrsquoUniversitagrave di Brescia per valutare lrsquoefficacia di un nuovo protocollo terapeutico per il trattamento della perimplantite Il protocollo risulta in questo modo articolatobull Prima seduta irrigazione disinfezione sopra gengivale con sistemi abrasivi (Airflow Master Piezon EMSreg with Erythritol Powder Plusreg) disinfezione delle tasche con clorexidina 02 e applicazione sot-togengivale di doxiciclina topica 14 (Ligosan Heraeus Kulzerreg) bull Seconda seduta a distanza di una settimana il paziente viene rivisto per il trattamento non chirurgico e la seconda applicazione di doxiciclina topica

Il trattamento prevede 5 step1 rimozione del biofilm sopragengivale con airflow e polvere di eri-tritolo2 rimozione del biofilm sottogengivale nella tasca con perioflow ed eritritolo3 debridment meccanico con punta in PEEK (PI EMS)4 curettage manuale al fine di rimuovere il tessuto di granulazione5 applicazione di doxiciclina topicabull Sedute trimestrali di Full Mouth- Erythritol Powder Air Polishing Therapy (FM-EPAPT) (Ref MEnsi QampJOMI 2016) e controllo e valu-tazione dellrsquoevoluzione degli indici parodontali (BOP GM RAL) (9)

Conclusioni

Lrsquoobbligo deontologico e clinico di razionalizzare lrsquoutilizzo degli an-tibiotici spinge sempre di piugrave lrsquoodontoiatra in direzione di soluzioni topiche in grado di minimizzare gli effetti collaterali e ridurre il fe-nomeno delle resistenze batteriche situazioni specifiche come la parodontite aggressiva localizzata lrsquoascesso parodontale e la pe-rimplantite sembrano presentare il substrato ideale sul quale que-sti presidi possano agire Inoltre i prodotti a rilascio locale possono essere utilizzati in associazione alla strumentazione sottogengivale durante la terapia causale nel trattamento dei siti che non rispon-dono positivamente alla sola terapia meccanica e in terapia di man-tenimento La doxiciclina topica al 14 veicolata attraverso una matrice di co-polimeri biodegradabili crosslinkati di acido polilattico-poligli-colico ha mostrato la sua efficacia nellrsquoaffiancare e coadiuvare la terapia meccanica migliorando indici clinici come la profonditagrave di sondaggio ed il sanguinamento al sondaggio a medio terminePur rimanendo evidente la necessitagrave di un adeguato controllo della placca sopragengivale e sottogengivale per il raggiungimento di ri-sultati clinici ottimali lrsquoapproccio farmaco-meccanico appare come una nuova e interessante possibilitagrave per il controllo dellrsquoinfezione parodontale

Per approfondimenti 1 Slots J Research Science and Therapy Committee Systemic antibiotics in periodontics J Periodontol 2004 Nov75(11)1553-652 Codice di deontologia medica 20143 Marra F George D Chong M Sutherland S Patrick DM Antibio-tic prescribing by dentists has increased Why J Am Dent Assoc 2016 May147(5)320-74 Sukhvinder S Oberoi Chandan Dhingra Gaurav Sharma and Di-vesh Sardana Antibiotics in dental practice how justified are we Int Dent J 2015 Feb65(1)4-10 doi 101111idj12146 Epub 2014 Dec 165 Lindhe J Niklaus P Lang Karring T Clinical Periodontology and Clinical Periodontology and Implant Dentistry6 Linee guida della societagrave italiana di parodontologia (SIDP)7 Anoop Kapoor Ranjan Malhotra Vishakha Grover and Deepak Grover Systemic antibiotic therapy in periodontics Dent Res J (Isfahan) 2012 Sep-Oct 9(5) 505ndash5158 Eickholz P Kim TS Buumlrklin T et al Non-surgical periodontal the-rapy with adjunctive topical doxycycline a double blind randomized controlled multicenter study9 Mensi M Di Salvo D Pilloni A Multiple Non Surgical Therapy protocol conservative therapy of perimplantitis

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bull Caso 1 bull

Fig 1 Rx al baseline riassorbimento osseo orizzontale

Fig 2 Situazione clinica al baseline 10 mm PPD BoP+ e PUS

Fig 2A Applicazionedi Ligosan in fase acuta

Fig 3 Situazione clinicaad un anno dopo MAINSTe FM_EPAPT trimestrale

Peri-implantite in fase acuta in sede 24-25 Paziente sano non fumatore parodontite cronica generalizzata lieve ma controllata impianti posizionati e caricati 3 anni prima Precedente intervento chirurgico di open flap e plastica delle spire esposte Si presenta da noi con dolore gonfiore e disagio Segni clinici sondaggi pro-

fondi a 360 gradi che confermano il riassorbimento osseo orizzon-tale evidenziato in rx Sanguinamento al sondaggio e pus Impianti stabili Impossibile rimuovere il ponte cementato Si procede con MAINST

Dottoressa Magda Mensi

bull Caso 2 bull

Peri-impiantite in fase acuta in sede 24-25-26 Paziente sano non fumatore parodontite cronica generalizzata moderata ma control-lata impianti posizionati e caricati 6 anni prima Si presenta da noi con dolore gonfiore e disagio Segni clinici sondaggi profondi a

360 gradi che confermano il riassorbimento osseo orizzontale evi-denziato in rx Sanguinamento al sondaggio e pus Impianti stabili Impossibile rimuovere il ponte cementato Si procede con MAINST

Dottoressa Magda Mensi

Fig 4 Rx al baseline riassorbimento osseo orizzontale

Fig 5 Situazione clinica al baseline 8 mm PPD BoP+ e PUS

Fig 6 Situazione clinica a 18 mesi dopo MAINST e FM-EPAPT trimestrale

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8

Fig 11 Guarigione precoce ad un mese da MAINST

bull Caso 3 bull

Fig 7 Situazione clinica al baseline 7 mm PPD BoP+ e PUS

Fig 8 Fasi di terapia MAINST Perioflow con polvere di eritritolo

Fig 9 Fasi di terapia MAINST inserto piezoceramico in PEEK

Fig 10 Fasi di terapia MAINST seconda applicazione di Ligosan

Mucosite e peri-implantite degli impianti in sede 23-26 Pazien-te sana fumatrice parodontite cronica generalizzata trattata Impianti posizionati 4 anni prima Si presenta con il ponte dece-

mentato BoP+ ed essudato sondaggi profondi Si procede con MAINST e si ricementa il lavoro Guarigione ad un mese ottima

Dottoressa Magda Mensi

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Il paziente CA di sesso maschile etagrave 57 anni affetto da paro-dontite cronica in terapia parodontale di supporto presenta una recidiva della malattia a livello del secondo premolare inferiore di sinistra Il dente manifesta un asces-so parodontale associato a profonditagrave di sondaggio (PD) di 9 mm a livello del si-to disto-vestibolare sanguinamento al sondaggio (BoP+) ed essudato purulen-to (SoP+) (Fig 12 13) Si esegue il perio-dontal debridment con strumentazione meccanica ultrasonica e punte dedicate (Piezonreg EMS Swiss Instruments) e viene applicato a livello subgengivale un gel a base di doxiciclina iclato al 14 (Ligosan Heraeus Kulzerreg) (Fig 14 a b) Al paziente viene chiesto di astenersi dallrsquoutilizzo di ausili per lrsquoigiene inter-pros-

simale per un periodo di 7 giorni e vengono programmati i suc-cessivi controlli a 7 giorni 1 3 e 6 mesi Al controllo ad un mese PD si riduce a 5 mm e il sito non presenta sanguinamento al son-

daggio ed essudato purulento (Fig 15 a) Ai successivi controlli 3 e 6 mesi il si-to mostra una ulteriore riduzione di PD a 3 mm e persiste lrsquoassenza di sanguina-mento al sondaggio ed essudato purulen-to (Fig 15 b c) Il paziente viene reinseri-to nel programma di terapia parodontale di supporto

Dottoressa Maria Elena Guarnelli

bull Caso 4 bull

Fig15a Controllo clinico a 1 mese Fig15b Controllo clinico a 3 mesi Fig15c Controllo clinico a 6 mesi

Fig 13 Perdita ossea severa a carico del 35DV

Fig14a Periodontal debridment con strumentazione ultrasonica e punte dedicate Piezonreg EMS

Fig14b Applicazione subgengivale del gel a base di doxiciclina iclato al 14 (Ligosan Heraeus Kulzerreg)

Fig 12 Situazione clinica al baseline del 35DV PD 9 mm BoP+ SoP+

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Doxiciclina 140mgg in gel periodontaleRiassunto delle caratteristiche del prodotto

1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALELigosan 140 mgg gel periodontale

2 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA1 g di gel periodontale contiene 140 mg di doxiciclina equivalente a 1615 mg di doxiciclina iclato1 cartuccia cilindro preriempita con 260 mg di gel periodontale contiene 3640 mg di doxiciclinaPer lrsquoelenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 61

3 FORMA FARMACEUTICAGel periodontale in cartuccia cilindro preriempita Gel giallo non trasparente

4 INFORMAZIONI CLINICHE41 Indicazioni terapeuticheTrattamento della periodontite cronica e aggressiva negli adulti con profonditagrave delle tasche ge 5 mm in aggiunta al trattamento non chirurgico convenzionale della periodontiteFare riferimento alle linee guida ufficiali sullrsquouso appropriato degli agenti antibatterici

42 Posologia e modo di somministrazionePosologiaLa dose di Ligosan utilizzata dipende dalla dimensione forma e profonditagrave delle tasche periodontaliPopolazione pediatricaLigosan egrave controindicato nei bambini e negli adolescenti di etagrave inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 43)Modo di somministrazionePer uso periodontaleLigosan deve essere applicato esclusivamente dai professionisti del settore dentale nelle tasche periodontali usando il dispositivo dedicato (uso periodontale)Lrsquoapplicazione deve proseguire fino a che sulla linea gengivale compare del gel in eccesso indicando che la tasca egrave stata completamente riempita con il gel Il gel in eccesso puograve essere rimosso con la punta di una salvietta di carta o con un batuffolo di cotone inumiditoPer 7 giorni dopo il trattamento con Ligosan nella zona trattata egrave necessario evitare qualsiasi pulizia meccanica dei denti diversa dallo spazzolare la zona occlusale dei denti e la linguaPer informazioni dettagliate sullrsquoapplicazione di Ligosan vedere il paragrafo 66

43 ControindicazioniLigosan egrave controindicato in caso dibull ipersensibilitagrave al principio attivo doxiciclina ad altri antibiotici tetraciclinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti indicati nel paragrafo 61bull pazienti trattati con antibiotici sistemici prima o durante il trattamento della periodontitebull gravidanzabull bambini e adolescenti per evitare disordini dellrsquoodontogenesibull pazienti ad alto rischio di sviluppo di porfiria acutabull pazienti con grave compromissione epatica

44 Avvertenze speciali e precauzioni di impiegoIl trattamento con antibiotici tetraciclinici egrave potenzialmente associato ad un aumento della sensibilitagrave alla luce e puograve causare reazioni di ipersensibilitagrave a seguito di esposizione alla luce In caso di qualsiasi comparsa di reazioni cutanee per esempio arrossamento della pelle il trattamento deve essere interrottoPrecauzioniNei pazienti con compromissione epatica o trattati con prodotti medicinali epatotossici gli antibiotici tetraciclinici come la doxiciclina devono essere impiegati con precauzioneNei pazienti con compromissione renale puograve verificarsi un accumulo di antibiotici tetraciclinici che puograve causare tossicitagrave epatica Egrave improbabile che questi effetti si manifestino a seguito del trattamento con Ligosan in quanto egrave stato riscontrato un livello plasmatico molto basso di doxiciclina dopo il trattamento con questo medicinaleNei pazienti con anamnesi di pregressa infezione da candida il trattamento con doxiciclina puograve aumentare il rischio di infezioni orali da candida Come negli altri antibiotici lrsquouso di Ligosan puograve creare un aumento della resistenza dei microrganismi (compresi i funghi) alle tetraciclineGli antibiotici tetraciclinici possono ridurre lrsquoattivitagrave protrombinica plasmatica Pertanto se i pazienti sono in trattamento contemporaneo con anticoagulanti potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio dellrsquoanticoagulante Anche se egrave improbabile che questo effetto si manifesti durante il trattamento con Ligosan a causa dei bassi livelli di doxiciclina plasmatici questi pazienti devono essere trattati con particolare attenzione

45 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioneEssendo possibile unrsquointerazione dei batteriostatici con lrsquoeffetto battericida degli antibiotici betalattamici la somministrazione contemporanea di doxiciclina in pazienti sottoposti a trattamento con antibiotici betalattamici non egrave raccomandatoLa somministrazione contemporanea di tetracicline e di unrsquoanestesia con metossiflurano puograve causare unrsquoinsufficienza renale fataleLa doxiciclina puograve aumentare lrsquoeffetto tossico della ciclosporina ALrsquoesposizione sistemica alla doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave molto bassa In considerazione dei bassi livelli plasmatici di doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave improbabile che le interazioni sistemiche summenzionate si manifestino

46 Fertilitagrave gravidanza e allattamentoGravidanzaNon sono disponibili dati se non limitati (meno di 300 esiti di gravidanze) sullrsquouso di Ligosan in gravidanzaStudi su animali hanno evidenziato che le tetracicline attraversano la barriera placentare e sono rilevabili nel tessuto fetale potendo causare tossicitagrave dello sviluppo che frequentemente si manifesta con ritardo dellrsquoosteogenesiSegni di embriotossicitagrave sono stati osservati negli animali trattati con tetracicline durante i primi mesi di gravidanzaLrsquouso di antibiotici tetraciclinici durante lo sviluppo dentario puograve causare uno scolorimento permanente dei denti e difetti dello smalto dentale (vedere paragrafo 53)Come misura precauzionale egrave preferibile evitare lrsquouso di Ligosan in gravidanzaAllattamentoLa doxiciclina viene escreta nel latte materno Ligosan non deve essere usato durante lrsquoallattamento in quanto non egrave possibile escludere rischi per il bambinoFertilitagraveNon esistono dati sui possibili effetti della doxiciclina sulla fertilitagrave maschile o femminile

47 Effetti sulla capacitagrave di guidare veicoli e sullrsquouso di macchinariLigosan non altera la capacitagrave di guidare veicoli o di usare macchinari

48 Effetti indesideratiLa frequenza degli effetti indesiderati egrave definita come segueMolto comuni (ge110)Comuni (ge1100 lt110)Non comuni (ge11000 lt1100)Rari (gt110000 lt11000)Molto rari (ge110000)Non nota (la frequenza non puograve essere definita sulla base dei dati disponibili)Effetti indesiderati segnalati in uno studio clinicoNon comuni gonfiore delle gengive e sapore simile a quello della gomma da masticarePatologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazionebull Reazioni di ipersensibilitagraveFrequenza non nota orticaria edema angioneurotico anafilassi porpora allergicaEgrave da segnalare la possibilitagrave di allergia crociata tra il gruppo delle tetraciclineGli effetti indesiderati riportati a seguito di assunzione orale di doxiciclina non sono qui indicatiSegnalazione delle reazioni avverse sospetteLa segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo lrsquoautorizzazione del medicinale egrave importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficiorischio del medicinale Agli operatori sanitari egrave richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite lrsquoAgenzia Italiana del Farmaco sito web httpwwwagenziafarmacogovititresponsabili

49 SovradosaggioNon egrave prevedibile un sovradosaggio acuto In caso di un sovradosaggio di Ligosan rimuovere il quantitativo in eccesso dalla tasca periodontale La tossicitagrave acuta della doxiciclina egrave bassa anche dopo assunzione orale di molteplici dosi convenzionali per il trattamento sistemico In caso di sovradosaggio accidentale lrsquoassorbimento gastrointestinale puograve essere impedito mediante la somministrazione di antiacidi o di sali contenenti magnesio o calcio Se necessario intraprendere altre misure di supporto generali La doxiciclina non puograve essere eliminata con la dialisi

5 PROPRIETAgrave FARMACOLOGICHE51 Proprietagrave farmacodinamicheGruppo farmacoterapeutico antinfettivi e antisettici per trattamento orale locale doxiciclinaCodice ATC A01AB22

La doxiciclina egrave un antibiotico tetraciclinico semisintetico ad ampio spettro Lrsquoazione batteriostatica della doxiciclina si basa sullrsquoinibizione della sintesi proteica ribosomialeIn uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco condotto in modalitagrave split-mouth pazienti adulti con malattia periodontale non trattata e ricorrente da moderata a grave sono stati sottoposti a valutazione 3 e 6 mesi dopo un singolo trattamento di scalingroot planing (SRP) con applicazione di gel di doxiciclina (gruppo doxiciclina) di SRP con applicazione di gel placebo (gruppo gel placebo) o di solo scalingroot planing (gruppo di controllo o riferimento) Tre diverse modalitagrave di trattamento sono state assegnate in modo randomizzato a 3 denti di test Lrsquoendpoint primario per lrsquoeffetto terapeutico era la differenza del cambiamento della profonditagrave relativa verticale del livello di attacco epitelio-connettivale (RAL-V) fra il gruppo di controllo e quello doxiciclina Un miglioramento di 05 mm della RAL-V nel gruppo doxiciclina rispetto a quello di controllo era considerato come clinicamente rilevante Gli endpoint secondari interessavano il sondaggio della profonditagrave delle tasche e i parametri microbiologiciRisultati del trattamento (popolazione ITT)

Lo studio pivotal ha evidenziato che un singolo trattamento con Ligosan dei pazienti con malattia periodontale ha ridotto i livelli di Aggregatibacter actinomycetemcomitans Porphyromonas gingivalis Tannerella forsythia e Treponema denticola nella placca gengivale In tutti i gruppi di test egrave stata osservata una riduzione dalla baseline al mese 3 successivamente sono stati osservati solo cambiamenti minoriMeccanismi di resistenzaUna resistenza alla doxiciclina puograve basarsi sui seguenti meccanismibull Nella maggior parte dei casi la resistenza si basa sulla presenza di pompe di efflusso che espellono attivamente le tetracicline fuori dalla cellula battericabull Come ulteriore meccanismo vengono indicate le proteine di protezione ribosomiale che inibiscono il collegamento fra la doxiciclina e il ribosomabull Un meccanismo raro egrave lrsquoinattivazione enzimatica della doxiciclinaEsiste una resistenza crociata fra la doxiciclina e le altre tetracicline I ceppi con sensibilitagrave intermediaresistenza alle tetracicline possono essere sensibili alla doxiciclinaPer i patogeni periodontali sospetti i livelli MIC90 in vitro riportati per la doxiciclina variano da 1 a 6 microgml Il livello MIC90 massimo riportato in vitro egrave pari a 32 microgml In vivo i livelli di doxiciclina inizialmente sono 60 volte piugrave elevati dei livelli massimi riportati e 8 giorni dopo il trattamento il livello egrave ancora ca 4 volte superiore

Lrsquoeffetto terapeutico principale del trattamento della malattia periodontale con doxiciclina si basa sullrsquoeffetto antibatterico Tuttavia si ritiene che la doxiciclina eserciti effetti aggiuntivi che possono contribuire al miglioramento clinico Fra questi si ritiene che siano rilevanti lrsquoeffetto di inibizione della collagenasi che appare piugrave pronunciato nella collagenasi dei granulociti lrsquoeffetto antinfiammatorio e lrsquoinibizione del riassorbimento osseo Si ritiene che questi effetti migliorino la malattia periodontale

52 Proprietagrave farmacocineticheDopo il trattamento con doxiciclina in 20 pazienti sono stati determinati livelli di concentrazione di doxiciclina nel fluido crevicolare gengivale (GCF) nella saliva e nel sieroI risultati di questi studi possono essere riassunti come segue entro le prime 5 ore dopo lrsquoapplicazione la concentrazione di doxiciclina nel GCF (massimo dopo 15 min 1997plusmn585 mgml) e nella saliva (massimo dopo 15 min 1783plusmn284 mgml) era simile Successivamente

la concentrazione di doxiciclina nella saliva egrave diminuita (2890plusmn1944 microgml dopo 3 giorni) rispetto alla concentrazione nel GCF (57741plusmn12734 microgml dopo 3 giorni)Dopo applicazione sottogengivale di Ligosan i livelli medi di doxiciclina nel GCF erano superiori a 16 microgml rimanendo costanti per almeno 12 giorniI livelli sierici di doxiciclina erano inferiori al limite di rilevabilitagrave (50ngml)

53 Dati preclinici di sicurezzaGli effetti negli studi non clinici sono stati osservati solo ad esposizioni considerate sufficientemente superiori allrsquoesposizione umana massima indicando una scarsa rilevanza dellrsquouso clinico in particolare tenendo conto della via di somministrazione della dose di Ligosan somministrata Uno studio di 18 mesi condotto sul ratto non ha evidenziato alcun potenziale carcinogenico della doxiciclina Studi sulla teratogenicitagrave eseguiti su diverse specie (ratti topi scimmie conigli) non hanno evidenziato alcuna malformazione congenita Nei feti dal 4deg mese in avanti sono stati osservati scolorimento dei denti difetti dello smalto dentario e ritardo dellrsquoosteogenesi La doxiciclina e in parte lrsquoeccipiente polietilenglicole-DL-lattidecopolimero di glicolide vengono gradualmente eluiti dal gel Gli altri eccipienti degradano per glicolisi formando prodotti finali la cui sicurezza egrave stata stabilita come glicole etilenico acido glicolico e acido lattico

6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE61 Elenco degli eccipientiPoliglicolide Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (alta viscositagrave) Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (bassa viscositagrave)

62 IncompatibilitagraveNon pertinente

63 Periodo di validitagrave3 anni Dopo la prima apertura della busta laminata usare immediatamente

64 Precauzioni particolari per la conservazioneConservare la cartuccia cilindro in frigorifero (2-8degC) nella busta laminata originale mai aperta

65 Natura e contenuto del contenitoreCartucce cilindro preriempite composte da cilindro in poliammide stantuffo in LDPE e cappuccio in copolimero di etilene vinilacetato Le cartucce sono confezionate in pellicola in alluminio sigillata a caldo che contiene anche una piccola busta di gel di silice come essiccanteConfezioni 2 4 8 10 o 16 cartucce cilindro preriempite con 260 mg di gel periodontaleEgrave possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

66 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazioneLigosan deve essere somministrato esclusivamente usando la cartuccia cilindro preriempita con il prodotto e lrsquoapposita pistola Le cartucce cilindro sono monousoa Estrarre la busta laminata dal frigorifero 20 minuti prima dellrsquoinizio del trattamento Non

aprire la busta laminata per consentire un corretto adattamento alla temperatura ambiente e per evitare umiditagrave a causa di formazione di acqua di condensa

Aprire la busta laminata sigillata immediatamente prima dellrsquouso ed estrarre la cartuccia cilindro che contiene Ligosan

Non usare Ligosan se la busta laminata che contiene la cartuccia cilindro egrave danneggiatab Inserire la cartuccia cilindro nellrsquoapposita pistola e rimuovere il cappuccio dalla punta

dellrsquougello della cartucciac Premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia fino a che Ligosan fuoriesce dalla

punta dellrsquougello della cartucciad Il prodotto egrave ora pronto per essere applicatoe Pulire e asciugare la tasca periodontale come di consuetof Inserire con precauzione la punta dellrsquougello della cartuccia nella tasca periodontale

Posizionare la punta dellrsquougello della cartuccia alla base della tasca e premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia per fare uscire il gel Rimuovere lentamente la punta dellrsquougello della cartuccia dalla tasca periodontale continuando a far uscire il gel

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformitagrave alla normativa locale vigente

7 TITOLARE DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOHeraeus Kulzer GmbH - Gruumlner Weg 11 - 63450 Hanau - Germania

8 NUMERO(I) DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOAIC ndeg 042811012 (2 cart) - AIC ndeg 042811024 (4 cart) - AIC ndeg 042811036 (8 cart)AIC ndeg 042811048 (10 cart) - AIC ndeg 042811051 (16 cart)

9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONERINNOVO DELLrsquoAUTORIZZAZIONE28102013

10 DATA DI REVISIONE DEL TESTOMarzo 2016

11 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA RIMBORSABILITAgraveClasse C (nn) 12 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA FORNITURARRL

13 PREZZO DI VENDITA AL PUBBLICO16170 euro (IVA inclusa)

Gruppi di 3 mesi 6 mesi 3 mesi 6 mesi trattamento (n=110) (n=108) (n=110) (n=108)

SRP+gel 20 plusmn 16 20 plusmn 17 -29 plusmn 13 -31 plusmn 12 doxiciclina

SRP+gel 17 plusmn 19 16 plusmn 22 -26 plusmn 15 -27 plusmn 16 placebo

SRP controllo 18 plusmn 17 16 plusmn 19 -25 plusmn 16 -24 plusmn 14

SRP vs SRP+ p = 021 p = 0027 p = 0006 p = 00001 gel doxiciclina

Placebo vs SRP+ gel p = 015 p = 0038 p = 0085 p = 00066 doxiciclina

n = numero di pazienti SRP = scalingroot planing

Profonditagrave relativa verticale del livello di attacco

epitelio-connettivale (RAL) in mm

Riduzione della profonditagrave

delle tasche in mm

Valutazione statistica (ANOVA per analisi delle misure ripetute secondo Huynh amp Feldt)

Livelli MIC90 dei germi patogeni periodontaliAggregatibacter actinomycetemcomitans MIC90 6 microgmlTannerella forsythia MIC90 lt 6 microgmlCampylobacter rectus MIC90 1 microgmlEikenella corrodens MIC90 6 microgmlFusobacterium nucleatum MIC90 2 microgmlPorphryomonas gingivalis MIC90 1 microgmlPrevotella intermedia MIC90 3 microgml

DM_21x28indd 10 250816 1511

Doxiciclina 140mgg in gel periodontaleRiassunto delle caratteristiche del prodotto

1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALELigosan 140 mgg gel periodontale

2 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA1 g di gel periodontale contiene 140 mg di doxiciclina equivalente a 1615 mg di doxiciclina iclato1 cartuccia cilindro preriempita con 260 mg di gel periodontale contiene 3640 mg di doxiciclinaPer lrsquoelenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 61

3 FORMA FARMACEUTICAGel periodontale in cartuccia cilindro preriempita Gel giallo non trasparente

4 INFORMAZIONI CLINICHE41 Indicazioni terapeuticheTrattamento della periodontite cronica e aggressiva negli adulti con profonditagrave delle tasche ge 5 mm in aggiunta al trattamento non chirurgico convenzionale della periodontiteFare riferimento alle linee guida ufficiali sullrsquouso appropriato degli agenti antibatterici

42 Posologia e modo di somministrazionePosologiaLa dose di Ligosan utilizzata dipende dalla dimensione forma e profonditagrave delle tasche periodontaliPopolazione pediatricaLigosan egrave controindicato nei bambini e negli adolescenti di etagrave inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 43)Modo di somministrazionePer uso periodontaleLigosan deve essere applicato esclusivamente dai professionisti del settore dentale nelle tasche periodontali usando il dispositivo dedicato (uso periodontale)Lrsquoapplicazione deve proseguire fino a che sulla linea gengivale compare del gel in eccesso indicando che la tasca egrave stata completamente riempita con il gel Il gel in eccesso puograve essere rimosso con la punta di una salvietta di carta o con un batuffolo di cotone inumiditoPer 7 giorni dopo il trattamento con Ligosan nella zona trattata egrave necessario evitare qualsiasi pulizia meccanica dei denti diversa dallo spazzolare la zona occlusale dei denti e la linguaPer informazioni dettagliate sullrsquoapplicazione di Ligosan vedere il paragrafo 66

43 ControindicazioniLigosan egrave controindicato in caso dibull ipersensibilitagrave al principio attivo doxiciclina ad altri antibiotici tetraciclinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti indicati nel paragrafo 61bull pazienti trattati con antibiotici sistemici prima o durante il trattamento della periodontitebull gravidanzabull bambini e adolescenti per evitare disordini dellrsquoodontogenesibull pazienti ad alto rischio di sviluppo di porfiria acutabull pazienti con grave compromissione epatica

44 Avvertenze speciali e precauzioni di impiegoIl trattamento con antibiotici tetraciclinici egrave potenzialmente associato ad un aumento della sensibilitagrave alla luce e puograve causare reazioni di ipersensibilitagrave a seguito di esposizione alla luce In caso di qualsiasi comparsa di reazioni cutanee per esempio arrossamento della pelle il trattamento deve essere interrottoPrecauzioniNei pazienti con compromissione epatica o trattati con prodotti medicinali epatotossici gli antibiotici tetraciclinici come la doxiciclina devono essere impiegati con precauzioneNei pazienti con compromissione renale puograve verificarsi un accumulo di antibiotici tetraciclinici che puograve causare tossicitagrave epatica Egrave improbabile che questi effetti si manifestino a seguito del trattamento con Ligosan in quanto egrave stato riscontrato un livello plasmatico molto basso di doxiciclina dopo il trattamento con questo medicinaleNei pazienti con anamnesi di pregressa infezione da candida il trattamento con doxiciclina puograve aumentare il rischio di infezioni orali da candida Come negli altri antibiotici lrsquouso di Ligosan puograve creare un aumento della resistenza dei microrganismi (compresi i funghi) alle tetraciclineGli antibiotici tetraciclinici possono ridurre lrsquoattivitagrave protrombinica plasmatica Pertanto se i pazienti sono in trattamento contemporaneo con anticoagulanti potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio dellrsquoanticoagulante Anche se egrave improbabile che questo effetto si manifesti durante il trattamento con Ligosan a causa dei bassi livelli di doxiciclina plasmatici questi pazienti devono essere trattati con particolare attenzione

45 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioneEssendo possibile unrsquointerazione dei batteriostatici con lrsquoeffetto battericida degli antibiotici betalattamici la somministrazione contemporanea di doxiciclina in pazienti sottoposti a trattamento con antibiotici betalattamici non egrave raccomandatoLa somministrazione contemporanea di tetracicline e di unrsquoanestesia con metossiflurano puograve causare unrsquoinsufficienza renale fataleLa doxiciclina puograve aumentare lrsquoeffetto tossico della ciclosporina ALrsquoesposizione sistemica alla doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave molto bassa In considerazione dei bassi livelli plasmatici di doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave improbabile che le interazioni sistemiche summenzionate si manifestino

46 Fertilitagrave gravidanza e allattamentoGravidanzaNon sono disponibili dati se non limitati (meno di 300 esiti di gravidanze) sullrsquouso di Ligosan in gravidanzaStudi su animali hanno evidenziato che le tetracicline attraversano la barriera placentare e sono rilevabili nel tessuto fetale potendo causare tossicitagrave dello sviluppo che frequentemente si manifesta con ritardo dellrsquoosteogenesiSegni di embriotossicitagrave sono stati osservati negli animali trattati con tetracicline durante i primi mesi di gravidanzaLrsquouso di antibiotici tetraciclinici durante lo sviluppo dentario puograve causare uno scolorimento permanente dei denti e difetti dello smalto dentale (vedere paragrafo 53)Come misura precauzionale egrave preferibile evitare lrsquouso di Ligosan in gravidanzaAllattamentoLa doxiciclina viene escreta nel latte materno Ligosan non deve essere usato durante lrsquoallattamento in quanto non egrave possibile escludere rischi per il bambinoFertilitagraveNon esistono dati sui possibili effetti della doxiciclina sulla fertilitagrave maschile o femminile

47 Effetti sulla capacitagrave di guidare veicoli e sullrsquouso di macchinariLigosan non altera la capacitagrave di guidare veicoli o di usare macchinari

48 Effetti indesideratiLa frequenza degli effetti indesiderati egrave definita come segueMolto comuni (ge110)Comuni (ge1100 lt110)Non comuni (ge11000 lt1100)Rari (gt110000 lt11000)Molto rari (ge110000)Non nota (la frequenza non puograve essere definita sulla base dei dati disponibili)Effetti indesiderati segnalati in uno studio clinicoNon comuni gonfiore delle gengive e sapore simile a quello della gomma da masticarePatologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazionebull Reazioni di ipersensibilitagraveFrequenza non nota orticaria edema angioneurotico anafilassi porpora allergicaEgrave da segnalare la possibilitagrave di allergia crociata tra il gruppo delle tetraciclineGli effetti indesiderati riportati a seguito di assunzione orale di doxiciclina non sono qui indicatiSegnalazione delle reazioni avverse sospetteLa segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo lrsquoautorizzazione del medicinale egrave importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficiorischio del medicinale Agli operatori sanitari egrave richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite lrsquoAgenzia Italiana del Farmaco sito web httpwwwagenziafarmacogovititresponsabili

49 SovradosaggioNon egrave prevedibile un sovradosaggio acuto In caso di un sovradosaggio di Ligosan rimuovere il quantitativo in eccesso dalla tasca periodontale La tossicitagrave acuta della doxiciclina egrave bassa anche dopo assunzione orale di molteplici dosi convenzionali per il trattamento sistemico In caso di sovradosaggio accidentale lrsquoassorbimento gastrointestinale puograve essere impedito mediante la somministrazione di antiacidi o di sali contenenti magnesio o calcio Se necessario intraprendere altre misure di supporto generali La doxiciclina non puograve essere eliminata con la dialisi

5 PROPRIETAgrave FARMACOLOGICHE51 Proprietagrave farmacodinamicheGruppo farmacoterapeutico antinfettivi e antisettici per trattamento orale locale doxiciclinaCodice ATC A01AB22

La doxiciclina egrave un antibiotico tetraciclinico semisintetico ad ampio spettro Lrsquoazione batteriostatica della doxiciclina si basa sullrsquoinibizione della sintesi proteica ribosomialeIn uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco condotto in modalitagrave split-mouth pazienti adulti con malattia periodontale non trattata e ricorrente da moderata a grave sono stati sottoposti a valutazione 3 e 6 mesi dopo un singolo trattamento di scalingroot planing (SRP) con applicazione di gel di doxiciclina (gruppo doxiciclina) di SRP con applicazione di gel placebo (gruppo gel placebo) o di solo scalingroot planing (gruppo di controllo o riferimento) Tre diverse modalitagrave di trattamento sono state assegnate in modo randomizzato a 3 denti di test Lrsquoendpoint primario per lrsquoeffetto terapeutico era la differenza del cambiamento della profonditagrave relativa verticale del livello di attacco epitelio-connettivale (RAL-V) fra il gruppo di controllo e quello doxiciclina Un miglioramento di 05 mm della RAL-V nel gruppo doxiciclina rispetto a quello di controllo era considerato come clinicamente rilevante Gli endpoint secondari interessavano il sondaggio della profonditagrave delle tasche e i parametri microbiologiciRisultati del trattamento (popolazione ITT)

Lo studio pivotal ha evidenziato che un singolo trattamento con Ligosan dei pazienti con malattia periodontale ha ridotto i livelli di Aggregatibacter actinomycetemcomitans Porphyromonas gingivalis Tannerella forsythia e Treponema denticola nella placca gengivale In tutti i gruppi di test egrave stata osservata una riduzione dalla baseline al mese 3 successivamente sono stati osservati solo cambiamenti minoriMeccanismi di resistenzaUna resistenza alla doxiciclina puograve basarsi sui seguenti meccanismibull Nella maggior parte dei casi la resistenza si basa sulla presenza di pompe di efflusso che espellono attivamente le tetracicline fuori dalla cellula battericabull Come ulteriore meccanismo vengono indicate le proteine di protezione ribosomiale che inibiscono il collegamento fra la doxiciclina e il ribosomabull Un meccanismo raro egrave lrsquoinattivazione enzimatica della doxiciclinaEsiste una resistenza crociata fra la doxiciclina e le altre tetracicline I ceppi con sensibilitagrave intermediaresistenza alle tetracicline possono essere sensibili alla doxiciclinaPer i patogeni periodontali sospetti i livelli MIC90 in vitro riportati per la doxiciclina variano da 1 a 6 microgml Il livello MIC90 massimo riportato in vitro egrave pari a 32 microgml In vivo i livelli di doxiciclina inizialmente sono 60 volte piugrave elevati dei livelli massimi riportati e 8 giorni dopo il trattamento il livello egrave ancora ca 4 volte superiore

Lrsquoeffetto terapeutico principale del trattamento della malattia periodontale con doxiciclina si basa sullrsquoeffetto antibatterico Tuttavia si ritiene che la doxiciclina eserciti effetti aggiuntivi che possono contribuire al miglioramento clinico Fra questi si ritiene che siano rilevanti lrsquoeffetto di inibizione della collagenasi che appare piugrave pronunciato nella collagenasi dei granulociti lrsquoeffetto antinfiammatorio e lrsquoinibizione del riassorbimento osseo Si ritiene che questi effetti migliorino la malattia periodontale

52 Proprietagrave farmacocineticheDopo il trattamento con doxiciclina in 20 pazienti sono stati determinati livelli di concentrazione di doxiciclina nel fluido crevicolare gengivale (GCF) nella saliva e nel sieroI risultati di questi studi possono essere riassunti come segue entro le prime 5 ore dopo lrsquoapplicazione la concentrazione di doxiciclina nel GCF (massimo dopo 15 min 1997plusmn585 mgml) e nella saliva (massimo dopo 15 min 1783plusmn284 mgml) era simile Successivamente

la concentrazione di doxiciclina nella saliva egrave diminuita (2890plusmn1944 microgml dopo 3 giorni) rispetto alla concentrazione nel GCF (57741plusmn12734 microgml dopo 3 giorni)Dopo applicazione sottogengivale di Ligosan i livelli medi di doxiciclina nel GCF erano superiori a 16 microgml rimanendo costanti per almeno 12 giorniI livelli sierici di doxiciclina erano inferiori al limite di rilevabilitagrave (50ngml)

53 Dati preclinici di sicurezzaGli effetti negli studi non clinici sono stati osservati solo ad esposizioni considerate sufficientemente superiori allrsquoesposizione umana massima indicando una scarsa rilevanza dellrsquouso clinico in particolare tenendo conto della via di somministrazione della dose di Ligosan somministrata Uno studio di 18 mesi condotto sul ratto non ha evidenziato alcun potenziale carcinogenico della doxiciclina Studi sulla teratogenicitagrave eseguiti su diverse specie (ratti topi scimmie conigli) non hanno evidenziato alcuna malformazione congenita Nei feti dal 4deg mese in avanti sono stati osservati scolorimento dei denti difetti dello smalto dentario e ritardo dellrsquoosteogenesi La doxiciclina e in parte lrsquoeccipiente polietilenglicole-DL-lattidecopolimero di glicolide vengono gradualmente eluiti dal gel Gli altri eccipienti degradano per glicolisi formando prodotti finali la cui sicurezza egrave stata stabilita come glicole etilenico acido glicolico e acido lattico

6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE61 Elenco degli eccipientiPoliglicolide Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (alta viscositagrave) Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (bassa viscositagrave)

62 IncompatibilitagraveNon pertinente

63 Periodo di validitagrave3 anni Dopo la prima apertura della busta laminata usare immediatamente

64 Precauzioni particolari per la conservazioneConservare la cartuccia cilindro in frigorifero (2-8degC) nella busta laminata originale mai aperta

65 Natura e contenuto del contenitoreCartucce cilindro preriempite composte da cilindro in poliammide stantuffo in LDPE e cappuccio in copolimero di etilene vinilacetato Le cartucce sono confezionate in pellicola in alluminio sigillata a caldo che contiene anche una piccola busta di gel di silice come essiccanteConfezioni 2 4 8 10 o 16 cartucce cilindro preriempite con 260 mg di gel periodontaleEgrave possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

66 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazioneLigosan deve essere somministrato esclusivamente usando la cartuccia cilindro preriempita con il prodotto e lrsquoapposita pistola Le cartucce cilindro sono monousoa Estrarre la busta laminata dal frigorifero 20 minuti prima dellrsquoinizio del trattamento Non

aprire la busta laminata per consentire un corretto adattamento alla temperatura ambiente e per evitare umiditagrave a causa di formazione di acqua di condensa

Aprire la busta laminata sigillata immediatamente prima dellrsquouso ed estrarre la cartuccia cilindro che contiene Ligosan

Non usare Ligosan se la busta laminata che contiene la cartuccia cilindro egrave danneggiatab Inserire la cartuccia cilindro nellrsquoapposita pistola e rimuovere il cappuccio dalla punta

dellrsquougello della cartucciac Premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia fino a che Ligosan fuoriesce dalla

punta dellrsquougello della cartucciad Il prodotto egrave ora pronto per essere applicatoe Pulire e asciugare la tasca periodontale come di consuetof Inserire con precauzione la punta dellrsquougello della cartuccia nella tasca periodontale

Posizionare la punta dellrsquougello della cartuccia alla base della tasca e premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia per fare uscire il gel Rimuovere lentamente la punta dellrsquougello della cartuccia dalla tasca periodontale continuando a far uscire il gel

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformitagrave alla normativa locale vigente

7 TITOLARE DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOHeraeus Kulzer GmbH - Gruumlner Weg 11 - 63450 Hanau - Germania

8 NUMERO(I) DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOAIC ndeg 042811012 (2 cart) - AIC ndeg 042811024 (4 cart) - AIC ndeg 042811036 (8 cart)AIC ndeg 042811048 (10 cart) - AIC ndeg 042811051 (16 cart)

9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONERINNOVO DELLrsquoAUTORIZZAZIONE28102013

10 DATA DI REVISIONE DEL TESTOMarzo 2016

11 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA RIMBORSABILITAgraveClasse C (nn) 12 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA FORNITURARRL

13 PREZZO DI VENDITA AL PUBBLICO16170 euro (IVA inclusa)

Gruppi di 3 mesi 6 mesi 3 mesi 6 mesi trattamento (n=110) (n=108) (n=110) (n=108)

SRP+gel 20 plusmn 16 20 plusmn 17 -29 plusmn 13 -31 plusmn 12 doxiciclina

SRP+gel 17 plusmn 19 16 plusmn 22 -26 plusmn 15 -27 plusmn 16 placebo

SRP controllo 18 plusmn 17 16 plusmn 19 -25 plusmn 16 -24 plusmn 14

SRP vs SRP+ p = 021 p = 0027 p = 0006 p = 00001 gel doxiciclina

Placebo vs SRP+ gel p = 015 p = 0038 p = 0085 p = 00066 doxiciclina

n = numero di pazienti SRP = scalingroot planing

Profonditagrave relativa verticale del livello di attacco

epitelio-connettivale (RAL) in mm

Riduzione della profonditagrave

delle tasche in mm

Valutazione statistica (ANOVA per analisi delle misure ripetute secondo Huynh amp Feldt)

Livelli MIC90 dei germi patogeni periodontaliAggregatibacter actinomycetemcomitans MIC90 6 microgmlTannerella forsythia MIC90 lt 6 microgmlCampylobacter rectus MIC90 1 microgmlEikenella corrodens MIC90 6 microgmlFusobacterium nucleatum MIC90 2 microgmlPorphryomonas gingivalis MIC90 1 microgmlPrevotella intermedia MIC90 3 microgml

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La salute orale nelle migliori mani

Heraeus Kulzer srl | Via Console Flaminio 57 20134 Milano | Tel 02 2100941 | Fax 02 210094282 | info-italykulzer-dentalcom | wwwheraeus-kulzerit

Ligosanreg

Per ridurre le tasche periodontali

Per lrsquoefficacia dimostrata Ligosan assicura una riduzione significativa della profonditagrave delle tasche rispetto al solo SRP

Per i 12 giorni di rilascio controllato Ligosan rilascia il principio attivo a concentrazioni e per un tempo sufficientemente elevati a contrastare la crescita batterica

Per il duplice meccanismo drsquoazione Ligosan esercita un doppio effetto terapeutico svolgendo sia unrsquoazione antibatterica che antiinfiammatoria

Doxiciclina 140mgg in gel periodontale

Antibiotico locale per la moderna terapia della periodontite

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Ligosanreg

Per ridurre le tasche periodontali

Per lrsquoefficacia dimostrata Ligosan assicura una riduzione significativa della profonditagrave delle tasche rispetto al solo SRP

Per i 12 giorni di rilascio controllato Ligosan rilascia il principio attivo a concentrazioni e per un tempo sufficientemente elevati a contrastare la crescita batterica

Per il duplice meccanismo drsquoazione Ligosan esercita un doppio effetto terapeutico svolgendo sia unrsquoazione antibatterica che antiinfiammatoria

Doxiciclina 140mgg in gel periodontale

Antibiotico locale per la moderna terapia della periodontite Antibiotico locale per la moderna terapia della periodontite

bull Per lrsquoefficacia dimostrata Ligosan assicura una riduzione significativa della profonditagrave delle tasche rispetto al solo SRP

bull Per i 12 giorni di rilascio controllato Ligosan rilascia il principio attivo a concentrazioni e per un tempo sufficientemente elevati a contrastare la crescita batterica

bull Per il duplice meccanismo drsquoazione Ligosan esercita un doppio effetto terapeutico svolgendo sia unrsquoazione antibatterica che antiinfiammatoriaP

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Page 7: LA DOXICICLINA TOPICA: COME, QUANDO E PERCHÉ? · LA DOXICICLINA TOPICA: COME, QUANDO E PERCHÉ? Estratto del workshop CHOOSING WISELY Un percorso per l’appropriatezza in Odontoiatria

7

bull Caso 1 bull

Fig 1 Rx al baseline riassorbimento osseo orizzontale

Fig 2 Situazione clinica al baseline 10 mm PPD BoP+ e PUS

Fig 2A Applicazionedi Ligosan in fase acuta

Fig 3 Situazione clinicaad un anno dopo MAINSTe FM_EPAPT trimestrale

Peri-implantite in fase acuta in sede 24-25 Paziente sano non fumatore parodontite cronica generalizzata lieve ma controllata impianti posizionati e caricati 3 anni prima Precedente intervento chirurgico di open flap e plastica delle spire esposte Si presenta da noi con dolore gonfiore e disagio Segni clinici sondaggi pro-

fondi a 360 gradi che confermano il riassorbimento osseo orizzon-tale evidenziato in rx Sanguinamento al sondaggio e pus Impianti stabili Impossibile rimuovere il ponte cementato Si procede con MAINST

Dottoressa Magda Mensi

bull Caso 2 bull

Peri-impiantite in fase acuta in sede 24-25-26 Paziente sano non fumatore parodontite cronica generalizzata moderata ma control-lata impianti posizionati e caricati 6 anni prima Si presenta da noi con dolore gonfiore e disagio Segni clinici sondaggi profondi a

360 gradi che confermano il riassorbimento osseo orizzontale evi-denziato in rx Sanguinamento al sondaggio e pus Impianti stabili Impossibile rimuovere il ponte cementato Si procede con MAINST

Dottoressa Magda Mensi

Fig 4 Rx al baseline riassorbimento osseo orizzontale

Fig 5 Situazione clinica al baseline 8 mm PPD BoP+ e PUS

Fig 6 Situazione clinica a 18 mesi dopo MAINST e FM-EPAPT trimestrale

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8

Fig 11 Guarigione precoce ad un mese da MAINST

bull Caso 3 bull

Fig 7 Situazione clinica al baseline 7 mm PPD BoP+ e PUS

Fig 8 Fasi di terapia MAINST Perioflow con polvere di eritritolo

Fig 9 Fasi di terapia MAINST inserto piezoceramico in PEEK

Fig 10 Fasi di terapia MAINST seconda applicazione di Ligosan

Mucosite e peri-implantite degli impianti in sede 23-26 Pazien-te sana fumatrice parodontite cronica generalizzata trattata Impianti posizionati 4 anni prima Si presenta con il ponte dece-

mentato BoP+ ed essudato sondaggi profondi Si procede con MAINST e si ricementa il lavoro Guarigione ad un mese ottima

Dottoressa Magda Mensi

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9

Il paziente CA di sesso maschile etagrave 57 anni affetto da paro-dontite cronica in terapia parodontale di supporto presenta una recidiva della malattia a livello del secondo premolare inferiore di sinistra Il dente manifesta un asces-so parodontale associato a profonditagrave di sondaggio (PD) di 9 mm a livello del si-to disto-vestibolare sanguinamento al sondaggio (BoP+) ed essudato purulen-to (SoP+) (Fig 12 13) Si esegue il perio-dontal debridment con strumentazione meccanica ultrasonica e punte dedicate (Piezonreg EMS Swiss Instruments) e viene applicato a livello subgengivale un gel a base di doxiciclina iclato al 14 (Ligosan Heraeus Kulzerreg) (Fig 14 a b) Al paziente viene chiesto di astenersi dallrsquoutilizzo di ausili per lrsquoigiene inter-pros-

simale per un periodo di 7 giorni e vengono programmati i suc-cessivi controlli a 7 giorni 1 3 e 6 mesi Al controllo ad un mese PD si riduce a 5 mm e il sito non presenta sanguinamento al son-

daggio ed essudato purulento (Fig 15 a) Ai successivi controlli 3 e 6 mesi il si-to mostra una ulteriore riduzione di PD a 3 mm e persiste lrsquoassenza di sanguina-mento al sondaggio ed essudato purulen-to (Fig 15 b c) Il paziente viene reinseri-to nel programma di terapia parodontale di supporto

Dottoressa Maria Elena Guarnelli

bull Caso 4 bull

Fig15a Controllo clinico a 1 mese Fig15b Controllo clinico a 3 mesi Fig15c Controllo clinico a 6 mesi

Fig 13 Perdita ossea severa a carico del 35DV

Fig14a Periodontal debridment con strumentazione ultrasonica e punte dedicate Piezonreg EMS

Fig14b Applicazione subgengivale del gel a base di doxiciclina iclato al 14 (Ligosan Heraeus Kulzerreg)

Fig 12 Situazione clinica al baseline del 35DV PD 9 mm BoP+ SoP+

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Doxiciclina 140mgg in gel periodontaleRiassunto delle caratteristiche del prodotto

1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALELigosan 140 mgg gel periodontale

2 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA1 g di gel periodontale contiene 140 mg di doxiciclina equivalente a 1615 mg di doxiciclina iclato1 cartuccia cilindro preriempita con 260 mg di gel periodontale contiene 3640 mg di doxiciclinaPer lrsquoelenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 61

3 FORMA FARMACEUTICAGel periodontale in cartuccia cilindro preriempita Gel giallo non trasparente

4 INFORMAZIONI CLINICHE41 Indicazioni terapeuticheTrattamento della periodontite cronica e aggressiva negli adulti con profonditagrave delle tasche ge 5 mm in aggiunta al trattamento non chirurgico convenzionale della periodontiteFare riferimento alle linee guida ufficiali sullrsquouso appropriato degli agenti antibatterici

42 Posologia e modo di somministrazionePosologiaLa dose di Ligosan utilizzata dipende dalla dimensione forma e profonditagrave delle tasche periodontaliPopolazione pediatricaLigosan egrave controindicato nei bambini e negli adolescenti di etagrave inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 43)Modo di somministrazionePer uso periodontaleLigosan deve essere applicato esclusivamente dai professionisti del settore dentale nelle tasche periodontali usando il dispositivo dedicato (uso periodontale)Lrsquoapplicazione deve proseguire fino a che sulla linea gengivale compare del gel in eccesso indicando che la tasca egrave stata completamente riempita con il gel Il gel in eccesso puograve essere rimosso con la punta di una salvietta di carta o con un batuffolo di cotone inumiditoPer 7 giorni dopo il trattamento con Ligosan nella zona trattata egrave necessario evitare qualsiasi pulizia meccanica dei denti diversa dallo spazzolare la zona occlusale dei denti e la linguaPer informazioni dettagliate sullrsquoapplicazione di Ligosan vedere il paragrafo 66

43 ControindicazioniLigosan egrave controindicato in caso dibull ipersensibilitagrave al principio attivo doxiciclina ad altri antibiotici tetraciclinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti indicati nel paragrafo 61bull pazienti trattati con antibiotici sistemici prima o durante il trattamento della periodontitebull gravidanzabull bambini e adolescenti per evitare disordini dellrsquoodontogenesibull pazienti ad alto rischio di sviluppo di porfiria acutabull pazienti con grave compromissione epatica

44 Avvertenze speciali e precauzioni di impiegoIl trattamento con antibiotici tetraciclinici egrave potenzialmente associato ad un aumento della sensibilitagrave alla luce e puograve causare reazioni di ipersensibilitagrave a seguito di esposizione alla luce In caso di qualsiasi comparsa di reazioni cutanee per esempio arrossamento della pelle il trattamento deve essere interrottoPrecauzioniNei pazienti con compromissione epatica o trattati con prodotti medicinali epatotossici gli antibiotici tetraciclinici come la doxiciclina devono essere impiegati con precauzioneNei pazienti con compromissione renale puograve verificarsi un accumulo di antibiotici tetraciclinici che puograve causare tossicitagrave epatica Egrave improbabile che questi effetti si manifestino a seguito del trattamento con Ligosan in quanto egrave stato riscontrato un livello plasmatico molto basso di doxiciclina dopo il trattamento con questo medicinaleNei pazienti con anamnesi di pregressa infezione da candida il trattamento con doxiciclina puograve aumentare il rischio di infezioni orali da candida Come negli altri antibiotici lrsquouso di Ligosan puograve creare un aumento della resistenza dei microrganismi (compresi i funghi) alle tetraciclineGli antibiotici tetraciclinici possono ridurre lrsquoattivitagrave protrombinica plasmatica Pertanto se i pazienti sono in trattamento contemporaneo con anticoagulanti potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio dellrsquoanticoagulante Anche se egrave improbabile che questo effetto si manifesti durante il trattamento con Ligosan a causa dei bassi livelli di doxiciclina plasmatici questi pazienti devono essere trattati con particolare attenzione

45 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioneEssendo possibile unrsquointerazione dei batteriostatici con lrsquoeffetto battericida degli antibiotici betalattamici la somministrazione contemporanea di doxiciclina in pazienti sottoposti a trattamento con antibiotici betalattamici non egrave raccomandatoLa somministrazione contemporanea di tetracicline e di unrsquoanestesia con metossiflurano puograve causare unrsquoinsufficienza renale fataleLa doxiciclina puograve aumentare lrsquoeffetto tossico della ciclosporina ALrsquoesposizione sistemica alla doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave molto bassa In considerazione dei bassi livelli plasmatici di doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave improbabile che le interazioni sistemiche summenzionate si manifestino

46 Fertilitagrave gravidanza e allattamentoGravidanzaNon sono disponibili dati se non limitati (meno di 300 esiti di gravidanze) sullrsquouso di Ligosan in gravidanzaStudi su animali hanno evidenziato che le tetracicline attraversano la barriera placentare e sono rilevabili nel tessuto fetale potendo causare tossicitagrave dello sviluppo che frequentemente si manifesta con ritardo dellrsquoosteogenesiSegni di embriotossicitagrave sono stati osservati negli animali trattati con tetracicline durante i primi mesi di gravidanzaLrsquouso di antibiotici tetraciclinici durante lo sviluppo dentario puograve causare uno scolorimento permanente dei denti e difetti dello smalto dentale (vedere paragrafo 53)Come misura precauzionale egrave preferibile evitare lrsquouso di Ligosan in gravidanzaAllattamentoLa doxiciclina viene escreta nel latte materno Ligosan non deve essere usato durante lrsquoallattamento in quanto non egrave possibile escludere rischi per il bambinoFertilitagraveNon esistono dati sui possibili effetti della doxiciclina sulla fertilitagrave maschile o femminile

47 Effetti sulla capacitagrave di guidare veicoli e sullrsquouso di macchinariLigosan non altera la capacitagrave di guidare veicoli o di usare macchinari

48 Effetti indesideratiLa frequenza degli effetti indesiderati egrave definita come segueMolto comuni (ge110)Comuni (ge1100 lt110)Non comuni (ge11000 lt1100)Rari (gt110000 lt11000)Molto rari (ge110000)Non nota (la frequenza non puograve essere definita sulla base dei dati disponibili)Effetti indesiderati segnalati in uno studio clinicoNon comuni gonfiore delle gengive e sapore simile a quello della gomma da masticarePatologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazionebull Reazioni di ipersensibilitagraveFrequenza non nota orticaria edema angioneurotico anafilassi porpora allergicaEgrave da segnalare la possibilitagrave di allergia crociata tra il gruppo delle tetraciclineGli effetti indesiderati riportati a seguito di assunzione orale di doxiciclina non sono qui indicatiSegnalazione delle reazioni avverse sospetteLa segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo lrsquoautorizzazione del medicinale egrave importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficiorischio del medicinale Agli operatori sanitari egrave richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite lrsquoAgenzia Italiana del Farmaco sito web httpwwwagenziafarmacogovititresponsabili

49 SovradosaggioNon egrave prevedibile un sovradosaggio acuto In caso di un sovradosaggio di Ligosan rimuovere il quantitativo in eccesso dalla tasca periodontale La tossicitagrave acuta della doxiciclina egrave bassa anche dopo assunzione orale di molteplici dosi convenzionali per il trattamento sistemico In caso di sovradosaggio accidentale lrsquoassorbimento gastrointestinale puograve essere impedito mediante la somministrazione di antiacidi o di sali contenenti magnesio o calcio Se necessario intraprendere altre misure di supporto generali La doxiciclina non puograve essere eliminata con la dialisi

5 PROPRIETAgrave FARMACOLOGICHE51 Proprietagrave farmacodinamicheGruppo farmacoterapeutico antinfettivi e antisettici per trattamento orale locale doxiciclinaCodice ATC A01AB22

La doxiciclina egrave un antibiotico tetraciclinico semisintetico ad ampio spettro Lrsquoazione batteriostatica della doxiciclina si basa sullrsquoinibizione della sintesi proteica ribosomialeIn uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco condotto in modalitagrave split-mouth pazienti adulti con malattia periodontale non trattata e ricorrente da moderata a grave sono stati sottoposti a valutazione 3 e 6 mesi dopo un singolo trattamento di scalingroot planing (SRP) con applicazione di gel di doxiciclina (gruppo doxiciclina) di SRP con applicazione di gel placebo (gruppo gel placebo) o di solo scalingroot planing (gruppo di controllo o riferimento) Tre diverse modalitagrave di trattamento sono state assegnate in modo randomizzato a 3 denti di test Lrsquoendpoint primario per lrsquoeffetto terapeutico era la differenza del cambiamento della profonditagrave relativa verticale del livello di attacco epitelio-connettivale (RAL-V) fra il gruppo di controllo e quello doxiciclina Un miglioramento di 05 mm della RAL-V nel gruppo doxiciclina rispetto a quello di controllo era considerato come clinicamente rilevante Gli endpoint secondari interessavano il sondaggio della profonditagrave delle tasche e i parametri microbiologiciRisultati del trattamento (popolazione ITT)

Lo studio pivotal ha evidenziato che un singolo trattamento con Ligosan dei pazienti con malattia periodontale ha ridotto i livelli di Aggregatibacter actinomycetemcomitans Porphyromonas gingivalis Tannerella forsythia e Treponema denticola nella placca gengivale In tutti i gruppi di test egrave stata osservata una riduzione dalla baseline al mese 3 successivamente sono stati osservati solo cambiamenti minoriMeccanismi di resistenzaUna resistenza alla doxiciclina puograve basarsi sui seguenti meccanismibull Nella maggior parte dei casi la resistenza si basa sulla presenza di pompe di efflusso che espellono attivamente le tetracicline fuori dalla cellula battericabull Come ulteriore meccanismo vengono indicate le proteine di protezione ribosomiale che inibiscono il collegamento fra la doxiciclina e il ribosomabull Un meccanismo raro egrave lrsquoinattivazione enzimatica della doxiciclinaEsiste una resistenza crociata fra la doxiciclina e le altre tetracicline I ceppi con sensibilitagrave intermediaresistenza alle tetracicline possono essere sensibili alla doxiciclinaPer i patogeni periodontali sospetti i livelli MIC90 in vitro riportati per la doxiciclina variano da 1 a 6 microgml Il livello MIC90 massimo riportato in vitro egrave pari a 32 microgml In vivo i livelli di doxiciclina inizialmente sono 60 volte piugrave elevati dei livelli massimi riportati e 8 giorni dopo il trattamento il livello egrave ancora ca 4 volte superiore

Lrsquoeffetto terapeutico principale del trattamento della malattia periodontale con doxiciclina si basa sullrsquoeffetto antibatterico Tuttavia si ritiene che la doxiciclina eserciti effetti aggiuntivi che possono contribuire al miglioramento clinico Fra questi si ritiene che siano rilevanti lrsquoeffetto di inibizione della collagenasi che appare piugrave pronunciato nella collagenasi dei granulociti lrsquoeffetto antinfiammatorio e lrsquoinibizione del riassorbimento osseo Si ritiene che questi effetti migliorino la malattia periodontale

52 Proprietagrave farmacocineticheDopo il trattamento con doxiciclina in 20 pazienti sono stati determinati livelli di concentrazione di doxiciclina nel fluido crevicolare gengivale (GCF) nella saliva e nel sieroI risultati di questi studi possono essere riassunti come segue entro le prime 5 ore dopo lrsquoapplicazione la concentrazione di doxiciclina nel GCF (massimo dopo 15 min 1997plusmn585 mgml) e nella saliva (massimo dopo 15 min 1783plusmn284 mgml) era simile Successivamente

la concentrazione di doxiciclina nella saliva egrave diminuita (2890plusmn1944 microgml dopo 3 giorni) rispetto alla concentrazione nel GCF (57741plusmn12734 microgml dopo 3 giorni)Dopo applicazione sottogengivale di Ligosan i livelli medi di doxiciclina nel GCF erano superiori a 16 microgml rimanendo costanti per almeno 12 giorniI livelli sierici di doxiciclina erano inferiori al limite di rilevabilitagrave (50ngml)

53 Dati preclinici di sicurezzaGli effetti negli studi non clinici sono stati osservati solo ad esposizioni considerate sufficientemente superiori allrsquoesposizione umana massima indicando una scarsa rilevanza dellrsquouso clinico in particolare tenendo conto della via di somministrazione della dose di Ligosan somministrata Uno studio di 18 mesi condotto sul ratto non ha evidenziato alcun potenziale carcinogenico della doxiciclina Studi sulla teratogenicitagrave eseguiti su diverse specie (ratti topi scimmie conigli) non hanno evidenziato alcuna malformazione congenita Nei feti dal 4deg mese in avanti sono stati osservati scolorimento dei denti difetti dello smalto dentario e ritardo dellrsquoosteogenesi La doxiciclina e in parte lrsquoeccipiente polietilenglicole-DL-lattidecopolimero di glicolide vengono gradualmente eluiti dal gel Gli altri eccipienti degradano per glicolisi formando prodotti finali la cui sicurezza egrave stata stabilita come glicole etilenico acido glicolico e acido lattico

6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE61 Elenco degli eccipientiPoliglicolide Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (alta viscositagrave) Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (bassa viscositagrave)

62 IncompatibilitagraveNon pertinente

63 Periodo di validitagrave3 anni Dopo la prima apertura della busta laminata usare immediatamente

64 Precauzioni particolari per la conservazioneConservare la cartuccia cilindro in frigorifero (2-8degC) nella busta laminata originale mai aperta

65 Natura e contenuto del contenitoreCartucce cilindro preriempite composte da cilindro in poliammide stantuffo in LDPE e cappuccio in copolimero di etilene vinilacetato Le cartucce sono confezionate in pellicola in alluminio sigillata a caldo che contiene anche una piccola busta di gel di silice come essiccanteConfezioni 2 4 8 10 o 16 cartucce cilindro preriempite con 260 mg di gel periodontaleEgrave possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

66 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazioneLigosan deve essere somministrato esclusivamente usando la cartuccia cilindro preriempita con il prodotto e lrsquoapposita pistola Le cartucce cilindro sono monousoa Estrarre la busta laminata dal frigorifero 20 minuti prima dellrsquoinizio del trattamento Non

aprire la busta laminata per consentire un corretto adattamento alla temperatura ambiente e per evitare umiditagrave a causa di formazione di acqua di condensa

Aprire la busta laminata sigillata immediatamente prima dellrsquouso ed estrarre la cartuccia cilindro che contiene Ligosan

Non usare Ligosan se la busta laminata che contiene la cartuccia cilindro egrave danneggiatab Inserire la cartuccia cilindro nellrsquoapposita pistola e rimuovere il cappuccio dalla punta

dellrsquougello della cartucciac Premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia fino a che Ligosan fuoriesce dalla

punta dellrsquougello della cartucciad Il prodotto egrave ora pronto per essere applicatoe Pulire e asciugare la tasca periodontale come di consuetof Inserire con precauzione la punta dellrsquougello della cartuccia nella tasca periodontale

Posizionare la punta dellrsquougello della cartuccia alla base della tasca e premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia per fare uscire il gel Rimuovere lentamente la punta dellrsquougello della cartuccia dalla tasca periodontale continuando a far uscire il gel

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformitagrave alla normativa locale vigente

7 TITOLARE DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOHeraeus Kulzer GmbH - Gruumlner Weg 11 - 63450 Hanau - Germania

8 NUMERO(I) DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOAIC ndeg 042811012 (2 cart) - AIC ndeg 042811024 (4 cart) - AIC ndeg 042811036 (8 cart)AIC ndeg 042811048 (10 cart) - AIC ndeg 042811051 (16 cart)

9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONERINNOVO DELLrsquoAUTORIZZAZIONE28102013

10 DATA DI REVISIONE DEL TESTOMarzo 2016

11 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA RIMBORSABILITAgraveClasse C (nn) 12 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA FORNITURARRL

13 PREZZO DI VENDITA AL PUBBLICO16170 euro (IVA inclusa)

Gruppi di 3 mesi 6 mesi 3 mesi 6 mesi trattamento (n=110) (n=108) (n=110) (n=108)

SRP+gel 20 plusmn 16 20 plusmn 17 -29 plusmn 13 -31 plusmn 12 doxiciclina

SRP+gel 17 plusmn 19 16 plusmn 22 -26 plusmn 15 -27 plusmn 16 placebo

SRP controllo 18 plusmn 17 16 plusmn 19 -25 plusmn 16 -24 plusmn 14

SRP vs SRP+ p = 021 p = 0027 p = 0006 p = 00001 gel doxiciclina

Placebo vs SRP+ gel p = 015 p = 0038 p = 0085 p = 00066 doxiciclina

n = numero di pazienti SRP = scalingroot planing

Profonditagrave relativa verticale del livello di attacco

epitelio-connettivale (RAL) in mm

Riduzione della profonditagrave

delle tasche in mm

Valutazione statistica (ANOVA per analisi delle misure ripetute secondo Huynh amp Feldt)

Livelli MIC90 dei germi patogeni periodontaliAggregatibacter actinomycetemcomitans MIC90 6 microgmlTannerella forsythia MIC90 lt 6 microgmlCampylobacter rectus MIC90 1 microgmlEikenella corrodens MIC90 6 microgmlFusobacterium nucleatum MIC90 2 microgmlPorphryomonas gingivalis MIC90 1 microgmlPrevotella intermedia MIC90 3 microgml

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Doxiciclina 140mgg in gel periodontaleRiassunto delle caratteristiche del prodotto

1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALELigosan 140 mgg gel periodontale

2 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA1 g di gel periodontale contiene 140 mg di doxiciclina equivalente a 1615 mg di doxiciclina iclato1 cartuccia cilindro preriempita con 260 mg di gel periodontale contiene 3640 mg di doxiciclinaPer lrsquoelenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 61

3 FORMA FARMACEUTICAGel periodontale in cartuccia cilindro preriempita Gel giallo non trasparente

4 INFORMAZIONI CLINICHE41 Indicazioni terapeuticheTrattamento della periodontite cronica e aggressiva negli adulti con profonditagrave delle tasche ge 5 mm in aggiunta al trattamento non chirurgico convenzionale della periodontiteFare riferimento alle linee guida ufficiali sullrsquouso appropriato degli agenti antibatterici

42 Posologia e modo di somministrazionePosologiaLa dose di Ligosan utilizzata dipende dalla dimensione forma e profonditagrave delle tasche periodontaliPopolazione pediatricaLigosan egrave controindicato nei bambini e negli adolescenti di etagrave inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 43)Modo di somministrazionePer uso periodontaleLigosan deve essere applicato esclusivamente dai professionisti del settore dentale nelle tasche periodontali usando il dispositivo dedicato (uso periodontale)Lrsquoapplicazione deve proseguire fino a che sulla linea gengivale compare del gel in eccesso indicando che la tasca egrave stata completamente riempita con il gel Il gel in eccesso puograve essere rimosso con la punta di una salvietta di carta o con un batuffolo di cotone inumiditoPer 7 giorni dopo il trattamento con Ligosan nella zona trattata egrave necessario evitare qualsiasi pulizia meccanica dei denti diversa dallo spazzolare la zona occlusale dei denti e la linguaPer informazioni dettagliate sullrsquoapplicazione di Ligosan vedere il paragrafo 66

43 ControindicazioniLigosan egrave controindicato in caso dibull ipersensibilitagrave al principio attivo doxiciclina ad altri antibiotici tetraciclinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti indicati nel paragrafo 61bull pazienti trattati con antibiotici sistemici prima o durante il trattamento della periodontitebull gravidanzabull bambini e adolescenti per evitare disordini dellrsquoodontogenesibull pazienti ad alto rischio di sviluppo di porfiria acutabull pazienti con grave compromissione epatica

44 Avvertenze speciali e precauzioni di impiegoIl trattamento con antibiotici tetraciclinici egrave potenzialmente associato ad un aumento della sensibilitagrave alla luce e puograve causare reazioni di ipersensibilitagrave a seguito di esposizione alla luce In caso di qualsiasi comparsa di reazioni cutanee per esempio arrossamento della pelle il trattamento deve essere interrottoPrecauzioniNei pazienti con compromissione epatica o trattati con prodotti medicinali epatotossici gli antibiotici tetraciclinici come la doxiciclina devono essere impiegati con precauzioneNei pazienti con compromissione renale puograve verificarsi un accumulo di antibiotici tetraciclinici che puograve causare tossicitagrave epatica Egrave improbabile che questi effetti si manifestino a seguito del trattamento con Ligosan in quanto egrave stato riscontrato un livello plasmatico molto basso di doxiciclina dopo il trattamento con questo medicinaleNei pazienti con anamnesi di pregressa infezione da candida il trattamento con doxiciclina puograve aumentare il rischio di infezioni orali da candida Come negli altri antibiotici lrsquouso di Ligosan puograve creare un aumento della resistenza dei microrganismi (compresi i funghi) alle tetraciclineGli antibiotici tetraciclinici possono ridurre lrsquoattivitagrave protrombinica plasmatica Pertanto se i pazienti sono in trattamento contemporaneo con anticoagulanti potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio dellrsquoanticoagulante Anche se egrave improbabile che questo effetto si manifesti durante il trattamento con Ligosan a causa dei bassi livelli di doxiciclina plasmatici questi pazienti devono essere trattati con particolare attenzione

45 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioneEssendo possibile unrsquointerazione dei batteriostatici con lrsquoeffetto battericida degli antibiotici betalattamici la somministrazione contemporanea di doxiciclina in pazienti sottoposti a trattamento con antibiotici betalattamici non egrave raccomandatoLa somministrazione contemporanea di tetracicline e di unrsquoanestesia con metossiflurano puograve causare unrsquoinsufficienza renale fataleLa doxiciclina puograve aumentare lrsquoeffetto tossico della ciclosporina ALrsquoesposizione sistemica alla doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave molto bassa In considerazione dei bassi livelli plasmatici di doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave improbabile che le interazioni sistemiche summenzionate si manifestino

46 Fertilitagrave gravidanza e allattamentoGravidanzaNon sono disponibili dati se non limitati (meno di 300 esiti di gravidanze) sullrsquouso di Ligosan in gravidanzaStudi su animali hanno evidenziato che le tetracicline attraversano la barriera placentare e sono rilevabili nel tessuto fetale potendo causare tossicitagrave dello sviluppo che frequentemente si manifesta con ritardo dellrsquoosteogenesiSegni di embriotossicitagrave sono stati osservati negli animali trattati con tetracicline durante i primi mesi di gravidanzaLrsquouso di antibiotici tetraciclinici durante lo sviluppo dentario puograve causare uno scolorimento permanente dei denti e difetti dello smalto dentale (vedere paragrafo 53)Come misura precauzionale egrave preferibile evitare lrsquouso di Ligosan in gravidanzaAllattamentoLa doxiciclina viene escreta nel latte materno Ligosan non deve essere usato durante lrsquoallattamento in quanto non egrave possibile escludere rischi per il bambinoFertilitagraveNon esistono dati sui possibili effetti della doxiciclina sulla fertilitagrave maschile o femminile

47 Effetti sulla capacitagrave di guidare veicoli e sullrsquouso di macchinariLigosan non altera la capacitagrave di guidare veicoli o di usare macchinari

48 Effetti indesideratiLa frequenza degli effetti indesiderati egrave definita come segueMolto comuni (ge110)Comuni (ge1100 lt110)Non comuni (ge11000 lt1100)Rari (gt110000 lt11000)Molto rari (ge110000)Non nota (la frequenza non puograve essere definita sulla base dei dati disponibili)Effetti indesiderati segnalati in uno studio clinicoNon comuni gonfiore delle gengive e sapore simile a quello della gomma da masticarePatologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazionebull Reazioni di ipersensibilitagraveFrequenza non nota orticaria edema angioneurotico anafilassi porpora allergicaEgrave da segnalare la possibilitagrave di allergia crociata tra il gruppo delle tetraciclineGli effetti indesiderati riportati a seguito di assunzione orale di doxiciclina non sono qui indicatiSegnalazione delle reazioni avverse sospetteLa segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo lrsquoautorizzazione del medicinale egrave importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficiorischio del medicinale Agli operatori sanitari egrave richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite lrsquoAgenzia Italiana del Farmaco sito web httpwwwagenziafarmacogovititresponsabili

49 SovradosaggioNon egrave prevedibile un sovradosaggio acuto In caso di un sovradosaggio di Ligosan rimuovere il quantitativo in eccesso dalla tasca periodontale La tossicitagrave acuta della doxiciclina egrave bassa anche dopo assunzione orale di molteplici dosi convenzionali per il trattamento sistemico In caso di sovradosaggio accidentale lrsquoassorbimento gastrointestinale puograve essere impedito mediante la somministrazione di antiacidi o di sali contenenti magnesio o calcio Se necessario intraprendere altre misure di supporto generali La doxiciclina non puograve essere eliminata con la dialisi

5 PROPRIETAgrave FARMACOLOGICHE51 Proprietagrave farmacodinamicheGruppo farmacoterapeutico antinfettivi e antisettici per trattamento orale locale doxiciclinaCodice ATC A01AB22

La doxiciclina egrave un antibiotico tetraciclinico semisintetico ad ampio spettro Lrsquoazione batteriostatica della doxiciclina si basa sullrsquoinibizione della sintesi proteica ribosomialeIn uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco condotto in modalitagrave split-mouth pazienti adulti con malattia periodontale non trattata e ricorrente da moderata a grave sono stati sottoposti a valutazione 3 e 6 mesi dopo un singolo trattamento di scalingroot planing (SRP) con applicazione di gel di doxiciclina (gruppo doxiciclina) di SRP con applicazione di gel placebo (gruppo gel placebo) o di solo scalingroot planing (gruppo di controllo o riferimento) Tre diverse modalitagrave di trattamento sono state assegnate in modo randomizzato a 3 denti di test Lrsquoendpoint primario per lrsquoeffetto terapeutico era la differenza del cambiamento della profonditagrave relativa verticale del livello di attacco epitelio-connettivale (RAL-V) fra il gruppo di controllo e quello doxiciclina Un miglioramento di 05 mm della RAL-V nel gruppo doxiciclina rispetto a quello di controllo era considerato come clinicamente rilevante Gli endpoint secondari interessavano il sondaggio della profonditagrave delle tasche e i parametri microbiologiciRisultati del trattamento (popolazione ITT)

Lo studio pivotal ha evidenziato che un singolo trattamento con Ligosan dei pazienti con malattia periodontale ha ridotto i livelli di Aggregatibacter actinomycetemcomitans Porphyromonas gingivalis Tannerella forsythia e Treponema denticola nella placca gengivale In tutti i gruppi di test egrave stata osservata una riduzione dalla baseline al mese 3 successivamente sono stati osservati solo cambiamenti minoriMeccanismi di resistenzaUna resistenza alla doxiciclina puograve basarsi sui seguenti meccanismibull Nella maggior parte dei casi la resistenza si basa sulla presenza di pompe di efflusso che espellono attivamente le tetracicline fuori dalla cellula battericabull Come ulteriore meccanismo vengono indicate le proteine di protezione ribosomiale che inibiscono il collegamento fra la doxiciclina e il ribosomabull Un meccanismo raro egrave lrsquoinattivazione enzimatica della doxiciclinaEsiste una resistenza crociata fra la doxiciclina e le altre tetracicline I ceppi con sensibilitagrave intermediaresistenza alle tetracicline possono essere sensibili alla doxiciclinaPer i patogeni periodontali sospetti i livelli MIC90 in vitro riportati per la doxiciclina variano da 1 a 6 microgml Il livello MIC90 massimo riportato in vitro egrave pari a 32 microgml In vivo i livelli di doxiciclina inizialmente sono 60 volte piugrave elevati dei livelli massimi riportati e 8 giorni dopo il trattamento il livello egrave ancora ca 4 volte superiore

Lrsquoeffetto terapeutico principale del trattamento della malattia periodontale con doxiciclina si basa sullrsquoeffetto antibatterico Tuttavia si ritiene che la doxiciclina eserciti effetti aggiuntivi che possono contribuire al miglioramento clinico Fra questi si ritiene che siano rilevanti lrsquoeffetto di inibizione della collagenasi che appare piugrave pronunciato nella collagenasi dei granulociti lrsquoeffetto antinfiammatorio e lrsquoinibizione del riassorbimento osseo Si ritiene che questi effetti migliorino la malattia periodontale

52 Proprietagrave farmacocineticheDopo il trattamento con doxiciclina in 20 pazienti sono stati determinati livelli di concentrazione di doxiciclina nel fluido crevicolare gengivale (GCF) nella saliva e nel sieroI risultati di questi studi possono essere riassunti come segue entro le prime 5 ore dopo lrsquoapplicazione la concentrazione di doxiciclina nel GCF (massimo dopo 15 min 1997plusmn585 mgml) e nella saliva (massimo dopo 15 min 1783plusmn284 mgml) era simile Successivamente

la concentrazione di doxiciclina nella saliva egrave diminuita (2890plusmn1944 microgml dopo 3 giorni) rispetto alla concentrazione nel GCF (57741plusmn12734 microgml dopo 3 giorni)Dopo applicazione sottogengivale di Ligosan i livelli medi di doxiciclina nel GCF erano superiori a 16 microgml rimanendo costanti per almeno 12 giorniI livelli sierici di doxiciclina erano inferiori al limite di rilevabilitagrave (50ngml)

53 Dati preclinici di sicurezzaGli effetti negli studi non clinici sono stati osservati solo ad esposizioni considerate sufficientemente superiori allrsquoesposizione umana massima indicando una scarsa rilevanza dellrsquouso clinico in particolare tenendo conto della via di somministrazione della dose di Ligosan somministrata Uno studio di 18 mesi condotto sul ratto non ha evidenziato alcun potenziale carcinogenico della doxiciclina Studi sulla teratogenicitagrave eseguiti su diverse specie (ratti topi scimmie conigli) non hanno evidenziato alcuna malformazione congenita Nei feti dal 4deg mese in avanti sono stati osservati scolorimento dei denti difetti dello smalto dentario e ritardo dellrsquoosteogenesi La doxiciclina e in parte lrsquoeccipiente polietilenglicole-DL-lattidecopolimero di glicolide vengono gradualmente eluiti dal gel Gli altri eccipienti degradano per glicolisi formando prodotti finali la cui sicurezza egrave stata stabilita come glicole etilenico acido glicolico e acido lattico

6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE61 Elenco degli eccipientiPoliglicolide Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (alta viscositagrave) Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (bassa viscositagrave)

62 IncompatibilitagraveNon pertinente

63 Periodo di validitagrave3 anni Dopo la prima apertura della busta laminata usare immediatamente

64 Precauzioni particolari per la conservazioneConservare la cartuccia cilindro in frigorifero (2-8degC) nella busta laminata originale mai aperta

65 Natura e contenuto del contenitoreCartucce cilindro preriempite composte da cilindro in poliammide stantuffo in LDPE e cappuccio in copolimero di etilene vinilacetato Le cartucce sono confezionate in pellicola in alluminio sigillata a caldo che contiene anche una piccola busta di gel di silice come essiccanteConfezioni 2 4 8 10 o 16 cartucce cilindro preriempite con 260 mg di gel periodontaleEgrave possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

66 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazioneLigosan deve essere somministrato esclusivamente usando la cartuccia cilindro preriempita con il prodotto e lrsquoapposita pistola Le cartucce cilindro sono monousoa Estrarre la busta laminata dal frigorifero 20 minuti prima dellrsquoinizio del trattamento Non

aprire la busta laminata per consentire un corretto adattamento alla temperatura ambiente e per evitare umiditagrave a causa di formazione di acqua di condensa

Aprire la busta laminata sigillata immediatamente prima dellrsquouso ed estrarre la cartuccia cilindro che contiene Ligosan

Non usare Ligosan se la busta laminata che contiene la cartuccia cilindro egrave danneggiatab Inserire la cartuccia cilindro nellrsquoapposita pistola e rimuovere il cappuccio dalla punta

dellrsquougello della cartucciac Premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia fino a che Ligosan fuoriesce dalla

punta dellrsquougello della cartucciad Il prodotto egrave ora pronto per essere applicatoe Pulire e asciugare la tasca periodontale come di consuetof Inserire con precauzione la punta dellrsquougello della cartuccia nella tasca periodontale

Posizionare la punta dellrsquougello della cartuccia alla base della tasca e premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia per fare uscire il gel Rimuovere lentamente la punta dellrsquougello della cartuccia dalla tasca periodontale continuando a far uscire il gel

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformitagrave alla normativa locale vigente

7 TITOLARE DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOHeraeus Kulzer GmbH - Gruumlner Weg 11 - 63450 Hanau - Germania

8 NUMERO(I) DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOAIC ndeg 042811012 (2 cart) - AIC ndeg 042811024 (4 cart) - AIC ndeg 042811036 (8 cart)AIC ndeg 042811048 (10 cart) - AIC ndeg 042811051 (16 cart)

9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONERINNOVO DELLrsquoAUTORIZZAZIONE28102013

10 DATA DI REVISIONE DEL TESTOMarzo 2016

11 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA RIMBORSABILITAgraveClasse C (nn) 12 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA FORNITURARRL

13 PREZZO DI VENDITA AL PUBBLICO16170 euro (IVA inclusa)

Gruppi di 3 mesi 6 mesi 3 mesi 6 mesi trattamento (n=110) (n=108) (n=110) (n=108)

SRP+gel 20 plusmn 16 20 plusmn 17 -29 plusmn 13 -31 plusmn 12 doxiciclina

SRP+gel 17 plusmn 19 16 plusmn 22 -26 plusmn 15 -27 plusmn 16 placebo

SRP controllo 18 plusmn 17 16 plusmn 19 -25 plusmn 16 -24 plusmn 14

SRP vs SRP+ p = 021 p = 0027 p = 0006 p = 00001 gel doxiciclina

Placebo vs SRP+ gel p = 015 p = 0038 p = 0085 p = 00066 doxiciclina

n = numero di pazienti SRP = scalingroot planing

Profonditagrave relativa verticale del livello di attacco

epitelio-connettivale (RAL) in mm

Riduzione della profonditagrave

delle tasche in mm

Valutazione statistica (ANOVA per analisi delle misure ripetute secondo Huynh amp Feldt)

Livelli MIC90 dei germi patogeni periodontaliAggregatibacter actinomycetemcomitans MIC90 6 microgmlTannerella forsythia MIC90 lt 6 microgmlCampylobacter rectus MIC90 1 microgmlEikenella corrodens MIC90 6 microgmlFusobacterium nucleatum MIC90 2 microgmlPorphryomonas gingivalis MIC90 1 microgmlPrevotella intermedia MIC90 3 microgml

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La salute orale nelle migliori mani

Heraeus Kulzer srl | Via Console Flaminio 57 20134 Milano | Tel 02 2100941 | Fax 02 210094282 | info-italykulzer-dentalcom | wwwheraeus-kulzerit

Ligosanreg

Per ridurre le tasche periodontali

Per lrsquoefficacia dimostrata Ligosan assicura una riduzione significativa della profonditagrave delle tasche rispetto al solo SRP

Per i 12 giorni di rilascio controllato Ligosan rilascia il principio attivo a concentrazioni e per un tempo sufficientemente elevati a contrastare la crescita batterica

Per il duplice meccanismo drsquoazione Ligosan esercita un doppio effetto terapeutico svolgendo sia unrsquoazione antibatterica che antiinfiammatoria

Doxiciclina 140mgg in gel periodontale

Antibiotico locale per la moderna terapia della periodontite

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Per ridurre le tasche periodontali

Per lrsquoefficacia dimostrata Ligosan assicura una riduzione significativa della profonditagrave delle tasche rispetto al solo SRP

Per i 12 giorni di rilascio controllato Ligosan rilascia il principio attivo a concentrazioni e per un tempo sufficientemente elevati a contrastare la crescita batterica

Per il duplice meccanismo drsquoazione Ligosan esercita un doppio effetto terapeutico svolgendo sia unrsquoazione antibatterica che antiinfiammatoria

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bull Per lrsquoefficacia dimostrata Ligosan assicura una riduzione significativa della profonditagrave delle tasche rispetto al solo SRP

bull Per i 12 giorni di rilascio controllato Ligosan rilascia il principio attivo a concentrazioni e per un tempo sufficientemente elevati a contrastare la crescita batterica

bull Per il duplice meccanismo drsquoazione Ligosan esercita un doppio effetto terapeutico svolgendo sia unrsquoazione antibatterica che antiinfiammatoriaP

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Page 8: LA DOXICICLINA TOPICA: COME, QUANDO E PERCHÉ? · LA DOXICICLINA TOPICA: COME, QUANDO E PERCHÉ? Estratto del workshop CHOOSING WISELY Un percorso per l’appropriatezza in Odontoiatria

8

Fig 11 Guarigione precoce ad un mese da MAINST

bull Caso 3 bull

Fig 7 Situazione clinica al baseline 7 mm PPD BoP+ e PUS

Fig 8 Fasi di terapia MAINST Perioflow con polvere di eritritolo

Fig 9 Fasi di terapia MAINST inserto piezoceramico in PEEK

Fig 10 Fasi di terapia MAINST seconda applicazione di Ligosan

Mucosite e peri-implantite degli impianti in sede 23-26 Pazien-te sana fumatrice parodontite cronica generalizzata trattata Impianti posizionati 4 anni prima Si presenta con il ponte dece-

mentato BoP+ ed essudato sondaggi profondi Si procede con MAINST e si ricementa il lavoro Guarigione ad un mese ottima

Dottoressa Magda Mensi

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9

Il paziente CA di sesso maschile etagrave 57 anni affetto da paro-dontite cronica in terapia parodontale di supporto presenta una recidiva della malattia a livello del secondo premolare inferiore di sinistra Il dente manifesta un asces-so parodontale associato a profonditagrave di sondaggio (PD) di 9 mm a livello del si-to disto-vestibolare sanguinamento al sondaggio (BoP+) ed essudato purulen-to (SoP+) (Fig 12 13) Si esegue il perio-dontal debridment con strumentazione meccanica ultrasonica e punte dedicate (Piezonreg EMS Swiss Instruments) e viene applicato a livello subgengivale un gel a base di doxiciclina iclato al 14 (Ligosan Heraeus Kulzerreg) (Fig 14 a b) Al paziente viene chiesto di astenersi dallrsquoutilizzo di ausili per lrsquoigiene inter-pros-

simale per un periodo di 7 giorni e vengono programmati i suc-cessivi controlli a 7 giorni 1 3 e 6 mesi Al controllo ad un mese PD si riduce a 5 mm e il sito non presenta sanguinamento al son-

daggio ed essudato purulento (Fig 15 a) Ai successivi controlli 3 e 6 mesi il si-to mostra una ulteriore riduzione di PD a 3 mm e persiste lrsquoassenza di sanguina-mento al sondaggio ed essudato purulen-to (Fig 15 b c) Il paziente viene reinseri-to nel programma di terapia parodontale di supporto

Dottoressa Maria Elena Guarnelli

bull Caso 4 bull

Fig15a Controllo clinico a 1 mese Fig15b Controllo clinico a 3 mesi Fig15c Controllo clinico a 6 mesi

Fig 13 Perdita ossea severa a carico del 35DV

Fig14a Periodontal debridment con strumentazione ultrasonica e punte dedicate Piezonreg EMS

Fig14b Applicazione subgengivale del gel a base di doxiciclina iclato al 14 (Ligosan Heraeus Kulzerreg)

Fig 12 Situazione clinica al baseline del 35DV PD 9 mm BoP+ SoP+

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Doxiciclina 140mgg in gel periodontaleRiassunto delle caratteristiche del prodotto

1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALELigosan 140 mgg gel periodontale

2 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA1 g di gel periodontale contiene 140 mg di doxiciclina equivalente a 1615 mg di doxiciclina iclato1 cartuccia cilindro preriempita con 260 mg di gel periodontale contiene 3640 mg di doxiciclinaPer lrsquoelenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 61

3 FORMA FARMACEUTICAGel periodontale in cartuccia cilindro preriempita Gel giallo non trasparente

4 INFORMAZIONI CLINICHE41 Indicazioni terapeuticheTrattamento della periodontite cronica e aggressiva negli adulti con profonditagrave delle tasche ge 5 mm in aggiunta al trattamento non chirurgico convenzionale della periodontiteFare riferimento alle linee guida ufficiali sullrsquouso appropriato degli agenti antibatterici

42 Posologia e modo di somministrazionePosologiaLa dose di Ligosan utilizzata dipende dalla dimensione forma e profonditagrave delle tasche periodontaliPopolazione pediatricaLigosan egrave controindicato nei bambini e negli adolescenti di etagrave inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 43)Modo di somministrazionePer uso periodontaleLigosan deve essere applicato esclusivamente dai professionisti del settore dentale nelle tasche periodontali usando il dispositivo dedicato (uso periodontale)Lrsquoapplicazione deve proseguire fino a che sulla linea gengivale compare del gel in eccesso indicando che la tasca egrave stata completamente riempita con il gel Il gel in eccesso puograve essere rimosso con la punta di una salvietta di carta o con un batuffolo di cotone inumiditoPer 7 giorni dopo il trattamento con Ligosan nella zona trattata egrave necessario evitare qualsiasi pulizia meccanica dei denti diversa dallo spazzolare la zona occlusale dei denti e la linguaPer informazioni dettagliate sullrsquoapplicazione di Ligosan vedere il paragrafo 66

43 ControindicazioniLigosan egrave controindicato in caso dibull ipersensibilitagrave al principio attivo doxiciclina ad altri antibiotici tetraciclinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti indicati nel paragrafo 61bull pazienti trattati con antibiotici sistemici prima o durante il trattamento della periodontitebull gravidanzabull bambini e adolescenti per evitare disordini dellrsquoodontogenesibull pazienti ad alto rischio di sviluppo di porfiria acutabull pazienti con grave compromissione epatica

44 Avvertenze speciali e precauzioni di impiegoIl trattamento con antibiotici tetraciclinici egrave potenzialmente associato ad un aumento della sensibilitagrave alla luce e puograve causare reazioni di ipersensibilitagrave a seguito di esposizione alla luce In caso di qualsiasi comparsa di reazioni cutanee per esempio arrossamento della pelle il trattamento deve essere interrottoPrecauzioniNei pazienti con compromissione epatica o trattati con prodotti medicinali epatotossici gli antibiotici tetraciclinici come la doxiciclina devono essere impiegati con precauzioneNei pazienti con compromissione renale puograve verificarsi un accumulo di antibiotici tetraciclinici che puograve causare tossicitagrave epatica Egrave improbabile che questi effetti si manifestino a seguito del trattamento con Ligosan in quanto egrave stato riscontrato un livello plasmatico molto basso di doxiciclina dopo il trattamento con questo medicinaleNei pazienti con anamnesi di pregressa infezione da candida il trattamento con doxiciclina puograve aumentare il rischio di infezioni orali da candida Come negli altri antibiotici lrsquouso di Ligosan puograve creare un aumento della resistenza dei microrganismi (compresi i funghi) alle tetraciclineGli antibiotici tetraciclinici possono ridurre lrsquoattivitagrave protrombinica plasmatica Pertanto se i pazienti sono in trattamento contemporaneo con anticoagulanti potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio dellrsquoanticoagulante Anche se egrave improbabile che questo effetto si manifesti durante il trattamento con Ligosan a causa dei bassi livelli di doxiciclina plasmatici questi pazienti devono essere trattati con particolare attenzione

45 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioneEssendo possibile unrsquointerazione dei batteriostatici con lrsquoeffetto battericida degli antibiotici betalattamici la somministrazione contemporanea di doxiciclina in pazienti sottoposti a trattamento con antibiotici betalattamici non egrave raccomandatoLa somministrazione contemporanea di tetracicline e di unrsquoanestesia con metossiflurano puograve causare unrsquoinsufficienza renale fataleLa doxiciclina puograve aumentare lrsquoeffetto tossico della ciclosporina ALrsquoesposizione sistemica alla doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave molto bassa In considerazione dei bassi livelli plasmatici di doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave improbabile che le interazioni sistemiche summenzionate si manifestino

46 Fertilitagrave gravidanza e allattamentoGravidanzaNon sono disponibili dati se non limitati (meno di 300 esiti di gravidanze) sullrsquouso di Ligosan in gravidanzaStudi su animali hanno evidenziato che le tetracicline attraversano la barriera placentare e sono rilevabili nel tessuto fetale potendo causare tossicitagrave dello sviluppo che frequentemente si manifesta con ritardo dellrsquoosteogenesiSegni di embriotossicitagrave sono stati osservati negli animali trattati con tetracicline durante i primi mesi di gravidanzaLrsquouso di antibiotici tetraciclinici durante lo sviluppo dentario puograve causare uno scolorimento permanente dei denti e difetti dello smalto dentale (vedere paragrafo 53)Come misura precauzionale egrave preferibile evitare lrsquouso di Ligosan in gravidanzaAllattamentoLa doxiciclina viene escreta nel latte materno Ligosan non deve essere usato durante lrsquoallattamento in quanto non egrave possibile escludere rischi per il bambinoFertilitagraveNon esistono dati sui possibili effetti della doxiciclina sulla fertilitagrave maschile o femminile

47 Effetti sulla capacitagrave di guidare veicoli e sullrsquouso di macchinariLigosan non altera la capacitagrave di guidare veicoli o di usare macchinari

48 Effetti indesideratiLa frequenza degli effetti indesiderati egrave definita come segueMolto comuni (ge110)Comuni (ge1100 lt110)Non comuni (ge11000 lt1100)Rari (gt110000 lt11000)Molto rari (ge110000)Non nota (la frequenza non puograve essere definita sulla base dei dati disponibili)Effetti indesiderati segnalati in uno studio clinicoNon comuni gonfiore delle gengive e sapore simile a quello della gomma da masticarePatologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazionebull Reazioni di ipersensibilitagraveFrequenza non nota orticaria edema angioneurotico anafilassi porpora allergicaEgrave da segnalare la possibilitagrave di allergia crociata tra il gruppo delle tetraciclineGli effetti indesiderati riportati a seguito di assunzione orale di doxiciclina non sono qui indicatiSegnalazione delle reazioni avverse sospetteLa segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo lrsquoautorizzazione del medicinale egrave importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficiorischio del medicinale Agli operatori sanitari egrave richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite lrsquoAgenzia Italiana del Farmaco sito web httpwwwagenziafarmacogovititresponsabili

49 SovradosaggioNon egrave prevedibile un sovradosaggio acuto In caso di un sovradosaggio di Ligosan rimuovere il quantitativo in eccesso dalla tasca periodontale La tossicitagrave acuta della doxiciclina egrave bassa anche dopo assunzione orale di molteplici dosi convenzionali per il trattamento sistemico In caso di sovradosaggio accidentale lrsquoassorbimento gastrointestinale puograve essere impedito mediante la somministrazione di antiacidi o di sali contenenti magnesio o calcio Se necessario intraprendere altre misure di supporto generali La doxiciclina non puograve essere eliminata con la dialisi

5 PROPRIETAgrave FARMACOLOGICHE51 Proprietagrave farmacodinamicheGruppo farmacoterapeutico antinfettivi e antisettici per trattamento orale locale doxiciclinaCodice ATC A01AB22

La doxiciclina egrave un antibiotico tetraciclinico semisintetico ad ampio spettro Lrsquoazione batteriostatica della doxiciclina si basa sullrsquoinibizione della sintesi proteica ribosomialeIn uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco condotto in modalitagrave split-mouth pazienti adulti con malattia periodontale non trattata e ricorrente da moderata a grave sono stati sottoposti a valutazione 3 e 6 mesi dopo un singolo trattamento di scalingroot planing (SRP) con applicazione di gel di doxiciclina (gruppo doxiciclina) di SRP con applicazione di gel placebo (gruppo gel placebo) o di solo scalingroot planing (gruppo di controllo o riferimento) Tre diverse modalitagrave di trattamento sono state assegnate in modo randomizzato a 3 denti di test Lrsquoendpoint primario per lrsquoeffetto terapeutico era la differenza del cambiamento della profonditagrave relativa verticale del livello di attacco epitelio-connettivale (RAL-V) fra il gruppo di controllo e quello doxiciclina Un miglioramento di 05 mm della RAL-V nel gruppo doxiciclina rispetto a quello di controllo era considerato come clinicamente rilevante Gli endpoint secondari interessavano il sondaggio della profonditagrave delle tasche e i parametri microbiologiciRisultati del trattamento (popolazione ITT)

Lo studio pivotal ha evidenziato che un singolo trattamento con Ligosan dei pazienti con malattia periodontale ha ridotto i livelli di Aggregatibacter actinomycetemcomitans Porphyromonas gingivalis Tannerella forsythia e Treponema denticola nella placca gengivale In tutti i gruppi di test egrave stata osservata una riduzione dalla baseline al mese 3 successivamente sono stati osservati solo cambiamenti minoriMeccanismi di resistenzaUna resistenza alla doxiciclina puograve basarsi sui seguenti meccanismibull Nella maggior parte dei casi la resistenza si basa sulla presenza di pompe di efflusso che espellono attivamente le tetracicline fuori dalla cellula battericabull Come ulteriore meccanismo vengono indicate le proteine di protezione ribosomiale che inibiscono il collegamento fra la doxiciclina e il ribosomabull Un meccanismo raro egrave lrsquoinattivazione enzimatica della doxiciclinaEsiste una resistenza crociata fra la doxiciclina e le altre tetracicline I ceppi con sensibilitagrave intermediaresistenza alle tetracicline possono essere sensibili alla doxiciclinaPer i patogeni periodontali sospetti i livelli MIC90 in vitro riportati per la doxiciclina variano da 1 a 6 microgml Il livello MIC90 massimo riportato in vitro egrave pari a 32 microgml In vivo i livelli di doxiciclina inizialmente sono 60 volte piugrave elevati dei livelli massimi riportati e 8 giorni dopo il trattamento il livello egrave ancora ca 4 volte superiore

Lrsquoeffetto terapeutico principale del trattamento della malattia periodontale con doxiciclina si basa sullrsquoeffetto antibatterico Tuttavia si ritiene che la doxiciclina eserciti effetti aggiuntivi che possono contribuire al miglioramento clinico Fra questi si ritiene che siano rilevanti lrsquoeffetto di inibizione della collagenasi che appare piugrave pronunciato nella collagenasi dei granulociti lrsquoeffetto antinfiammatorio e lrsquoinibizione del riassorbimento osseo Si ritiene che questi effetti migliorino la malattia periodontale

52 Proprietagrave farmacocineticheDopo il trattamento con doxiciclina in 20 pazienti sono stati determinati livelli di concentrazione di doxiciclina nel fluido crevicolare gengivale (GCF) nella saliva e nel sieroI risultati di questi studi possono essere riassunti come segue entro le prime 5 ore dopo lrsquoapplicazione la concentrazione di doxiciclina nel GCF (massimo dopo 15 min 1997plusmn585 mgml) e nella saliva (massimo dopo 15 min 1783plusmn284 mgml) era simile Successivamente

la concentrazione di doxiciclina nella saliva egrave diminuita (2890plusmn1944 microgml dopo 3 giorni) rispetto alla concentrazione nel GCF (57741plusmn12734 microgml dopo 3 giorni)Dopo applicazione sottogengivale di Ligosan i livelli medi di doxiciclina nel GCF erano superiori a 16 microgml rimanendo costanti per almeno 12 giorniI livelli sierici di doxiciclina erano inferiori al limite di rilevabilitagrave (50ngml)

53 Dati preclinici di sicurezzaGli effetti negli studi non clinici sono stati osservati solo ad esposizioni considerate sufficientemente superiori allrsquoesposizione umana massima indicando una scarsa rilevanza dellrsquouso clinico in particolare tenendo conto della via di somministrazione della dose di Ligosan somministrata Uno studio di 18 mesi condotto sul ratto non ha evidenziato alcun potenziale carcinogenico della doxiciclina Studi sulla teratogenicitagrave eseguiti su diverse specie (ratti topi scimmie conigli) non hanno evidenziato alcuna malformazione congenita Nei feti dal 4deg mese in avanti sono stati osservati scolorimento dei denti difetti dello smalto dentario e ritardo dellrsquoosteogenesi La doxiciclina e in parte lrsquoeccipiente polietilenglicole-DL-lattidecopolimero di glicolide vengono gradualmente eluiti dal gel Gli altri eccipienti degradano per glicolisi formando prodotti finali la cui sicurezza egrave stata stabilita come glicole etilenico acido glicolico e acido lattico

6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE61 Elenco degli eccipientiPoliglicolide Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (alta viscositagrave) Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (bassa viscositagrave)

62 IncompatibilitagraveNon pertinente

63 Periodo di validitagrave3 anni Dopo la prima apertura della busta laminata usare immediatamente

64 Precauzioni particolari per la conservazioneConservare la cartuccia cilindro in frigorifero (2-8degC) nella busta laminata originale mai aperta

65 Natura e contenuto del contenitoreCartucce cilindro preriempite composte da cilindro in poliammide stantuffo in LDPE e cappuccio in copolimero di etilene vinilacetato Le cartucce sono confezionate in pellicola in alluminio sigillata a caldo che contiene anche una piccola busta di gel di silice come essiccanteConfezioni 2 4 8 10 o 16 cartucce cilindro preriempite con 260 mg di gel periodontaleEgrave possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

66 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazioneLigosan deve essere somministrato esclusivamente usando la cartuccia cilindro preriempita con il prodotto e lrsquoapposita pistola Le cartucce cilindro sono monousoa Estrarre la busta laminata dal frigorifero 20 minuti prima dellrsquoinizio del trattamento Non

aprire la busta laminata per consentire un corretto adattamento alla temperatura ambiente e per evitare umiditagrave a causa di formazione di acqua di condensa

Aprire la busta laminata sigillata immediatamente prima dellrsquouso ed estrarre la cartuccia cilindro che contiene Ligosan

Non usare Ligosan se la busta laminata che contiene la cartuccia cilindro egrave danneggiatab Inserire la cartuccia cilindro nellrsquoapposita pistola e rimuovere il cappuccio dalla punta

dellrsquougello della cartucciac Premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia fino a che Ligosan fuoriesce dalla

punta dellrsquougello della cartucciad Il prodotto egrave ora pronto per essere applicatoe Pulire e asciugare la tasca periodontale come di consuetof Inserire con precauzione la punta dellrsquougello della cartuccia nella tasca periodontale

Posizionare la punta dellrsquougello della cartuccia alla base della tasca e premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia per fare uscire il gel Rimuovere lentamente la punta dellrsquougello della cartuccia dalla tasca periodontale continuando a far uscire il gel

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformitagrave alla normativa locale vigente

7 TITOLARE DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOHeraeus Kulzer GmbH - Gruumlner Weg 11 - 63450 Hanau - Germania

8 NUMERO(I) DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOAIC ndeg 042811012 (2 cart) - AIC ndeg 042811024 (4 cart) - AIC ndeg 042811036 (8 cart)AIC ndeg 042811048 (10 cart) - AIC ndeg 042811051 (16 cart)

9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONERINNOVO DELLrsquoAUTORIZZAZIONE28102013

10 DATA DI REVISIONE DEL TESTOMarzo 2016

11 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA RIMBORSABILITAgraveClasse C (nn) 12 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA FORNITURARRL

13 PREZZO DI VENDITA AL PUBBLICO16170 euro (IVA inclusa)

Gruppi di 3 mesi 6 mesi 3 mesi 6 mesi trattamento (n=110) (n=108) (n=110) (n=108)

SRP+gel 20 plusmn 16 20 plusmn 17 -29 plusmn 13 -31 plusmn 12 doxiciclina

SRP+gel 17 plusmn 19 16 plusmn 22 -26 plusmn 15 -27 plusmn 16 placebo

SRP controllo 18 plusmn 17 16 plusmn 19 -25 plusmn 16 -24 plusmn 14

SRP vs SRP+ p = 021 p = 0027 p = 0006 p = 00001 gel doxiciclina

Placebo vs SRP+ gel p = 015 p = 0038 p = 0085 p = 00066 doxiciclina

n = numero di pazienti SRP = scalingroot planing

Profonditagrave relativa verticale del livello di attacco

epitelio-connettivale (RAL) in mm

Riduzione della profonditagrave

delle tasche in mm

Valutazione statistica (ANOVA per analisi delle misure ripetute secondo Huynh amp Feldt)

Livelli MIC90 dei germi patogeni periodontaliAggregatibacter actinomycetemcomitans MIC90 6 microgmlTannerella forsythia MIC90 lt 6 microgmlCampylobacter rectus MIC90 1 microgmlEikenella corrodens MIC90 6 microgmlFusobacterium nucleatum MIC90 2 microgmlPorphryomonas gingivalis MIC90 1 microgmlPrevotella intermedia MIC90 3 microgml

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Doxiciclina 140mgg in gel periodontaleRiassunto delle caratteristiche del prodotto

1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALELigosan 140 mgg gel periodontale

2 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA1 g di gel periodontale contiene 140 mg di doxiciclina equivalente a 1615 mg di doxiciclina iclato1 cartuccia cilindro preriempita con 260 mg di gel periodontale contiene 3640 mg di doxiciclinaPer lrsquoelenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 61

3 FORMA FARMACEUTICAGel periodontale in cartuccia cilindro preriempita Gel giallo non trasparente

4 INFORMAZIONI CLINICHE41 Indicazioni terapeuticheTrattamento della periodontite cronica e aggressiva negli adulti con profonditagrave delle tasche ge 5 mm in aggiunta al trattamento non chirurgico convenzionale della periodontiteFare riferimento alle linee guida ufficiali sullrsquouso appropriato degli agenti antibatterici

42 Posologia e modo di somministrazionePosologiaLa dose di Ligosan utilizzata dipende dalla dimensione forma e profonditagrave delle tasche periodontaliPopolazione pediatricaLigosan egrave controindicato nei bambini e negli adolescenti di etagrave inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 43)Modo di somministrazionePer uso periodontaleLigosan deve essere applicato esclusivamente dai professionisti del settore dentale nelle tasche periodontali usando il dispositivo dedicato (uso periodontale)Lrsquoapplicazione deve proseguire fino a che sulla linea gengivale compare del gel in eccesso indicando che la tasca egrave stata completamente riempita con il gel Il gel in eccesso puograve essere rimosso con la punta di una salvietta di carta o con un batuffolo di cotone inumiditoPer 7 giorni dopo il trattamento con Ligosan nella zona trattata egrave necessario evitare qualsiasi pulizia meccanica dei denti diversa dallo spazzolare la zona occlusale dei denti e la linguaPer informazioni dettagliate sullrsquoapplicazione di Ligosan vedere il paragrafo 66

43 ControindicazioniLigosan egrave controindicato in caso dibull ipersensibilitagrave al principio attivo doxiciclina ad altri antibiotici tetraciclinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti indicati nel paragrafo 61bull pazienti trattati con antibiotici sistemici prima o durante il trattamento della periodontitebull gravidanzabull bambini e adolescenti per evitare disordini dellrsquoodontogenesibull pazienti ad alto rischio di sviluppo di porfiria acutabull pazienti con grave compromissione epatica

44 Avvertenze speciali e precauzioni di impiegoIl trattamento con antibiotici tetraciclinici egrave potenzialmente associato ad un aumento della sensibilitagrave alla luce e puograve causare reazioni di ipersensibilitagrave a seguito di esposizione alla luce In caso di qualsiasi comparsa di reazioni cutanee per esempio arrossamento della pelle il trattamento deve essere interrottoPrecauzioniNei pazienti con compromissione epatica o trattati con prodotti medicinali epatotossici gli antibiotici tetraciclinici come la doxiciclina devono essere impiegati con precauzioneNei pazienti con compromissione renale puograve verificarsi un accumulo di antibiotici tetraciclinici che puograve causare tossicitagrave epatica Egrave improbabile che questi effetti si manifestino a seguito del trattamento con Ligosan in quanto egrave stato riscontrato un livello plasmatico molto basso di doxiciclina dopo il trattamento con questo medicinaleNei pazienti con anamnesi di pregressa infezione da candida il trattamento con doxiciclina puograve aumentare il rischio di infezioni orali da candida Come negli altri antibiotici lrsquouso di Ligosan puograve creare un aumento della resistenza dei microrganismi (compresi i funghi) alle tetraciclineGli antibiotici tetraciclinici possono ridurre lrsquoattivitagrave protrombinica plasmatica Pertanto se i pazienti sono in trattamento contemporaneo con anticoagulanti potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio dellrsquoanticoagulante Anche se egrave improbabile che questo effetto si manifesti durante il trattamento con Ligosan a causa dei bassi livelli di doxiciclina plasmatici questi pazienti devono essere trattati con particolare attenzione

45 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioneEssendo possibile unrsquointerazione dei batteriostatici con lrsquoeffetto battericida degli antibiotici betalattamici la somministrazione contemporanea di doxiciclina in pazienti sottoposti a trattamento con antibiotici betalattamici non egrave raccomandatoLa somministrazione contemporanea di tetracicline e di unrsquoanestesia con metossiflurano puograve causare unrsquoinsufficienza renale fataleLa doxiciclina puograve aumentare lrsquoeffetto tossico della ciclosporina ALrsquoesposizione sistemica alla doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave molto bassa In considerazione dei bassi livelli plasmatici di doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave improbabile che le interazioni sistemiche summenzionate si manifestino

46 Fertilitagrave gravidanza e allattamentoGravidanzaNon sono disponibili dati se non limitati (meno di 300 esiti di gravidanze) sullrsquouso di Ligosan in gravidanzaStudi su animali hanno evidenziato che le tetracicline attraversano la barriera placentare e sono rilevabili nel tessuto fetale potendo causare tossicitagrave dello sviluppo che frequentemente si manifesta con ritardo dellrsquoosteogenesiSegni di embriotossicitagrave sono stati osservati negli animali trattati con tetracicline durante i primi mesi di gravidanzaLrsquouso di antibiotici tetraciclinici durante lo sviluppo dentario puograve causare uno scolorimento permanente dei denti e difetti dello smalto dentale (vedere paragrafo 53)Come misura precauzionale egrave preferibile evitare lrsquouso di Ligosan in gravidanzaAllattamentoLa doxiciclina viene escreta nel latte materno Ligosan non deve essere usato durante lrsquoallattamento in quanto non egrave possibile escludere rischi per il bambinoFertilitagraveNon esistono dati sui possibili effetti della doxiciclina sulla fertilitagrave maschile o femminile

47 Effetti sulla capacitagrave di guidare veicoli e sullrsquouso di macchinariLigosan non altera la capacitagrave di guidare veicoli o di usare macchinari

48 Effetti indesideratiLa frequenza degli effetti indesiderati egrave definita come segueMolto comuni (ge110)Comuni (ge1100 lt110)Non comuni (ge11000 lt1100)Rari (gt110000 lt11000)Molto rari (ge110000)Non nota (la frequenza non puograve essere definita sulla base dei dati disponibili)Effetti indesiderati segnalati in uno studio clinicoNon comuni gonfiore delle gengive e sapore simile a quello della gomma da masticarePatologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazionebull Reazioni di ipersensibilitagraveFrequenza non nota orticaria edema angioneurotico anafilassi porpora allergicaEgrave da segnalare la possibilitagrave di allergia crociata tra il gruppo delle tetraciclineGli effetti indesiderati riportati a seguito di assunzione orale di doxiciclina non sono qui indicatiSegnalazione delle reazioni avverse sospetteLa segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo lrsquoautorizzazione del medicinale egrave importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficiorischio del medicinale Agli operatori sanitari egrave richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite lrsquoAgenzia Italiana del Farmaco sito web httpwwwagenziafarmacogovititresponsabili

49 SovradosaggioNon egrave prevedibile un sovradosaggio acuto In caso di un sovradosaggio di Ligosan rimuovere il quantitativo in eccesso dalla tasca periodontale La tossicitagrave acuta della doxiciclina egrave bassa anche dopo assunzione orale di molteplici dosi convenzionali per il trattamento sistemico In caso di sovradosaggio accidentale lrsquoassorbimento gastrointestinale puograve essere impedito mediante la somministrazione di antiacidi o di sali contenenti magnesio o calcio Se necessario intraprendere altre misure di supporto generali La doxiciclina non puograve essere eliminata con la dialisi

5 PROPRIETAgrave FARMACOLOGICHE51 Proprietagrave farmacodinamicheGruppo farmacoterapeutico antinfettivi e antisettici per trattamento orale locale doxiciclinaCodice ATC A01AB22

La doxiciclina egrave un antibiotico tetraciclinico semisintetico ad ampio spettro Lrsquoazione batteriostatica della doxiciclina si basa sullrsquoinibizione della sintesi proteica ribosomialeIn uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco condotto in modalitagrave split-mouth pazienti adulti con malattia periodontale non trattata e ricorrente da moderata a grave sono stati sottoposti a valutazione 3 e 6 mesi dopo un singolo trattamento di scalingroot planing (SRP) con applicazione di gel di doxiciclina (gruppo doxiciclina) di SRP con applicazione di gel placebo (gruppo gel placebo) o di solo scalingroot planing (gruppo di controllo o riferimento) Tre diverse modalitagrave di trattamento sono state assegnate in modo randomizzato a 3 denti di test Lrsquoendpoint primario per lrsquoeffetto terapeutico era la differenza del cambiamento della profonditagrave relativa verticale del livello di attacco epitelio-connettivale (RAL-V) fra il gruppo di controllo e quello doxiciclina Un miglioramento di 05 mm della RAL-V nel gruppo doxiciclina rispetto a quello di controllo era considerato come clinicamente rilevante Gli endpoint secondari interessavano il sondaggio della profonditagrave delle tasche e i parametri microbiologiciRisultati del trattamento (popolazione ITT)

Lo studio pivotal ha evidenziato che un singolo trattamento con Ligosan dei pazienti con malattia periodontale ha ridotto i livelli di Aggregatibacter actinomycetemcomitans Porphyromonas gingivalis Tannerella forsythia e Treponema denticola nella placca gengivale In tutti i gruppi di test egrave stata osservata una riduzione dalla baseline al mese 3 successivamente sono stati osservati solo cambiamenti minoriMeccanismi di resistenzaUna resistenza alla doxiciclina puograve basarsi sui seguenti meccanismibull Nella maggior parte dei casi la resistenza si basa sulla presenza di pompe di efflusso che espellono attivamente le tetracicline fuori dalla cellula battericabull Come ulteriore meccanismo vengono indicate le proteine di protezione ribosomiale che inibiscono il collegamento fra la doxiciclina e il ribosomabull Un meccanismo raro egrave lrsquoinattivazione enzimatica della doxiciclinaEsiste una resistenza crociata fra la doxiciclina e le altre tetracicline I ceppi con sensibilitagrave intermediaresistenza alle tetracicline possono essere sensibili alla doxiciclinaPer i patogeni periodontali sospetti i livelli MIC90 in vitro riportati per la doxiciclina variano da 1 a 6 microgml Il livello MIC90 massimo riportato in vitro egrave pari a 32 microgml In vivo i livelli di doxiciclina inizialmente sono 60 volte piugrave elevati dei livelli massimi riportati e 8 giorni dopo il trattamento il livello egrave ancora ca 4 volte superiore

Lrsquoeffetto terapeutico principale del trattamento della malattia periodontale con doxiciclina si basa sullrsquoeffetto antibatterico Tuttavia si ritiene che la doxiciclina eserciti effetti aggiuntivi che possono contribuire al miglioramento clinico Fra questi si ritiene che siano rilevanti lrsquoeffetto di inibizione della collagenasi che appare piugrave pronunciato nella collagenasi dei granulociti lrsquoeffetto antinfiammatorio e lrsquoinibizione del riassorbimento osseo Si ritiene che questi effetti migliorino la malattia periodontale

52 Proprietagrave farmacocineticheDopo il trattamento con doxiciclina in 20 pazienti sono stati determinati livelli di concentrazione di doxiciclina nel fluido crevicolare gengivale (GCF) nella saliva e nel sieroI risultati di questi studi possono essere riassunti come segue entro le prime 5 ore dopo lrsquoapplicazione la concentrazione di doxiciclina nel GCF (massimo dopo 15 min 1997plusmn585 mgml) e nella saliva (massimo dopo 15 min 1783plusmn284 mgml) era simile Successivamente

la concentrazione di doxiciclina nella saliva egrave diminuita (2890plusmn1944 microgml dopo 3 giorni) rispetto alla concentrazione nel GCF (57741plusmn12734 microgml dopo 3 giorni)Dopo applicazione sottogengivale di Ligosan i livelli medi di doxiciclina nel GCF erano superiori a 16 microgml rimanendo costanti per almeno 12 giorniI livelli sierici di doxiciclina erano inferiori al limite di rilevabilitagrave (50ngml)

53 Dati preclinici di sicurezzaGli effetti negli studi non clinici sono stati osservati solo ad esposizioni considerate sufficientemente superiori allrsquoesposizione umana massima indicando una scarsa rilevanza dellrsquouso clinico in particolare tenendo conto della via di somministrazione della dose di Ligosan somministrata Uno studio di 18 mesi condotto sul ratto non ha evidenziato alcun potenziale carcinogenico della doxiciclina Studi sulla teratogenicitagrave eseguiti su diverse specie (ratti topi scimmie conigli) non hanno evidenziato alcuna malformazione congenita Nei feti dal 4deg mese in avanti sono stati osservati scolorimento dei denti difetti dello smalto dentario e ritardo dellrsquoosteogenesi La doxiciclina e in parte lrsquoeccipiente polietilenglicole-DL-lattidecopolimero di glicolide vengono gradualmente eluiti dal gel Gli altri eccipienti degradano per glicolisi formando prodotti finali la cui sicurezza egrave stata stabilita come glicole etilenico acido glicolico e acido lattico

6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE61 Elenco degli eccipientiPoliglicolide Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (alta viscositagrave) Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (bassa viscositagrave)

62 IncompatibilitagraveNon pertinente

63 Periodo di validitagrave3 anni Dopo la prima apertura della busta laminata usare immediatamente

64 Precauzioni particolari per la conservazioneConservare la cartuccia cilindro in frigorifero (2-8degC) nella busta laminata originale mai aperta

65 Natura e contenuto del contenitoreCartucce cilindro preriempite composte da cilindro in poliammide stantuffo in LDPE e cappuccio in copolimero di etilene vinilacetato Le cartucce sono confezionate in pellicola in alluminio sigillata a caldo che contiene anche una piccola busta di gel di silice come essiccanteConfezioni 2 4 8 10 o 16 cartucce cilindro preriempite con 260 mg di gel periodontaleEgrave possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

66 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazioneLigosan deve essere somministrato esclusivamente usando la cartuccia cilindro preriempita con il prodotto e lrsquoapposita pistola Le cartucce cilindro sono monousoa Estrarre la busta laminata dal frigorifero 20 minuti prima dellrsquoinizio del trattamento Non

aprire la busta laminata per consentire un corretto adattamento alla temperatura ambiente e per evitare umiditagrave a causa di formazione di acqua di condensa

Aprire la busta laminata sigillata immediatamente prima dellrsquouso ed estrarre la cartuccia cilindro che contiene Ligosan

Non usare Ligosan se la busta laminata che contiene la cartuccia cilindro egrave danneggiatab Inserire la cartuccia cilindro nellrsquoapposita pistola e rimuovere il cappuccio dalla punta

dellrsquougello della cartucciac Premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia fino a che Ligosan fuoriesce dalla

punta dellrsquougello della cartucciad Il prodotto egrave ora pronto per essere applicatoe Pulire e asciugare la tasca periodontale come di consuetof Inserire con precauzione la punta dellrsquougello della cartuccia nella tasca periodontale

Posizionare la punta dellrsquougello della cartuccia alla base della tasca e premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia per fare uscire il gel Rimuovere lentamente la punta dellrsquougello della cartuccia dalla tasca periodontale continuando a far uscire il gel

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformitagrave alla normativa locale vigente

7 TITOLARE DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOHeraeus Kulzer GmbH - Gruumlner Weg 11 - 63450 Hanau - Germania

8 NUMERO(I) DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOAIC ndeg 042811012 (2 cart) - AIC ndeg 042811024 (4 cart) - AIC ndeg 042811036 (8 cart)AIC ndeg 042811048 (10 cart) - AIC ndeg 042811051 (16 cart)

9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONERINNOVO DELLrsquoAUTORIZZAZIONE28102013

10 DATA DI REVISIONE DEL TESTOMarzo 2016

11 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA RIMBORSABILITAgraveClasse C (nn) 12 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA FORNITURARRL

13 PREZZO DI VENDITA AL PUBBLICO16170 euro (IVA inclusa)

Gruppi di 3 mesi 6 mesi 3 mesi 6 mesi trattamento (n=110) (n=108) (n=110) (n=108)

SRP+gel 20 plusmn 16 20 plusmn 17 -29 plusmn 13 -31 plusmn 12 doxiciclina

SRP+gel 17 plusmn 19 16 plusmn 22 -26 plusmn 15 -27 plusmn 16 placebo

SRP controllo 18 plusmn 17 16 plusmn 19 -25 plusmn 16 -24 plusmn 14

SRP vs SRP+ p = 021 p = 0027 p = 0006 p = 00001 gel doxiciclina

Placebo vs SRP+ gel p = 015 p = 0038 p = 0085 p = 00066 doxiciclina

n = numero di pazienti SRP = scalingroot planing

Profonditagrave relativa verticale del livello di attacco

epitelio-connettivale (RAL) in mm

Riduzione della profonditagrave

delle tasche in mm

Valutazione statistica (ANOVA per analisi delle misure ripetute secondo Huynh amp Feldt)

Livelli MIC90 dei germi patogeni periodontaliAggregatibacter actinomycetemcomitans MIC90 6 microgmlTannerella forsythia MIC90 lt 6 microgmlCampylobacter rectus MIC90 1 microgmlEikenella corrodens MIC90 6 microgmlFusobacterium nucleatum MIC90 2 microgmlPorphryomonas gingivalis MIC90 1 microgmlPrevotella intermedia MIC90 3 microgml

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La salute orale nelle migliori mani

Heraeus Kulzer srl | Via Console Flaminio 57 20134 Milano | Tel 02 2100941 | Fax 02 210094282 | info-italykulzer-dentalcom | wwwheraeus-kulzerit

Ligosanreg

Per ridurre le tasche periodontali

Per lrsquoefficacia dimostrata Ligosan assicura una riduzione significativa della profonditagrave delle tasche rispetto al solo SRP

Per i 12 giorni di rilascio controllato Ligosan rilascia il principio attivo a concentrazioni e per un tempo sufficientemente elevati a contrastare la crescita batterica

Per il duplice meccanismo drsquoazione Ligosan esercita un doppio effetto terapeutico svolgendo sia unrsquoazione antibatterica che antiinfiammatoria

Doxiciclina 140mgg in gel periodontale

Antibiotico locale per la moderna terapia della periodontite

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Ligosanreg

Per ridurre le tasche periodontali

Per lrsquoefficacia dimostrata Ligosan assicura una riduzione significativa della profonditagrave delle tasche rispetto al solo SRP

Per i 12 giorni di rilascio controllato Ligosan rilascia il principio attivo a concentrazioni e per un tempo sufficientemente elevati a contrastare la crescita batterica

Per il duplice meccanismo drsquoazione Ligosan esercita un doppio effetto terapeutico svolgendo sia unrsquoazione antibatterica che antiinfiammatoria

Doxiciclina 140mgg in gel periodontale

Antibiotico locale per la moderna terapia della periodontite Antibiotico locale per la moderna terapia della periodontite

bull Per lrsquoefficacia dimostrata Ligosan assicura una riduzione significativa della profonditagrave delle tasche rispetto al solo SRP

bull Per i 12 giorni di rilascio controllato Ligosan rilascia il principio attivo a concentrazioni e per un tempo sufficientemente elevati a contrastare la crescita batterica

bull Per il duplice meccanismo drsquoazione Ligosan esercita un doppio effetto terapeutico svolgendo sia unrsquoazione antibatterica che antiinfiammatoriaP

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Page 9: LA DOXICICLINA TOPICA: COME, QUANDO E PERCHÉ? · LA DOXICICLINA TOPICA: COME, QUANDO E PERCHÉ? Estratto del workshop CHOOSING WISELY Un percorso per l’appropriatezza in Odontoiatria

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Il paziente CA di sesso maschile etagrave 57 anni affetto da paro-dontite cronica in terapia parodontale di supporto presenta una recidiva della malattia a livello del secondo premolare inferiore di sinistra Il dente manifesta un asces-so parodontale associato a profonditagrave di sondaggio (PD) di 9 mm a livello del si-to disto-vestibolare sanguinamento al sondaggio (BoP+) ed essudato purulen-to (SoP+) (Fig 12 13) Si esegue il perio-dontal debridment con strumentazione meccanica ultrasonica e punte dedicate (Piezonreg EMS Swiss Instruments) e viene applicato a livello subgengivale un gel a base di doxiciclina iclato al 14 (Ligosan Heraeus Kulzerreg) (Fig 14 a b) Al paziente viene chiesto di astenersi dallrsquoutilizzo di ausili per lrsquoigiene inter-pros-

simale per un periodo di 7 giorni e vengono programmati i suc-cessivi controlli a 7 giorni 1 3 e 6 mesi Al controllo ad un mese PD si riduce a 5 mm e il sito non presenta sanguinamento al son-

daggio ed essudato purulento (Fig 15 a) Ai successivi controlli 3 e 6 mesi il si-to mostra una ulteriore riduzione di PD a 3 mm e persiste lrsquoassenza di sanguina-mento al sondaggio ed essudato purulen-to (Fig 15 b c) Il paziente viene reinseri-to nel programma di terapia parodontale di supporto

Dottoressa Maria Elena Guarnelli

bull Caso 4 bull

Fig15a Controllo clinico a 1 mese Fig15b Controllo clinico a 3 mesi Fig15c Controllo clinico a 6 mesi

Fig 13 Perdita ossea severa a carico del 35DV

Fig14a Periodontal debridment con strumentazione ultrasonica e punte dedicate Piezonreg EMS

Fig14b Applicazione subgengivale del gel a base di doxiciclina iclato al 14 (Ligosan Heraeus Kulzerreg)

Fig 12 Situazione clinica al baseline del 35DV PD 9 mm BoP+ SoP+

DM_21x28indd 9 250816 1511

Doxiciclina 140mgg in gel periodontaleRiassunto delle caratteristiche del prodotto

1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALELigosan 140 mgg gel periodontale

2 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA1 g di gel periodontale contiene 140 mg di doxiciclina equivalente a 1615 mg di doxiciclina iclato1 cartuccia cilindro preriempita con 260 mg di gel periodontale contiene 3640 mg di doxiciclinaPer lrsquoelenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 61

3 FORMA FARMACEUTICAGel periodontale in cartuccia cilindro preriempita Gel giallo non trasparente

4 INFORMAZIONI CLINICHE41 Indicazioni terapeuticheTrattamento della periodontite cronica e aggressiva negli adulti con profonditagrave delle tasche ge 5 mm in aggiunta al trattamento non chirurgico convenzionale della periodontiteFare riferimento alle linee guida ufficiali sullrsquouso appropriato degli agenti antibatterici

42 Posologia e modo di somministrazionePosologiaLa dose di Ligosan utilizzata dipende dalla dimensione forma e profonditagrave delle tasche periodontaliPopolazione pediatricaLigosan egrave controindicato nei bambini e negli adolescenti di etagrave inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 43)Modo di somministrazionePer uso periodontaleLigosan deve essere applicato esclusivamente dai professionisti del settore dentale nelle tasche periodontali usando il dispositivo dedicato (uso periodontale)Lrsquoapplicazione deve proseguire fino a che sulla linea gengivale compare del gel in eccesso indicando che la tasca egrave stata completamente riempita con il gel Il gel in eccesso puograve essere rimosso con la punta di una salvietta di carta o con un batuffolo di cotone inumiditoPer 7 giorni dopo il trattamento con Ligosan nella zona trattata egrave necessario evitare qualsiasi pulizia meccanica dei denti diversa dallo spazzolare la zona occlusale dei denti e la linguaPer informazioni dettagliate sullrsquoapplicazione di Ligosan vedere il paragrafo 66

43 ControindicazioniLigosan egrave controindicato in caso dibull ipersensibilitagrave al principio attivo doxiciclina ad altri antibiotici tetraciclinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti indicati nel paragrafo 61bull pazienti trattati con antibiotici sistemici prima o durante il trattamento della periodontitebull gravidanzabull bambini e adolescenti per evitare disordini dellrsquoodontogenesibull pazienti ad alto rischio di sviluppo di porfiria acutabull pazienti con grave compromissione epatica

44 Avvertenze speciali e precauzioni di impiegoIl trattamento con antibiotici tetraciclinici egrave potenzialmente associato ad un aumento della sensibilitagrave alla luce e puograve causare reazioni di ipersensibilitagrave a seguito di esposizione alla luce In caso di qualsiasi comparsa di reazioni cutanee per esempio arrossamento della pelle il trattamento deve essere interrottoPrecauzioniNei pazienti con compromissione epatica o trattati con prodotti medicinali epatotossici gli antibiotici tetraciclinici come la doxiciclina devono essere impiegati con precauzioneNei pazienti con compromissione renale puograve verificarsi un accumulo di antibiotici tetraciclinici che puograve causare tossicitagrave epatica Egrave improbabile che questi effetti si manifestino a seguito del trattamento con Ligosan in quanto egrave stato riscontrato un livello plasmatico molto basso di doxiciclina dopo il trattamento con questo medicinaleNei pazienti con anamnesi di pregressa infezione da candida il trattamento con doxiciclina puograve aumentare il rischio di infezioni orali da candida Come negli altri antibiotici lrsquouso di Ligosan puograve creare un aumento della resistenza dei microrganismi (compresi i funghi) alle tetraciclineGli antibiotici tetraciclinici possono ridurre lrsquoattivitagrave protrombinica plasmatica Pertanto se i pazienti sono in trattamento contemporaneo con anticoagulanti potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio dellrsquoanticoagulante Anche se egrave improbabile che questo effetto si manifesti durante il trattamento con Ligosan a causa dei bassi livelli di doxiciclina plasmatici questi pazienti devono essere trattati con particolare attenzione

45 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioneEssendo possibile unrsquointerazione dei batteriostatici con lrsquoeffetto battericida degli antibiotici betalattamici la somministrazione contemporanea di doxiciclina in pazienti sottoposti a trattamento con antibiotici betalattamici non egrave raccomandatoLa somministrazione contemporanea di tetracicline e di unrsquoanestesia con metossiflurano puograve causare unrsquoinsufficienza renale fataleLa doxiciclina puograve aumentare lrsquoeffetto tossico della ciclosporina ALrsquoesposizione sistemica alla doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave molto bassa In considerazione dei bassi livelli plasmatici di doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave improbabile che le interazioni sistemiche summenzionate si manifestino

46 Fertilitagrave gravidanza e allattamentoGravidanzaNon sono disponibili dati se non limitati (meno di 300 esiti di gravidanze) sullrsquouso di Ligosan in gravidanzaStudi su animali hanno evidenziato che le tetracicline attraversano la barriera placentare e sono rilevabili nel tessuto fetale potendo causare tossicitagrave dello sviluppo che frequentemente si manifesta con ritardo dellrsquoosteogenesiSegni di embriotossicitagrave sono stati osservati negli animali trattati con tetracicline durante i primi mesi di gravidanzaLrsquouso di antibiotici tetraciclinici durante lo sviluppo dentario puograve causare uno scolorimento permanente dei denti e difetti dello smalto dentale (vedere paragrafo 53)Come misura precauzionale egrave preferibile evitare lrsquouso di Ligosan in gravidanzaAllattamentoLa doxiciclina viene escreta nel latte materno Ligosan non deve essere usato durante lrsquoallattamento in quanto non egrave possibile escludere rischi per il bambinoFertilitagraveNon esistono dati sui possibili effetti della doxiciclina sulla fertilitagrave maschile o femminile

47 Effetti sulla capacitagrave di guidare veicoli e sullrsquouso di macchinariLigosan non altera la capacitagrave di guidare veicoli o di usare macchinari

48 Effetti indesideratiLa frequenza degli effetti indesiderati egrave definita come segueMolto comuni (ge110)Comuni (ge1100 lt110)Non comuni (ge11000 lt1100)Rari (gt110000 lt11000)Molto rari (ge110000)Non nota (la frequenza non puograve essere definita sulla base dei dati disponibili)Effetti indesiderati segnalati in uno studio clinicoNon comuni gonfiore delle gengive e sapore simile a quello della gomma da masticarePatologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazionebull Reazioni di ipersensibilitagraveFrequenza non nota orticaria edema angioneurotico anafilassi porpora allergicaEgrave da segnalare la possibilitagrave di allergia crociata tra il gruppo delle tetraciclineGli effetti indesiderati riportati a seguito di assunzione orale di doxiciclina non sono qui indicatiSegnalazione delle reazioni avverse sospetteLa segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo lrsquoautorizzazione del medicinale egrave importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficiorischio del medicinale Agli operatori sanitari egrave richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite lrsquoAgenzia Italiana del Farmaco sito web httpwwwagenziafarmacogovititresponsabili

49 SovradosaggioNon egrave prevedibile un sovradosaggio acuto In caso di un sovradosaggio di Ligosan rimuovere il quantitativo in eccesso dalla tasca periodontale La tossicitagrave acuta della doxiciclina egrave bassa anche dopo assunzione orale di molteplici dosi convenzionali per il trattamento sistemico In caso di sovradosaggio accidentale lrsquoassorbimento gastrointestinale puograve essere impedito mediante la somministrazione di antiacidi o di sali contenenti magnesio o calcio Se necessario intraprendere altre misure di supporto generali La doxiciclina non puograve essere eliminata con la dialisi

5 PROPRIETAgrave FARMACOLOGICHE51 Proprietagrave farmacodinamicheGruppo farmacoterapeutico antinfettivi e antisettici per trattamento orale locale doxiciclinaCodice ATC A01AB22

La doxiciclina egrave un antibiotico tetraciclinico semisintetico ad ampio spettro Lrsquoazione batteriostatica della doxiciclina si basa sullrsquoinibizione della sintesi proteica ribosomialeIn uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco condotto in modalitagrave split-mouth pazienti adulti con malattia periodontale non trattata e ricorrente da moderata a grave sono stati sottoposti a valutazione 3 e 6 mesi dopo un singolo trattamento di scalingroot planing (SRP) con applicazione di gel di doxiciclina (gruppo doxiciclina) di SRP con applicazione di gel placebo (gruppo gel placebo) o di solo scalingroot planing (gruppo di controllo o riferimento) Tre diverse modalitagrave di trattamento sono state assegnate in modo randomizzato a 3 denti di test Lrsquoendpoint primario per lrsquoeffetto terapeutico era la differenza del cambiamento della profonditagrave relativa verticale del livello di attacco epitelio-connettivale (RAL-V) fra il gruppo di controllo e quello doxiciclina Un miglioramento di 05 mm della RAL-V nel gruppo doxiciclina rispetto a quello di controllo era considerato come clinicamente rilevante Gli endpoint secondari interessavano il sondaggio della profonditagrave delle tasche e i parametri microbiologiciRisultati del trattamento (popolazione ITT)

Lo studio pivotal ha evidenziato che un singolo trattamento con Ligosan dei pazienti con malattia periodontale ha ridotto i livelli di Aggregatibacter actinomycetemcomitans Porphyromonas gingivalis Tannerella forsythia e Treponema denticola nella placca gengivale In tutti i gruppi di test egrave stata osservata una riduzione dalla baseline al mese 3 successivamente sono stati osservati solo cambiamenti minoriMeccanismi di resistenzaUna resistenza alla doxiciclina puograve basarsi sui seguenti meccanismibull Nella maggior parte dei casi la resistenza si basa sulla presenza di pompe di efflusso che espellono attivamente le tetracicline fuori dalla cellula battericabull Come ulteriore meccanismo vengono indicate le proteine di protezione ribosomiale che inibiscono il collegamento fra la doxiciclina e il ribosomabull Un meccanismo raro egrave lrsquoinattivazione enzimatica della doxiciclinaEsiste una resistenza crociata fra la doxiciclina e le altre tetracicline I ceppi con sensibilitagrave intermediaresistenza alle tetracicline possono essere sensibili alla doxiciclinaPer i patogeni periodontali sospetti i livelli MIC90 in vitro riportati per la doxiciclina variano da 1 a 6 microgml Il livello MIC90 massimo riportato in vitro egrave pari a 32 microgml In vivo i livelli di doxiciclina inizialmente sono 60 volte piugrave elevati dei livelli massimi riportati e 8 giorni dopo il trattamento il livello egrave ancora ca 4 volte superiore

Lrsquoeffetto terapeutico principale del trattamento della malattia periodontale con doxiciclina si basa sullrsquoeffetto antibatterico Tuttavia si ritiene che la doxiciclina eserciti effetti aggiuntivi che possono contribuire al miglioramento clinico Fra questi si ritiene che siano rilevanti lrsquoeffetto di inibizione della collagenasi che appare piugrave pronunciato nella collagenasi dei granulociti lrsquoeffetto antinfiammatorio e lrsquoinibizione del riassorbimento osseo Si ritiene che questi effetti migliorino la malattia periodontale

52 Proprietagrave farmacocineticheDopo il trattamento con doxiciclina in 20 pazienti sono stati determinati livelli di concentrazione di doxiciclina nel fluido crevicolare gengivale (GCF) nella saliva e nel sieroI risultati di questi studi possono essere riassunti come segue entro le prime 5 ore dopo lrsquoapplicazione la concentrazione di doxiciclina nel GCF (massimo dopo 15 min 1997plusmn585 mgml) e nella saliva (massimo dopo 15 min 1783plusmn284 mgml) era simile Successivamente

la concentrazione di doxiciclina nella saliva egrave diminuita (2890plusmn1944 microgml dopo 3 giorni) rispetto alla concentrazione nel GCF (57741plusmn12734 microgml dopo 3 giorni)Dopo applicazione sottogengivale di Ligosan i livelli medi di doxiciclina nel GCF erano superiori a 16 microgml rimanendo costanti per almeno 12 giorniI livelli sierici di doxiciclina erano inferiori al limite di rilevabilitagrave (50ngml)

53 Dati preclinici di sicurezzaGli effetti negli studi non clinici sono stati osservati solo ad esposizioni considerate sufficientemente superiori allrsquoesposizione umana massima indicando una scarsa rilevanza dellrsquouso clinico in particolare tenendo conto della via di somministrazione della dose di Ligosan somministrata Uno studio di 18 mesi condotto sul ratto non ha evidenziato alcun potenziale carcinogenico della doxiciclina Studi sulla teratogenicitagrave eseguiti su diverse specie (ratti topi scimmie conigli) non hanno evidenziato alcuna malformazione congenita Nei feti dal 4deg mese in avanti sono stati osservati scolorimento dei denti difetti dello smalto dentario e ritardo dellrsquoosteogenesi La doxiciclina e in parte lrsquoeccipiente polietilenglicole-DL-lattidecopolimero di glicolide vengono gradualmente eluiti dal gel Gli altri eccipienti degradano per glicolisi formando prodotti finali la cui sicurezza egrave stata stabilita come glicole etilenico acido glicolico e acido lattico

6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE61 Elenco degli eccipientiPoliglicolide Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (alta viscositagrave) Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (bassa viscositagrave)

62 IncompatibilitagraveNon pertinente

63 Periodo di validitagrave3 anni Dopo la prima apertura della busta laminata usare immediatamente

64 Precauzioni particolari per la conservazioneConservare la cartuccia cilindro in frigorifero (2-8degC) nella busta laminata originale mai aperta

65 Natura e contenuto del contenitoreCartucce cilindro preriempite composte da cilindro in poliammide stantuffo in LDPE e cappuccio in copolimero di etilene vinilacetato Le cartucce sono confezionate in pellicola in alluminio sigillata a caldo che contiene anche una piccola busta di gel di silice come essiccanteConfezioni 2 4 8 10 o 16 cartucce cilindro preriempite con 260 mg di gel periodontaleEgrave possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

66 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazioneLigosan deve essere somministrato esclusivamente usando la cartuccia cilindro preriempita con il prodotto e lrsquoapposita pistola Le cartucce cilindro sono monousoa Estrarre la busta laminata dal frigorifero 20 minuti prima dellrsquoinizio del trattamento Non

aprire la busta laminata per consentire un corretto adattamento alla temperatura ambiente e per evitare umiditagrave a causa di formazione di acqua di condensa

Aprire la busta laminata sigillata immediatamente prima dellrsquouso ed estrarre la cartuccia cilindro che contiene Ligosan

Non usare Ligosan se la busta laminata che contiene la cartuccia cilindro egrave danneggiatab Inserire la cartuccia cilindro nellrsquoapposita pistola e rimuovere il cappuccio dalla punta

dellrsquougello della cartucciac Premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia fino a che Ligosan fuoriesce dalla

punta dellrsquougello della cartucciad Il prodotto egrave ora pronto per essere applicatoe Pulire e asciugare la tasca periodontale come di consuetof Inserire con precauzione la punta dellrsquougello della cartuccia nella tasca periodontale

Posizionare la punta dellrsquougello della cartuccia alla base della tasca e premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia per fare uscire il gel Rimuovere lentamente la punta dellrsquougello della cartuccia dalla tasca periodontale continuando a far uscire il gel

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformitagrave alla normativa locale vigente

7 TITOLARE DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOHeraeus Kulzer GmbH - Gruumlner Weg 11 - 63450 Hanau - Germania

8 NUMERO(I) DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOAIC ndeg 042811012 (2 cart) - AIC ndeg 042811024 (4 cart) - AIC ndeg 042811036 (8 cart)AIC ndeg 042811048 (10 cart) - AIC ndeg 042811051 (16 cart)

9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONERINNOVO DELLrsquoAUTORIZZAZIONE28102013

10 DATA DI REVISIONE DEL TESTOMarzo 2016

11 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA RIMBORSABILITAgraveClasse C (nn) 12 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA FORNITURARRL

13 PREZZO DI VENDITA AL PUBBLICO16170 euro (IVA inclusa)

Gruppi di 3 mesi 6 mesi 3 mesi 6 mesi trattamento (n=110) (n=108) (n=110) (n=108)

SRP+gel 20 plusmn 16 20 plusmn 17 -29 plusmn 13 -31 plusmn 12 doxiciclina

SRP+gel 17 plusmn 19 16 plusmn 22 -26 plusmn 15 -27 plusmn 16 placebo

SRP controllo 18 plusmn 17 16 plusmn 19 -25 plusmn 16 -24 plusmn 14

SRP vs SRP+ p = 021 p = 0027 p = 0006 p = 00001 gel doxiciclina

Placebo vs SRP+ gel p = 015 p = 0038 p = 0085 p = 00066 doxiciclina

n = numero di pazienti SRP = scalingroot planing

Profonditagrave relativa verticale del livello di attacco

epitelio-connettivale (RAL) in mm

Riduzione della profonditagrave

delle tasche in mm

Valutazione statistica (ANOVA per analisi delle misure ripetute secondo Huynh amp Feldt)

Livelli MIC90 dei germi patogeni periodontaliAggregatibacter actinomycetemcomitans MIC90 6 microgmlTannerella forsythia MIC90 lt 6 microgmlCampylobacter rectus MIC90 1 microgmlEikenella corrodens MIC90 6 microgmlFusobacterium nucleatum MIC90 2 microgmlPorphryomonas gingivalis MIC90 1 microgmlPrevotella intermedia MIC90 3 microgml

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Doxiciclina 140mgg in gel periodontaleRiassunto delle caratteristiche del prodotto

1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALELigosan 140 mgg gel periodontale

2 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA1 g di gel periodontale contiene 140 mg di doxiciclina equivalente a 1615 mg di doxiciclina iclato1 cartuccia cilindro preriempita con 260 mg di gel periodontale contiene 3640 mg di doxiciclinaPer lrsquoelenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 61

3 FORMA FARMACEUTICAGel periodontale in cartuccia cilindro preriempita Gel giallo non trasparente

4 INFORMAZIONI CLINICHE41 Indicazioni terapeuticheTrattamento della periodontite cronica e aggressiva negli adulti con profonditagrave delle tasche ge 5 mm in aggiunta al trattamento non chirurgico convenzionale della periodontiteFare riferimento alle linee guida ufficiali sullrsquouso appropriato degli agenti antibatterici

42 Posologia e modo di somministrazionePosologiaLa dose di Ligosan utilizzata dipende dalla dimensione forma e profonditagrave delle tasche periodontaliPopolazione pediatricaLigosan egrave controindicato nei bambini e negli adolescenti di etagrave inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 43)Modo di somministrazionePer uso periodontaleLigosan deve essere applicato esclusivamente dai professionisti del settore dentale nelle tasche periodontali usando il dispositivo dedicato (uso periodontale)Lrsquoapplicazione deve proseguire fino a che sulla linea gengivale compare del gel in eccesso indicando che la tasca egrave stata completamente riempita con il gel Il gel in eccesso puograve essere rimosso con la punta di una salvietta di carta o con un batuffolo di cotone inumiditoPer 7 giorni dopo il trattamento con Ligosan nella zona trattata egrave necessario evitare qualsiasi pulizia meccanica dei denti diversa dallo spazzolare la zona occlusale dei denti e la linguaPer informazioni dettagliate sullrsquoapplicazione di Ligosan vedere il paragrafo 66

43 ControindicazioniLigosan egrave controindicato in caso dibull ipersensibilitagrave al principio attivo doxiciclina ad altri antibiotici tetraciclinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti indicati nel paragrafo 61bull pazienti trattati con antibiotici sistemici prima o durante il trattamento della periodontitebull gravidanzabull bambini e adolescenti per evitare disordini dellrsquoodontogenesibull pazienti ad alto rischio di sviluppo di porfiria acutabull pazienti con grave compromissione epatica

44 Avvertenze speciali e precauzioni di impiegoIl trattamento con antibiotici tetraciclinici egrave potenzialmente associato ad un aumento della sensibilitagrave alla luce e puograve causare reazioni di ipersensibilitagrave a seguito di esposizione alla luce In caso di qualsiasi comparsa di reazioni cutanee per esempio arrossamento della pelle il trattamento deve essere interrottoPrecauzioniNei pazienti con compromissione epatica o trattati con prodotti medicinali epatotossici gli antibiotici tetraciclinici come la doxiciclina devono essere impiegati con precauzioneNei pazienti con compromissione renale puograve verificarsi un accumulo di antibiotici tetraciclinici che puograve causare tossicitagrave epatica Egrave improbabile che questi effetti si manifestino a seguito del trattamento con Ligosan in quanto egrave stato riscontrato un livello plasmatico molto basso di doxiciclina dopo il trattamento con questo medicinaleNei pazienti con anamnesi di pregressa infezione da candida il trattamento con doxiciclina puograve aumentare il rischio di infezioni orali da candida Come negli altri antibiotici lrsquouso di Ligosan puograve creare un aumento della resistenza dei microrganismi (compresi i funghi) alle tetraciclineGli antibiotici tetraciclinici possono ridurre lrsquoattivitagrave protrombinica plasmatica Pertanto se i pazienti sono in trattamento contemporaneo con anticoagulanti potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio dellrsquoanticoagulante Anche se egrave improbabile che questo effetto si manifesti durante il trattamento con Ligosan a causa dei bassi livelli di doxiciclina plasmatici questi pazienti devono essere trattati con particolare attenzione

45 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioneEssendo possibile unrsquointerazione dei batteriostatici con lrsquoeffetto battericida degli antibiotici betalattamici la somministrazione contemporanea di doxiciclina in pazienti sottoposti a trattamento con antibiotici betalattamici non egrave raccomandatoLa somministrazione contemporanea di tetracicline e di unrsquoanestesia con metossiflurano puograve causare unrsquoinsufficienza renale fataleLa doxiciclina puograve aumentare lrsquoeffetto tossico della ciclosporina ALrsquoesposizione sistemica alla doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave molto bassa In considerazione dei bassi livelli plasmatici di doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave improbabile che le interazioni sistemiche summenzionate si manifestino

46 Fertilitagrave gravidanza e allattamentoGravidanzaNon sono disponibili dati se non limitati (meno di 300 esiti di gravidanze) sullrsquouso di Ligosan in gravidanzaStudi su animali hanno evidenziato che le tetracicline attraversano la barriera placentare e sono rilevabili nel tessuto fetale potendo causare tossicitagrave dello sviluppo che frequentemente si manifesta con ritardo dellrsquoosteogenesiSegni di embriotossicitagrave sono stati osservati negli animali trattati con tetracicline durante i primi mesi di gravidanzaLrsquouso di antibiotici tetraciclinici durante lo sviluppo dentario puograve causare uno scolorimento permanente dei denti e difetti dello smalto dentale (vedere paragrafo 53)Come misura precauzionale egrave preferibile evitare lrsquouso di Ligosan in gravidanzaAllattamentoLa doxiciclina viene escreta nel latte materno Ligosan non deve essere usato durante lrsquoallattamento in quanto non egrave possibile escludere rischi per il bambinoFertilitagraveNon esistono dati sui possibili effetti della doxiciclina sulla fertilitagrave maschile o femminile

47 Effetti sulla capacitagrave di guidare veicoli e sullrsquouso di macchinariLigosan non altera la capacitagrave di guidare veicoli o di usare macchinari

48 Effetti indesideratiLa frequenza degli effetti indesiderati egrave definita come segueMolto comuni (ge110)Comuni (ge1100 lt110)Non comuni (ge11000 lt1100)Rari (gt110000 lt11000)Molto rari (ge110000)Non nota (la frequenza non puograve essere definita sulla base dei dati disponibili)Effetti indesiderati segnalati in uno studio clinicoNon comuni gonfiore delle gengive e sapore simile a quello della gomma da masticarePatologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazionebull Reazioni di ipersensibilitagraveFrequenza non nota orticaria edema angioneurotico anafilassi porpora allergicaEgrave da segnalare la possibilitagrave di allergia crociata tra il gruppo delle tetraciclineGli effetti indesiderati riportati a seguito di assunzione orale di doxiciclina non sono qui indicatiSegnalazione delle reazioni avverse sospetteLa segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo lrsquoautorizzazione del medicinale egrave importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficiorischio del medicinale Agli operatori sanitari egrave richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite lrsquoAgenzia Italiana del Farmaco sito web httpwwwagenziafarmacogovititresponsabili

49 SovradosaggioNon egrave prevedibile un sovradosaggio acuto In caso di un sovradosaggio di Ligosan rimuovere il quantitativo in eccesso dalla tasca periodontale La tossicitagrave acuta della doxiciclina egrave bassa anche dopo assunzione orale di molteplici dosi convenzionali per il trattamento sistemico In caso di sovradosaggio accidentale lrsquoassorbimento gastrointestinale puograve essere impedito mediante la somministrazione di antiacidi o di sali contenenti magnesio o calcio Se necessario intraprendere altre misure di supporto generali La doxiciclina non puograve essere eliminata con la dialisi

5 PROPRIETAgrave FARMACOLOGICHE51 Proprietagrave farmacodinamicheGruppo farmacoterapeutico antinfettivi e antisettici per trattamento orale locale doxiciclinaCodice ATC A01AB22

La doxiciclina egrave un antibiotico tetraciclinico semisintetico ad ampio spettro Lrsquoazione batteriostatica della doxiciclina si basa sullrsquoinibizione della sintesi proteica ribosomialeIn uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco condotto in modalitagrave split-mouth pazienti adulti con malattia periodontale non trattata e ricorrente da moderata a grave sono stati sottoposti a valutazione 3 e 6 mesi dopo un singolo trattamento di scalingroot planing (SRP) con applicazione di gel di doxiciclina (gruppo doxiciclina) di SRP con applicazione di gel placebo (gruppo gel placebo) o di solo scalingroot planing (gruppo di controllo o riferimento) Tre diverse modalitagrave di trattamento sono state assegnate in modo randomizzato a 3 denti di test Lrsquoendpoint primario per lrsquoeffetto terapeutico era la differenza del cambiamento della profonditagrave relativa verticale del livello di attacco epitelio-connettivale (RAL-V) fra il gruppo di controllo e quello doxiciclina Un miglioramento di 05 mm della RAL-V nel gruppo doxiciclina rispetto a quello di controllo era considerato come clinicamente rilevante Gli endpoint secondari interessavano il sondaggio della profonditagrave delle tasche e i parametri microbiologiciRisultati del trattamento (popolazione ITT)

Lo studio pivotal ha evidenziato che un singolo trattamento con Ligosan dei pazienti con malattia periodontale ha ridotto i livelli di Aggregatibacter actinomycetemcomitans Porphyromonas gingivalis Tannerella forsythia e Treponema denticola nella placca gengivale In tutti i gruppi di test egrave stata osservata una riduzione dalla baseline al mese 3 successivamente sono stati osservati solo cambiamenti minoriMeccanismi di resistenzaUna resistenza alla doxiciclina puograve basarsi sui seguenti meccanismibull Nella maggior parte dei casi la resistenza si basa sulla presenza di pompe di efflusso che espellono attivamente le tetracicline fuori dalla cellula battericabull Come ulteriore meccanismo vengono indicate le proteine di protezione ribosomiale che inibiscono il collegamento fra la doxiciclina e il ribosomabull Un meccanismo raro egrave lrsquoinattivazione enzimatica della doxiciclinaEsiste una resistenza crociata fra la doxiciclina e le altre tetracicline I ceppi con sensibilitagrave intermediaresistenza alle tetracicline possono essere sensibili alla doxiciclinaPer i patogeni periodontali sospetti i livelli MIC90 in vitro riportati per la doxiciclina variano da 1 a 6 microgml Il livello MIC90 massimo riportato in vitro egrave pari a 32 microgml In vivo i livelli di doxiciclina inizialmente sono 60 volte piugrave elevati dei livelli massimi riportati e 8 giorni dopo il trattamento il livello egrave ancora ca 4 volte superiore

Lrsquoeffetto terapeutico principale del trattamento della malattia periodontale con doxiciclina si basa sullrsquoeffetto antibatterico Tuttavia si ritiene che la doxiciclina eserciti effetti aggiuntivi che possono contribuire al miglioramento clinico Fra questi si ritiene che siano rilevanti lrsquoeffetto di inibizione della collagenasi che appare piugrave pronunciato nella collagenasi dei granulociti lrsquoeffetto antinfiammatorio e lrsquoinibizione del riassorbimento osseo Si ritiene che questi effetti migliorino la malattia periodontale

52 Proprietagrave farmacocineticheDopo il trattamento con doxiciclina in 20 pazienti sono stati determinati livelli di concentrazione di doxiciclina nel fluido crevicolare gengivale (GCF) nella saliva e nel sieroI risultati di questi studi possono essere riassunti come segue entro le prime 5 ore dopo lrsquoapplicazione la concentrazione di doxiciclina nel GCF (massimo dopo 15 min 1997plusmn585 mgml) e nella saliva (massimo dopo 15 min 1783plusmn284 mgml) era simile Successivamente

la concentrazione di doxiciclina nella saliva egrave diminuita (2890plusmn1944 microgml dopo 3 giorni) rispetto alla concentrazione nel GCF (57741plusmn12734 microgml dopo 3 giorni)Dopo applicazione sottogengivale di Ligosan i livelli medi di doxiciclina nel GCF erano superiori a 16 microgml rimanendo costanti per almeno 12 giorniI livelli sierici di doxiciclina erano inferiori al limite di rilevabilitagrave (50ngml)

53 Dati preclinici di sicurezzaGli effetti negli studi non clinici sono stati osservati solo ad esposizioni considerate sufficientemente superiori allrsquoesposizione umana massima indicando una scarsa rilevanza dellrsquouso clinico in particolare tenendo conto della via di somministrazione della dose di Ligosan somministrata Uno studio di 18 mesi condotto sul ratto non ha evidenziato alcun potenziale carcinogenico della doxiciclina Studi sulla teratogenicitagrave eseguiti su diverse specie (ratti topi scimmie conigli) non hanno evidenziato alcuna malformazione congenita Nei feti dal 4deg mese in avanti sono stati osservati scolorimento dei denti difetti dello smalto dentario e ritardo dellrsquoosteogenesi La doxiciclina e in parte lrsquoeccipiente polietilenglicole-DL-lattidecopolimero di glicolide vengono gradualmente eluiti dal gel Gli altri eccipienti degradano per glicolisi formando prodotti finali la cui sicurezza egrave stata stabilita come glicole etilenico acido glicolico e acido lattico

6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE61 Elenco degli eccipientiPoliglicolide Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (alta viscositagrave) Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (bassa viscositagrave)

62 IncompatibilitagraveNon pertinente

63 Periodo di validitagrave3 anni Dopo la prima apertura della busta laminata usare immediatamente

64 Precauzioni particolari per la conservazioneConservare la cartuccia cilindro in frigorifero (2-8degC) nella busta laminata originale mai aperta

65 Natura e contenuto del contenitoreCartucce cilindro preriempite composte da cilindro in poliammide stantuffo in LDPE e cappuccio in copolimero di etilene vinilacetato Le cartucce sono confezionate in pellicola in alluminio sigillata a caldo che contiene anche una piccola busta di gel di silice come essiccanteConfezioni 2 4 8 10 o 16 cartucce cilindro preriempite con 260 mg di gel periodontaleEgrave possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

66 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazioneLigosan deve essere somministrato esclusivamente usando la cartuccia cilindro preriempita con il prodotto e lrsquoapposita pistola Le cartucce cilindro sono monousoa Estrarre la busta laminata dal frigorifero 20 minuti prima dellrsquoinizio del trattamento Non

aprire la busta laminata per consentire un corretto adattamento alla temperatura ambiente e per evitare umiditagrave a causa di formazione di acqua di condensa

Aprire la busta laminata sigillata immediatamente prima dellrsquouso ed estrarre la cartuccia cilindro che contiene Ligosan

Non usare Ligosan se la busta laminata che contiene la cartuccia cilindro egrave danneggiatab Inserire la cartuccia cilindro nellrsquoapposita pistola e rimuovere il cappuccio dalla punta

dellrsquougello della cartucciac Premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia fino a che Ligosan fuoriesce dalla

punta dellrsquougello della cartucciad Il prodotto egrave ora pronto per essere applicatoe Pulire e asciugare la tasca periodontale come di consuetof Inserire con precauzione la punta dellrsquougello della cartuccia nella tasca periodontale

Posizionare la punta dellrsquougello della cartuccia alla base della tasca e premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia per fare uscire il gel Rimuovere lentamente la punta dellrsquougello della cartuccia dalla tasca periodontale continuando a far uscire il gel

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformitagrave alla normativa locale vigente

7 TITOLARE DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOHeraeus Kulzer GmbH - Gruumlner Weg 11 - 63450 Hanau - Germania

8 NUMERO(I) DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOAIC ndeg 042811012 (2 cart) - AIC ndeg 042811024 (4 cart) - AIC ndeg 042811036 (8 cart)AIC ndeg 042811048 (10 cart) - AIC ndeg 042811051 (16 cart)

9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONERINNOVO DELLrsquoAUTORIZZAZIONE28102013

10 DATA DI REVISIONE DEL TESTOMarzo 2016

11 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA RIMBORSABILITAgraveClasse C (nn) 12 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA FORNITURARRL

13 PREZZO DI VENDITA AL PUBBLICO16170 euro (IVA inclusa)

Gruppi di 3 mesi 6 mesi 3 mesi 6 mesi trattamento (n=110) (n=108) (n=110) (n=108)

SRP+gel 20 plusmn 16 20 plusmn 17 -29 plusmn 13 -31 plusmn 12 doxiciclina

SRP+gel 17 plusmn 19 16 plusmn 22 -26 plusmn 15 -27 plusmn 16 placebo

SRP controllo 18 plusmn 17 16 plusmn 19 -25 plusmn 16 -24 plusmn 14

SRP vs SRP+ p = 021 p = 0027 p = 0006 p = 00001 gel doxiciclina

Placebo vs SRP+ gel p = 015 p = 0038 p = 0085 p = 00066 doxiciclina

n = numero di pazienti SRP = scalingroot planing

Profonditagrave relativa verticale del livello di attacco

epitelio-connettivale (RAL) in mm

Riduzione della profonditagrave

delle tasche in mm

Valutazione statistica (ANOVA per analisi delle misure ripetute secondo Huynh amp Feldt)

Livelli MIC90 dei germi patogeni periodontaliAggregatibacter actinomycetemcomitans MIC90 6 microgmlTannerella forsythia MIC90 lt 6 microgmlCampylobacter rectus MIC90 1 microgmlEikenella corrodens MIC90 6 microgmlFusobacterium nucleatum MIC90 2 microgmlPorphryomonas gingivalis MIC90 1 microgmlPrevotella intermedia MIC90 3 microgml

DM_21x28indd 11 250816 1511

La salute orale nelle migliori mani

Heraeus Kulzer srl | Via Console Flaminio 57 20134 Milano | Tel 02 2100941 | Fax 02 210094282 | info-italykulzer-dentalcom | wwwheraeus-kulzerit

Ligosanreg

Per ridurre le tasche periodontali

Per lrsquoefficacia dimostrata Ligosan assicura una riduzione significativa della profonditagrave delle tasche rispetto al solo SRP

Per i 12 giorni di rilascio controllato Ligosan rilascia il principio attivo a concentrazioni e per un tempo sufficientemente elevati a contrastare la crescita batterica

Per il duplice meccanismo drsquoazione Ligosan esercita un doppio effetto terapeutico svolgendo sia unrsquoazione antibatterica che antiinfiammatoria

Doxiciclina 140mgg in gel periodontale

Antibiotico locale per la moderna terapia della periodontite

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Ligosanreg

Per ridurre le tasche periodontali

Per lrsquoefficacia dimostrata Ligosan assicura una riduzione significativa della profonditagrave delle tasche rispetto al solo SRP

Per i 12 giorni di rilascio controllato Ligosan rilascia il principio attivo a concentrazioni e per un tempo sufficientemente elevati a contrastare la crescita batterica

Per il duplice meccanismo drsquoazione Ligosan esercita un doppio effetto terapeutico svolgendo sia unrsquoazione antibatterica che antiinfiammatoria

Doxiciclina 140mgg in gel periodontale

Antibiotico locale per la moderna terapia della periodontite Antibiotico locale per la moderna terapia della periodontite

bull Per lrsquoefficacia dimostrata Ligosan assicura una riduzione significativa della profonditagrave delle tasche rispetto al solo SRP

bull Per i 12 giorni di rilascio controllato Ligosan rilascia il principio attivo a concentrazioni e per un tempo sufficientemente elevati a contrastare la crescita batterica

bull Per il duplice meccanismo drsquoazione Ligosan esercita un doppio effetto terapeutico svolgendo sia unrsquoazione antibatterica che antiinfiammatoriaP

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Page 10: LA DOXICICLINA TOPICA: COME, QUANDO E PERCHÉ? · LA DOXICICLINA TOPICA: COME, QUANDO E PERCHÉ? Estratto del workshop CHOOSING WISELY Un percorso per l’appropriatezza in Odontoiatria

Doxiciclina 140mgg in gel periodontaleRiassunto delle caratteristiche del prodotto

1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALELigosan 140 mgg gel periodontale

2 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA1 g di gel periodontale contiene 140 mg di doxiciclina equivalente a 1615 mg di doxiciclina iclato1 cartuccia cilindro preriempita con 260 mg di gel periodontale contiene 3640 mg di doxiciclinaPer lrsquoelenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 61

3 FORMA FARMACEUTICAGel periodontale in cartuccia cilindro preriempita Gel giallo non trasparente

4 INFORMAZIONI CLINICHE41 Indicazioni terapeuticheTrattamento della periodontite cronica e aggressiva negli adulti con profonditagrave delle tasche ge 5 mm in aggiunta al trattamento non chirurgico convenzionale della periodontiteFare riferimento alle linee guida ufficiali sullrsquouso appropriato degli agenti antibatterici

42 Posologia e modo di somministrazionePosologiaLa dose di Ligosan utilizzata dipende dalla dimensione forma e profonditagrave delle tasche periodontaliPopolazione pediatricaLigosan egrave controindicato nei bambini e negli adolescenti di etagrave inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 43)Modo di somministrazionePer uso periodontaleLigosan deve essere applicato esclusivamente dai professionisti del settore dentale nelle tasche periodontali usando il dispositivo dedicato (uso periodontale)Lrsquoapplicazione deve proseguire fino a che sulla linea gengivale compare del gel in eccesso indicando che la tasca egrave stata completamente riempita con il gel Il gel in eccesso puograve essere rimosso con la punta di una salvietta di carta o con un batuffolo di cotone inumiditoPer 7 giorni dopo il trattamento con Ligosan nella zona trattata egrave necessario evitare qualsiasi pulizia meccanica dei denti diversa dallo spazzolare la zona occlusale dei denti e la linguaPer informazioni dettagliate sullrsquoapplicazione di Ligosan vedere il paragrafo 66

43 ControindicazioniLigosan egrave controindicato in caso dibull ipersensibilitagrave al principio attivo doxiciclina ad altri antibiotici tetraciclinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti indicati nel paragrafo 61bull pazienti trattati con antibiotici sistemici prima o durante il trattamento della periodontitebull gravidanzabull bambini e adolescenti per evitare disordini dellrsquoodontogenesibull pazienti ad alto rischio di sviluppo di porfiria acutabull pazienti con grave compromissione epatica

44 Avvertenze speciali e precauzioni di impiegoIl trattamento con antibiotici tetraciclinici egrave potenzialmente associato ad un aumento della sensibilitagrave alla luce e puograve causare reazioni di ipersensibilitagrave a seguito di esposizione alla luce In caso di qualsiasi comparsa di reazioni cutanee per esempio arrossamento della pelle il trattamento deve essere interrottoPrecauzioniNei pazienti con compromissione epatica o trattati con prodotti medicinali epatotossici gli antibiotici tetraciclinici come la doxiciclina devono essere impiegati con precauzioneNei pazienti con compromissione renale puograve verificarsi un accumulo di antibiotici tetraciclinici che puograve causare tossicitagrave epatica Egrave improbabile che questi effetti si manifestino a seguito del trattamento con Ligosan in quanto egrave stato riscontrato un livello plasmatico molto basso di doxiciclina dopo il trattamento con questo medicinaleNei pazienti con anamnesi di pregressa infezione da candida il trattamento con doxiciclina puograve aumentare il rischio di infezioni orali da candida Come negli altri antibiotici lrsquouso di Ligosan puograve creare un aumento della resistenza dei microrganismi (compresi i funghi) alle tetraciclineGli antibiotici tetraciclinici possono ridurre lrsquoattivitagrave protrombinica plasmatica Pertanto se i pazienti sono in trattamento contemporaneo con anticoagulanti potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio dellrsquoanticoagulante Anche se egrave improbabile che questo effetto si manifesti durante il trattamento con Ligosan a causa dei bassi livelli di doxiciclina plasmatici questi pazienti devono essere trattati con particolare attenzione

45 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioneEssendo possibile unrsquointerazione dei batteriostatici con lrsquoeffetto battericida degli antibiotici betalattamici la somministrazione contemporanea di doxiciclina in pazienti sottoposti a trattamento con antibiotici betalattamici non egrave raccomandatoLa somministrazione contemporanea di tetracicline e di unrsquoanestesia con metossiflurano puograve causare unrsquoinsufficienza renale fataleLa doxiciclina puograve aumentare lrsquoeffetto tossico della ciclosporina ALrsquoesposizione sistemica alla doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave molto bassa In considerazione dei bassi livelli plasmatici di doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave improbabile che le interazioni sistemiche summenzionate si manifestino

46 Fertilitagrave gravidanza e allattamentoGravidanzaNon sono disponibili dati se non limitati (meno di 300 esiti di gravidanze) sullrsquouso di Ligosan in gravidanzaStudi su animali hanno evidenziato che le tetracicline attraversano la barriera placentare e sono rilevabili nel tessuto fetale potendo causare tossicitagrave dello sviluppo che frequentemente si manifesta con ritardo dellrsquoosteogenesiSegni di embriotossicitagrave sono stati osservati negli animali trattati con tetracicline durante i primi mesi di gravidanzaLrsquouso di antibiotici tetraciclinici durante lo sviluppo dentario puograve causare uno scolorimento permanente dei denti e difetti dello smalto dentale (vedere paragrafo 53)Come misura precauzionale egrave preferibile evitare lrsquouso di Ligosan in gravidanzaAllattamentoLa doxiciclina viene escreta nel latte materno Ligosan non deve essere usato durante lrsquoallattamento in quanto non egrave possibile escludere rischi per il bambinoFertilitagraveNon esistono dati sui possibili effetti della doxiciclina sulla fertilitagrave maschile o femminile

47 Effetti sulla capacitagrave di guidare veicoli e sullrsquouso di macchinariLigosan non altera la capacitagrave di guidare veicoli o di usare macchinari

48 Effetti indesideratiLa frequenza degli effetti indesiderati egrave definita come segueMolto comuni (ge110)Comuni (ge1100 lt110)Non comuni (ge11000 lt1100)Rari (gt110000 lt11000)Molto rari (ge110000)Non nota (la frequenza non puograve essere definita sulla base dei dati disponibili)Effetti indesiderati segnalati in uno studio clinicoNon comuni gonfiore delle gengive e sapore simile a quello della gomma da masticarePatologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazionebull Reazioni di ipersensibilitagraveFrequenza non nota orticaria edema angioneurotico anafilassi porpora allergicaEgrave da segnalare la possibilitagrave di allergia crociata tra il gruppo delle tetraciclineGli effetti indesiderati riportati a seguito di assunzione orale di doxiciclina non sono qui indicatiSegnalazione delle reazioni avverse sospetteLa segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo lrsquoautorizzazione del medicinale egrave importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficiorischio del medicinale Agli operatori sanitari egrave richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite lrsquoAgenzia Italiana del Farmaco sito web httpwwwagenziafarmacogovititresponsabili

49 SovradosaggioNon egrave prevedibile un sovradosaggio acuto In caso di un sovradosaggio di Ligosan rimuovere il quantitativo in eccesso dalla tasca periodontale La tossicitagrave acuta della doxiciclina egrave bassa anche dopo assunzione orale di molteplici dosi convenzionali per il trattamento sistemico In caso di sovradosaggio accidentale lrsquoassorbimento gastrointestinale puograve essere impedito mediante la somministrazione di antiacidi o di sali contenenti magnesio o calcio Se necessario intraprendere altre misure di supporto generali La doxiciclina non puograve essere eliminata con la dialisi

5 PROPRIETAgrave FARMACOLOGICHE51 Proprietagrave farmacodinamicheGruppo farmacoterapeutico antinfettivi e antisettici per trattamento orale locale doxiciclinaCodice ATC A01AB22

La doxiciclina egrave un antibiotico tetraciclinico semisintetico ad ampio spettro Lrsquoazione batteriostatica della doxiciclina si basa sullrsquoinibizione della sintesi proteica ribosomialeIn uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco condotto in modalitagrave split-mouth pazienti adulti con malattia periodontale non trattata e ricorrente da moderata a grave sono stati sottoposti a valutazione 3 e 6 mesi dopo un singolo trattamento di scalingroot planing (SRP) con applicazione di gel di doxiciclina (gruppo doxiciclina) di SRP con applicazione di gel placebo (gruppo gel placebo) o di solo scalingroot planing (gruppo di controllo o riferimento) Tre diverse modalitagrave di trattamento sono state assegnate in modo randomizzato a 3 denti di test Lrsquoendpoint primario per lrsquoeffetto terapeutico era la differenza del cambiamento della profonditagrave relativa verticale del livello di attacco epitelio-connettivale (RAL-V) fra il gruppo di controllo e quello doxiciclina Un miglioramento di 05 mm della RAL-V nel gruppo doxiciclina rispetto a quello di controllo era considerato come clinicamente rilevante Gli endpoint secondari interessavano il sondaggio della profonditagrave delle tasche e i parametri microbiologiciRisultati del trattamento (popolazione ITT)

Lo studio pivotal ha evidenziato che un singolo trattamento con Ligosan dei pazienti con malattia periodontale ha ridotto i livelli di Aggregatibacter actinomycetemcomitans Porphyromonas gingivalis Tannerella forsythia e Treponema denticola nella placca gengivale In tutti i gruppi di test egrave stata osservata una riduzione dalla baseline al mese 3 successivamente sono stati osservati solo cambiamenti minoriMeccanismi di resistenzaUna resistenza alla doxiciclina puograve basarsi sui seguenti meccanismibull Nella maggior parte dei casi la resistenza si basa sulla presenza di pompe di efflusso che espellono attivamente le tetracicline fuori dalla cellula battericabull Come ulteriore meccanismo vengono indicate le proteine di protezione ribosomiale che inibiscono il collegamento fra la doxiciclina e il ribosomabull Un meccanismo raro egrave lrsquoinattivazione enzimatica della doxiciclinaEsiste una resistenza crociata fra la doxiciclina e le altre tetracicline I ceppi con sensibilitagrave intermediaresistenza alle tetracicline possono essere sensibili alla doxiciclinaPer i patogeni periodontali sospetti i livelli MIC90 in vitro riportati per la doxiciclina variano da 1 a 6 microgml Il livello MIC90 massimo riportato in vitro egrave pari a 32 microgml In vivo i livelli di doxiciclina inizialmente sono 60 volte piugrave elevati dei livelli massimi riportati e 8 giorni dopo il trattamento il livello egrave ancora ca 4 volte superiore

Lrsquoeffetto terapeutico principale del trattamento della malattia periodontale con doxiciclina si basa sullrsquoeffetto antibatterico Tuttavia si ritiene che la doxiciclina eserciti effetti aggiuntivi che possono contribuire al miglioramento clinico Fra questi si ritiene che siano rilevanti lrsquoeffetto di inibizione della collagenasi che appare piugrave pronunciato nella collagenasi dei granulociti lrsquoeffetto antinfiammatorio e lrsquoinibizione del riassorbimento osseo Si ritiene che questi effetti migliorino la malattia periodontale

52 Proprietagrave farmacocineticheDopo il trattamento con doxiciclina in 20 pazienti sono stati determinati livelli di concentrazione di doxiciclina nel fluido crevicolare gengivale (GCF) nella saliva e nel sieroI risultati di questi studi possono essere riassunti come segue entro le prime 5 ore dopo lrsquoapplicazione la concentrazione di doxiciclina nel GCF (massimo dopo 15 min 1997plusmn585 mgml) e nella saliva (massimo dopo 15 min 1783plusmn284 mgml) era simile Successivamente

la concentrazione di doxiciclina nella saliva egrave diminuita (2890plusmn1944 microgml dopo 3 giorni) rispetto alla concentrazione nel GCF (57741plusmn12734 microgml dopo 3 giorni)Dopo applicazione sottogengivale di Ligosan i livelli medi di doxiciclina nel GCF erano superiori a 16 microgml rimanendo costanti per almeno 12 giorniI livelli sierici di doxiciclina erano inferiori al limite di rilevabilitagrave (50ngml)

53 Dati preclinici di sicurezzaGli effetti negli studi non clinici sono stati osservati solo ad esposizioni considerate sufficientemente superiori allrsquoesposizione umana massima indicando una scarsa rilevanza dellrsquouso clinico in particolare tenendo conto della via di somministrazione della dose di Ligosan somministrata Uno studio di 18 mesi condotto sul ratto non ha evidenziato alcun potenziale carcinogenico della doxiciclina Studi sulla teratogenicitagrave eseguiti su diverse specie (ratti topi scimmie conigli) non hanno evidenziato alcuna malformazione congenita Nei feti dal 4deg mese in avanti sono stati osservati scolorimento dei denti difetti dello smalto dentario e ritardo dellrsquoosteogenesi La doxiciclina e in parte lrsquoeccipiente polietilenglicole-DL-lattidecopolimero di glicolide vengono gradualmente eluiti dal gel Gli altri eccipienti degradano per glicolisi formando prodotti finali la cui sicurezza egrave stata stabilita come glicole etilenico acido glicolico e acido lattico

6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE61 Elenco degli eccipientiPoliglicolide Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (alta viscositagrave) Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (bassa viscositagrave)

62 IncompatibilitagraveNon pertinente

63 Periodo di validitagrave3 anni Dopo la prima apertura della busta laminata usare immediatamente

64 Precauzioni particolari per la conservazioneConservare la cartuccia cilindro in frigorifero (2-8degC) nella busta laminata originale mai aperta

65 Natura e contenuto del contenitoreCartucce cilindro preriempite composte da cilindro in poliammide stantuffo in LDPE e cappuccio in copolimero di etilene vinilacetato Le cartucce sono confezionate in pellicola in alluminio sigillata a caldo che contiene anche una piccola busta di gel di silice come essiccanteConfezioni 2 4 8 10 o 16 cartucce cilindro preriempite con 260 mg di gel periodontaleEgrave possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

66 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazioneLigosan deve essere somministrato esclusivamente usando la cartuccia cilindro preriempita con il prodotto e lrsquoapposita pistola Le cartucce cilindro sono monousoa Estrarre la busta laminata dal frigorifero 20 minuti prima dellrsquoinizio del trattamento Non

aprire la busta laminata per consentire un corretto adattamento alla temperatura ambiente e per evitare umiditagrave a causa di formazione di acqua di condensa

Aprire la busta laminata sigillata immediatamente prima dellrsquouso ed estrarre la cartuccia cilindro che contiene Ligosan

Non usare Ligosan se la busta laminata che contiene la cartuccia cilindro egrave danneggiatab Inserire la cartuccia cilindro nellrsquoapposita pistola e rimuovere il cappuccio dalla punta

dellrsquougello della cartucciac Premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia fino a che Ligosan fuoriesce dalla

punta dellrsquougello della cartucciad Il prodotto egrave ora pronto per essere applicatoe Pulire e asciugare la tasca periodontale come di consuetof Inserire con precauzione la punta dellrsquougello della cartuccia nella tasca periodontale

Posizionare la punta dellrsquougello della cartuccia alla base della tasca e premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia per fare uscire il gel Rimuovere lentamente la punta dellrsquougello della cartuccia dalla tasca periodontale continuando a far uscire il gel

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformitagrave alla normativa locale vigente

7 TITOLARE DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOHeraeus Kulzer GmbH - Gruumlner Weg 11 - 63450 Hanau - Germania

8 NUMERO(I) DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOAIC ndeg 042811012 (2 cart) - AIC ndeg 042811024 (4 cart) - AIC ndeg 042811036 (8 cart)AIC ndeg 042811048 (10 cart) - AIC ndeg 042811051 (16 cart)

9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONERINNOVO DELLrsquoAUTORIZZAZIONE28102013

10 DATA DI REVISIONE DEL TESTOMarzo 2016

11 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA RIMBORSABILITAgraveClasse C (nn) 12 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA FORNITURARRL

13 PREZZO DI VENDITA AL PUBBLICO16170 euro (IVA inclusa)

Gruppi di 3 mesi 6 mesi 3 mesi 6 mesi trattamento (n=110) (n=108) (n=110) (n=108)

SRP+gel 20 plusmn 16 20 plusmn 17 -29 plusmn 13 -31 plusmn 12 doxiciclina

SRP+gel 17 plusmn 19 16 plusmn 22 -26 plusmn 15 -27 plusmn 16 placebo

SRP controllo 18 plusmn 17 16 plusmn 19 -25 plusmn 16 -24 plusmn 14

SRP vs SRP+ p = 021 p = 0027 p = 0006 p = 00001 gel doxiciclina

Placebo vs SRP+ gel p = 015 p = 0038 p = 0085 p = 00066 doxiciclina

n = numero di pazienti SRP = scalingroot planing

Profonditagrave relativa verticale del livello di attacco

epitelio-connettivale (RAL) in mm

Riduzione della profonditagrave

delle tasche in mm

Valutazione statistica (ANOVA per analisi delle misure ripetute secondo Huynh amp Feldt)

Livelli MIC90 dei germi patogeni periodontaliAggregatibacter actinomycetemcomitans MIC90 6 microgmlTannerella forsythia MIC90 lt 6 microgmlCampylobacter rectus MIC90 1 microgmlEikenella corrodens MIC90 6 microgmlFusobacterium nucleatum MIC90 2 microgmlPorphryomonas gingivalis MIC90 1 microgmlPrevotella intermedia MIC90 3 microgml

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Doxiciclina 140mgg in gel periodontaleRiassunto delle caratteristiche del prodotto

1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALELigosan 140 mgg gel periodontale

2 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA1 g di gel periodontale contiene 140 mg di doxiciclina equivalente a 1615 mg di doxiciclina iclato1 cartuccia cilindro preriempita con 260 mg di gel periodontale contiene 3640 mg di doxiciclinaPer lrsquoelenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 61

3 FORMA FARMACEUTICAGel periodontale in cartuccia cilindro preriempita Gel giallo non trasparente

4 INFORMAZIONI CLINICHE41 Indicazioni terapeuticheTrattamento della periodontite cronica e aggressiva negli adulti con profonditagrave delle tasche ge 5 mm in aggiunta al trattamento non chirurgico convenzionale della periodontiteFare riferimento alle linee guida ufficiali sullrsquouso appropriato degli agenti antibatterici

42 Posologia e modo di somministrazionePosologiaLa dose di Ligosan utilizzata dipende dalla dimensione forma e profonditagrave delle tasche periodontaliPopolazione pediatricaLigosan egrave controindicato nei bambini e negli adolescenti di etagrave inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 43)Modo di somministrazionePer uso periodontaleLigosan deve essere applicato esclusivamente dai professionisti del settore dentale nelle tasche periodontali usando il dispositivo dedicato (uso periodontale)Lrsquoapplicazione deve proseguire fino a che sulla linea gengivale compare del gel in eccesso indicando che la tasca egrave stata completamente riempita con il gel Il gel in eccesso puograve essere rimosso con la punta di una salvietta di carta o con un batuffolo di cotone inumiditoPer 7 giorni dopo il trattamento con Ligosan nella zona trattata egrave necessario evitare qualsiasi pulizia meccanica dei denti diversa dallo spazzolare la zona occlusale dei denti e la linguaPer informazioni dettagliate sullrsquoapplicazione di Ligosan vedere il paragrafo 66

43 ControindicazioniLigosan egrave controindicato in caso dibull ipersensibilitagrave al principio attivo doxiciclina ad altri antibiotici tetraciclinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti indicati nel paragrafo 61bull pazienti trattati con antibiotici sistemici prima o durante il trattamento della periodontitebull gravidanzabull bambini e adolescenti per evitare disordini dellrsquoodontogenesibull pazienti ad alto rischio di sviluppo di porfiria acutabull pazienti con grave compromissione epatica

44 Avvertenze speciali e precauzioni di impiegoIl trattamento con antibiotici tetraciclinici egrave potenzialmente associato ad un aumento della sensibilitagrave alla luce e puograve causare reazioni di ipersensibilitagrave a seguito di esposizione alla luce In caso di qualsiasi comparsa di reazioni cutanee per esempio arrossamento della pelle il trattamento deve essere interrottoPrecauzioniNei pazienti con compromissione epatica o trattati con prodotti medicinali epatotossici gli antibiotici tetraciclinici come la doxiciclina devono essere impiegati con precauzioneNei pazienti con compromissione renale puograve verificarsi un accumulo di antibiotici tetraciclinici che puograve causare tossicitagrave epatica Egrave improbabile che questi effetti si manifestino a seguito del trattamento con Ligosan in quanto egrave stato riscontrato un livello plasmatico molto basso di doxiciclina dopo il trattamento con questo medicinaleNei pazienti con anamnesi di pregressa infezione da candida il trattamento con doxiciclina puograve aumentare il rischio di infezioni orali da candida Come negli altri antibiotici lrsquouso di Ligosan puograve creare un aumento della resistenza dei microrganismi (compresi i funghi) alle tetraciclineGli antibiotici tetraciclinici possono ridurre lrsquoattivitagrave protrombinica plasmatica Pertanto se i pazienti sono in trattamento contemporaneo con anticoagulanti potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio dellrsquoanticoagulante Anche se egrave improbabile che questo effetto si manifesti durante il trattamento con Ligosan a causa dei bassi livelli di doxiciclina plasmatici questi pazienti devono essere trattati con particolare attenzione

45 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioneEssendo possibile unrsquointerazione dei batteriostatici con lrsquoeffetto battericida degli antibiotici betalattamici la somministrazione contemporanea di doxiciclina in pazienti sottoposti a trattamento con antibiotici betalattamici non egrave raccomandatoLa somministrazione contemporanea di tetracicline e di unrsquoanestesia con metossiflurano puograve causare unrsquoinsufficienza renale fataleLa doxiciclina puograve aumentare lrsquoeffetto tossico della ciclosporina ALrsquoesposizione sistemica alla doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave molto bassa In considerazione dei bassi livelli plasmatici di doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave improbabile che le interazioni sistemiche summenzionate si manifestino

46 Fertilitagrave gravidanza e allattamentoGravidanzaNon sono disponibili dati se non limitati (meno di 300 esiti di gravidanze) sullrsquouso di Ligosan in gravidanzaStudi su animali hanno evidenziato che le tetracicline attraversano la barriera placentare e sono rilevabili nel tessuto fetale potendo causare tossicitagrave dello sviluppo che frequentemente si manifesta con ritardo dellrsquoosteogenesiSegni di embriotossicitagrave sono stati osservati negli animali trattati con tetracicline durante i primi mesi di gravidanzaLrsquouso di antibiotici tetraciclinici durante lo sviluppo dentario puograve causare uno scolorimento permanente dei denti e difetti dello smalto dentale (vedere paragrafo 53)Come misura precauzionale egrave preferibile evitare lrsquouso di Ligosan in gravidanzaAllattamentoLa doxiciclina viene escreta nel latte materno Ligosan non deve essere usato durante lrsquoallattamento in quanto non egrave possibile escludere rischi per il bambinoFertilitagraveNon esistono dati sui possibili effetti della doxiciclina sulla fertilitagrave maschile o femminile

47 Effetti sulla capacitagrave di guidare veicoli e sullrsquouso di macchinariLigosan non altera la capacitagrave di guidare veicoli o di usare macchinari

48 Effetti indesideratiLa frequenza degli effetti indesiderati egrave definita come segueMolto comuni (ge110)Comuni (ge1100 lt110)Non comuni (ge11000 lt1100)Rari (gt110000 lt11000)Molto rari (ge110000)Non nota (la frequenza non puograve essere definita sulla base dei dati disponibili)Effetti indesiderati segnalati in uno studio clinicoNon comuni gonfiore delle gengive e sapore simile a quello della gomma da masticarePatologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazionebull Reazioni di ipersensibilitagraveFrequenza non nota orticaria edema angioneurotico anafilassi porpora allergicaEgrave da segnalare la possibilitagrave di allergia crociata tra il gruppo delle tetraciclineGli effetti indesiderati riportati a seguito di assunzione orale di doxiciclina non sono qui indicatiSegnalazione delle reazioni avverse sospetteLa segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo lrsquoautorizzazione del medicinale egrave importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficiorischio del medicinale Agli operatori sanitari egrave richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite lrsquoAgenzia Italiana del Farmaco sito web httpwwwagenziafarmacogovititresponsabili

49 SovradosaggioNon egrave prevedibile un sovradosaggio acuto In caso di un sovradosaggio di Ligosan rimuovere il quantitativo in eccesso dalla tasca periodontale La tossicitagrave acuta della doxiciclina egrave bassa anche dopo assunzione orale di molteplici dosi convenzionali per il trattamento sistemico In caso di sovradosaggio accidentale lrsquoassorbimento gastrointestinale puograve essere impedito mediante la somministrazione di antiacidi o di sali contenenti magnesio o calcio Se necessario intraprendere altre misure di supporto generali La doxiciclina non puograve essere eliminata con la dialisi

5 PROPRIETAgrave FARMACOLOGICHE51 Proprietagrave farmacodinamicheGruppo farmacoterapeutico antinfettivi e antisettici per trattamento orale locale doxiciclinaCodice ATC A01AB22

La doxiciclina egrave un antibiotico tetraciclinico semisintetico ad ampio spettro Lrsquoazione batteriostatica della doxiciclina si basa sullrsquoinibizione della sintesi proteica ribosomialeIn uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco condotto in modalitagrave split-mouth pazienti adulti con malattia periodontale non trattata e ricorrente da moderata a grave sono stati sottoposti a valutazione 3 e 6 mesi dopo un singolo trattamento di scalingroot planing (SRP) con applicazione di gel di doxiciclina (gruppo doxiciclina) di SRP con applicazione di gel placebo (gruppo gel placebo) o di solo scalingroot planing (gruppo di controllo o riferimento) Tre diverse modalitagrave di trattamento sono state assegnate in modo randomizzato a 3 denti di test Lrsquoendpoint primario per lrsquoeffetto terapeutico era la differenza del cambiamento della profonditagrave relativa verticale del livello di attacco epitelio-connettivale (RAL-V) fra il gruppo di controllo e quello doxiciclina Un miglioramento di 05 mm della RAL-V nel gruppo doxiciclina rispetto a quello di controllo era considerato come clinicamente rilevante Gli endpoint secondari interessavano il sondaggio della profonditagrave delle tasche e i parametri microbiologiciRisultati del trattamento (popolazione ITT)

Lo studio pivotal ha evidenziato che un singolo trattamento con Ligosan dei pazienti con malattia periodontale ha ridotto i livelli di Aggregatibacter actinomycetemcomitans Porphyromonas gingivalis Tannerella forsythia e Treponema denticola nella placca gengivale In tutti i gruppi di test egrave stata osservata una riduzione dalla baseline al mese 3 successivamente sono stati osservati solo cambiamenti minoriMeccanismi di resistenzaUna resistenza alla doxiciclina puograve basarsi sui seguenti meccanismibull Nella maggior parte dei casi la resistenza si basa sulla presenza di pompe di efflusso che espellono attivamente le tetracicline fuori dalla cellula battericabull Come ulteriore meccanismo vengono indicate le proteine di protezione ribosomiale che inibiscono il collegamento fra la doxiciclina e il ribosomabull Un meccanismo raro egrave lrsquoinattivazione enzimatica della doxiciclinaEsiste una resistenza crociata fra la doxiciclina e le altre tetracicline I ceppi con sensibilitagrave intermediaresistenza alle tetracicline possono essere sensibili alla doxiciclinaPer i patogeni periodontali sospetti i livelli MIC90 in vitro riportati per la doxiciclina variano da 1 a 6 microgml Il livello MIC90 massimo riportato in vitro egrave pari a 32 microgml In vivo i livelli di doxiciclina inizialmente sono 60 volte piugrave elevati dei livelli massimi riportati e 8 giorni dopo il trattamento il livello egrave ancora ca 4 volte superiore

Lrsquoeffetto terapeutico principale del trattamento della malattia periodontale con doxiciclina si basa sullrsquoeffetto antibatterico Tuttavia si ritiene che la doxiciclina eserciti effetti aggiuntivi che possono contribuire al miglioramento clinico Fra questi si ritiene che siano rilevanti lrsquoeffetto di inibizione della collagenasi che appare piugrave pronunciato nella collagenasi dei granulociti lrsquoeffetto antinfiammatorio e lrsquoinibizione del riassorbimento osseo Si ritiene che questi effetti migliorino la malattia periodontale

52 Proprietagrave farmacocineticheDopo il trattamento con doxiciclina in 20 pazienti sono stati determinati livelli di concentrazione di doxiciclina nel fluido crevicolare gengivale (GCF) nella saliva e nel sieroI risultati di questi studi possono essere riassunti come segue entro le prime 5 ore dopo lrsquoapplicazione la concentrazione di doxiciclina nel GCF (massimo dopo 15 min 1997plusmn585 mgml) e nella saliva (massimo dopo 15 min 1783plusmn284 mgml) era simile Successivamente

la concentrazione di doxiciclina nella saliva egrave diminuita (2890plusmn1944 microgml dopo 3 giorni) rispetto alla concentrazione nel GCF (57741plusmn12734 microgml dopo 3 giorni)Dopo applicazione sottogengivale di Ligosan i livelli medi di doxiciclina nel GCF erano superiori a 16 microgml rimanendo costanti per almeno 12 giorniI livelli sierici di doxiciclina erano inferiori al limite di rilevabilitagrave (50ngml)

53 Dati preclinici di sicurezzaGli effetti negli studi non clinici sono stati osservati solo ad esposizioni considerate sufficientemente superiori allrsquoesposizione umana massima indicando una scarsa rilevanza dellrsquouso clinico in particolare tenendo conto della via di somministrazione della dose di Ligosan somministrata Uno studio di 18 mesi condotto sul ratto non ha evidenziato alcun potenziale carcinogenico della doxiciclina Studi sulla teratogenicitagrave eseguiti su diverse specie (ratti topi scimmie conigli) non hanno evidenziato alcuna malformazione congenita Nei feti dal 4deg mese in avanti sono stati osservati scolorimento dei denti difetti dello smalto dentario e ritardo dellrsquoosteogenesi La doxiciclina e in parte lrsquoeccipiente polietilenglicole-DL-lattidecopolimero di glicolide vengono gradualmente eluiti dal gel Gli altri eccipienti degradano per glicolisi formando prodotti finali la cui sicurezza egrave stata stabilita come glicole etilenico acido glicolico e acido lattico

6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE61 Elenco degli eccipientiPoliglicolide Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (alta viscositagrave) Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (bassa viscositagrave)

62 IncompatibilitagraveNon pertinente

63 Periodo di validitagrave3 anni Dopo la prima apertura della busta laminata usare immediatamente

64 Precauzioni particolari per la conservazioneConservare la cartuccia cilindro in frigorifero (2-8degC) nella busta laminata originale mai aperta

65 Natura e contenuto del contenitoreCartucce cilindro preriempite composte da cilindro in poliammide stantuffo in LDPE e cappuccio in copolimero di etilene vinilacetato Le cartucce sono confezionate in pellicola in alluminio sigillata a caldo che contiene anche una piccola busta di gel di silice come essiccanteConfezioni 2 4 8 10 o 16 cartucce cilindro preriempite con 260 mg di gel periodontaleEgrave possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

66 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazioneLigosan deve essere somministrato esclusivamente usando la cartuccia cilindro preriempita con il prodotto e lrsquoapposita pistola Le cartucce cilindro sono monousoa Estrarre la busta laminata dal frigorifero 20 minuti prima dellrsquoinizio del trattamento Non

aprire la busta laminata per consentire un corretto adattamento alla temperatura ambiente e per evitare umiditagrave a causa di formazione di acqua di condensa

Aprire la busta laminata sigillata immediatamente prima dellrsquouso ed estrarre la cartuccia cilindro che contiene Ligosan

Non usare Ligosan se la busta laminata che contiene la cartuccia cilindro egrave danneggiatab Inserire la cartuccia cilindro nellrsquoapposita pistola e rimuovere il cappuccio dalla punta

dellrsquougello della cartucciac Premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia fino a che Ligosan fuoriesce dalla

punta dellrsquougello della cartucciad Il prodotto egrave ora pronto per essere applicatoe Pulire e asciugare la tasca periodontale come di consuetof Inserire con precauzione la punta dellrsquougello della cartuccia nella tasca periodontale

Posizionare la punta dellrsquougello della cartuccia alla base della tasca e premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia per fare uscire il gel Rimuovere lentamente la punta dellrsquougello della cartuccia dalla tasca periodontale continuando a far uscire il gel

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformitagrave alla normativa locale vigente

7 TITOLARE DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOHeraeus Kulzer GmbH - Gruumlner Weg 11 - 63450 Hanau - Germania

8 NUMERO(I) DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOAIC ndeg 042811012 (2 cart) - AIC ndeg 042811024 (4 cart) - AIC ndeg 042811036 (8 cart)AIC ndeg 042811048 (10 cart) - AIC ndeg 042811051 (16 cart)

9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONERINNOVO DELLrsquoAUTORIZZAZIONE28102013

10 DATA DI REVISIONE DEL TESTOMarzo 2016

11 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA RIMBORSABILITAgraveClasse C (nn) 12 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA FORNITURARRL

13 PREZZO DI VENDITA AL PUBBLICO16170 euro (IVA inclusa)

Gruppi di 3 mesi 6 mesi 3 mesi 6 mesi trattamento (n=110) (n=108) (n=110) (n=108)

SRP+gel 20 plusmn 16 20 plusmn 17 -29 plusmn 13 -31 plusmn 12 doxiciclina

SRP+gel 17 plusmn 19 16 plusmn 22 -26 plusmn 15 -27 plusmn 16 placebo

SRP controllo 18 plusmn 17 16 plusmn 19 -25 plusmn 16 -24 plusmn 14

SRP vs SRP+ p = 021 p = 0027 p = 0006 p = 00001 gel doxiciclina

Placebo vs SRP+ gel p = 015 p = 0038 p = 0085 p = 00066 doxiciclina

n = numero di pazienti SRP = scalingroot planing

Profonditagrave relativa verticale del livello di attacco

epitelio-connettivale (RAL) in mm

Riduzione della profonditagrave

delle tasche in mm

Valutazione statistica (ANOVA per analisi delle misure ripetute secondo Huynh amp Feldt)

Livelli MIC90 dei germi patogeni periodontaliAggregatibacter actinomycetemcomitans MIC90 6 microgmlTannerella forsythia MIC90 lt 6 microgmlCampylobacter rectus MIC90 1 microgmlEikenella corrodens MIC90 6 microgmlFusobacterium nucleatum MIC90 2 microgmlPorphryomonas gingivalis MIC90 1 microgmlPrevotella intermedia MIC90 3 microgml

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La salute orale nelle migliori mani

Heraeus Kulzer srl | Via Console Flaminio 57 20134 Milano | Tel 02 2100941 | Fax 02 210094282 | info-italykulzer-dentalcom | wwwheraeus-kulzerit

Ligosanreg

Per ridurre le tasche periodontali

Per lrsquoefficacia dimostrata Ligosan assicura una riduzione significativa della profonditagrave delle tasche rispetto al solo SRP

Per i 12 giorni di rilascio controllato Ligosan rilascia il principio attivo a concentrazioni e per un tempo sufficientemente elevati a contrastare la crescita batterica

Per il duplice meccanismo drsquoazione Ligosan esercita un doppio effetto terapeutico svolgendo sia unrsquoazione antibatterica che antiinfiammatoria

Doxiciclina 140mgg in gel periodontale

Antibiotico locale per la moderna terapia della periodontite

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Per ridurre le tasche periodontali

Per lrsquoefficacia dimostrata Ligosan assicura una riduzione significativa della profonditagrave delle tasche rispetto al solo SRP

Per i 12 giorni di rilascio controllato Ligosan rilascia il principio attivo a concentrazioni e per un tempo sufficientemente elevati a contrastare la crescita batterica

Per il duplice meccanismo drsquoazione Ligosan esercita un doppio effetto terapeutico svolgendo sia unrsquoazione antibatterica che antiinfiammatoria

Doxiciclina 140mgg in gel periodontale

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bull Per lrsquoefficacia dimostrata Ligosan assicura una riduzione significativa della profonditagrave delle tasche rispetto al solo SRP

bull Per i 12 giorni di rilascio controllato Ligosan rilascia il principio attivo a concentrazioni e per un tempo sufficientemente elevati a contrastare la crescita batterica

bull Per il duplice meccanismo drsquoazione Ligosan esercita un doppio effetto terapeutico svolgendo sia unrsquoazione antibatterica che antiinfiammatoriaP

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Page 11: LA DOXICICLINA TOPICA: COME, QUANDO E PERCHÉ? · LA DOXICICLINA TOPICA: COME, QUANDO E PERCHÉ? Estratto del workshop CHOOSING WISELY Un percorso per l’appropriatezza in Odontoiatria

Doxiciclina 140mgg in gel periodontaleRiassunto delle caratteristiche del prodotto

1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALELigosan 140 mgg gel periodontale

2 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA1 g di gel periodontale contiene 140 mg di doxiciclina equivalente a 1615 mg di doxiciclina iclato1 cartuccia cilindro preriempita con 260 mg di gel periodontale contiene 3640 mg di doxiciclinaPer lrsquoelenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 61

3 FORMA FARMACEUTICAGel periodontale in cartuccia cilindro preriempita Gel giallo non trasparente

4 INFORMAZIONI CLINICHE41 Indicazioni terapeuticheTrattamento della periodontite cronica e aggressiva negli adulti con profonditagrave delle tasche ge 5 mm in aggiunta al trattamento non chirurgico convenzionale della periodontiteFare riferimento alle linee guida ufficiali sullrsquouso appropriato degli agenti antibatterici

42 Posologia e modo di somministrazionePosologiaLa dose di Ligosan utilizzata dipende dalla dimensione forma e profonditagrave delle tasche periodontaliPopolazione pediatricaLigosan egrave controindicato nei bambini e negli adolescenti di etagrave inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 43)Modo di somministrazionePer uso periodontaleLigosan deve essere applicato esclusivamente dai professionisti del settore dentale nelle tasche periodontali usando il dispositivo dedicato (uso periodontale)Lrsquoapplicazione deve proseguire fino a che sulla linea gengivale compare del gel in eccesso indicando che la tasca egrave stata completamente riempita con il gel Il gel in eccesso puograve essere rimosso con la punta di una salvietta di carta o con un batuffolo di cotone inumiditoPer 7 giorni dopo il trattamento con Ligosan nella zona trattata egrave necessario evitare qualsiasi pulizia meccanica dei denti diversa dallo spazzolare la zona occlusale dei denti e la linguaPer informazioni dettagliate sullrsquoapplicazione di Ligosan vedere il paragrafo 66

43 ControindicazioniLigosan egrave controindicato in caso dibull ipersensibilitagrave al principio attivo doxiciclina ad altri antibiotici tetraciclinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti indicati nel paragrafo 61bull pazienti trattati con antibiotici sistemici prima o durante il trattamento della periodontitebull gravidanzabull bambini e adolescenti per evitare disordini dellrsquoodontogenesibull pazienti ad alto rischio di sviluppo di porfiria acutabull pazienti con grave compromissione epatica

44 Avvertenze speciali e precauzioni di impiegoIl trattamento con antibiotici tetraciclinici egrave potenzialmente associato ad un aumento della sensibilitagrave alla luce e puograve causare reazioni di ipersensibilitagrave a seguito di esposizione alla luce In caso di qualsiasi comparsa di reazioni cutanee per esempio arrossamento della pelle il trattamento deve essere interrottoPrecauzioniNei pazienti con compromissione epatica o trattati con prodotti medicinali epatotossici gli antibiotici tetraciclinici come la doxiciclina devono essere impiegati con precauzioneNei pazienti con compromissione renale puograve verificarsi un accumulo di antibiotici tetraciclinici che puograve causare tossicitagrave epatica Egrave improbabile che questi effetti si manifestino a seguito del trattamento con Ligosan in quanto egrave stato riscontrato un livello plasmatico molto basso di doxiciclina dopo il trattamento con questo medicinaleNei pazienti con anamnesi di pregressa infezione da candida il trattamento con doxiciclina puograve aumentare il rischio di infezioni orali da candida Come negli altri antibiotici lrsquouso di Ligosan puograve creare un aumento della resistenza dei microrganismi (compresi i funghi) alle tetraciclineGli antibiotici tetraciclinici possono ridurre lrsquoattivitagrave protrombinica plasmatica Pertanto se i pazienti sono in trattamento contemporaneo con anticoagulanti potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio dellrsquoanticoagulante Anche se egrave improbabile che questo effetto si manifesti durante il trattamento con Ligosan a causa dei bassi livelli di doxiciclina plasmatici questi pazienti devono essere trattati con particolare attenzione

45 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioneEssendo possibile unrsquointerazione dei batteriostatici con lrsquoeffetto battericida degli antibiotici betalattamici la somministrazione contemporanea di doxiciclina in pazienti sottoposti a trattamento con antibiotici betalattamici non egrave raccomandatoLa somministrazione contemporanea di tetracicline e di unrsquoanestesia con metossiflurano puograve causare unrsquoinsufficienza renale fataleLa doxiciclina puograve aumentare lrsquoeffetto tossico della ciclosporina ALrsquoesposizione sistemica alla doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave molto bassa In considerazione dei bassi livelli plasmatici di doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan egrave improbabile che le interazioni sistemiche summenzionate si manifestino

46 Fertilitagrave gravidanza e allattamentoGravidanzaNon sono disponibili dati se non limitati (meno di 300 esiti di gravidanze) sullrsquouso di Ligosan in gravidanzaStudi su animali hanno evidenziato che le tetracicline attraversano la barriera placentare e sono rilevabili nel tessuto fetale potendo causare tossicitagrave dello sviluppo che frequentemente si manifesta con ritardo dellrsquoosteogenesiSegni di embriotossicitagrave sono stati osservati negli animali trattati con tetracicline durante i primi mesi di gravidanzaLrsquouso di antibiotici tetraciclinici durante lo sviluppo dentario puograve causare uno scolorimento permanente dei denti e difetti dello smalto dentale (vedere paragrafo 53)Come misura precauzionale egrave preferibile evitare lrsquouso di Ligosan in gravidanzaAllattamentoLa doxiciclina viene escreta nel latte materno Ligosan non deve essere usato durante lrsquoallattamento in quanto non egrave possibile escludere rischi per il bambinoFertilitagraveNon esistono dati sui possibili effetti della doxiciclina sulla fertilitagrave maschile o femminile

47 Effetti sulla capacitagrave di guidare veicoli e sullrsquouso di macchinariLigosan non altera la capacitagrave di guidare veicoli o di usare macchinari

48 Effetti indesideratiLa frequenza degli effetti indesiderati egrave definita come segueMolto comuni (ge110)Comuni (ge1100 lt110)Non comuni (ge11000 lt1100)Rari (gt110000 lt11000)Molto rari (ge110000)Non nota (la frequenza non puograve essere definita sulla base dei dati disponibili)Effetti indesiderati segnalati in uno studio clinicoNon comuni gonfiore delle gengive e sapore simile a quello della gomma da masticarePatologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazionebull Reazioni di ipersensibilitagraveFrequenza non nota orticaria edema angioneurotico anafilassi porpora allergicaEgrave da segnalare la possibilitagrave di allergia crociata tra il gruppo delle tetraciclineGli effetti indesiderati riportati a seguito di assunzione orale di doxiciclina non sono qui indicatiSegnalazione delle reazioni avverse sospetteLa segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo lrsquoautorizzazione del medicinale egrave importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficiorischio del medicinale Agli operatori sanitari egrave richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite lrsquoAgenzia Italiana del Farmaco sito web httpwwwagenziafarmacogovititresponsabili

49 SovradosaggioNon egrave prevedibile un sovradosaggio acuto In caso di un sovradosaggio di Ligosan rimuovere il quantitativo in eccesso dalla tasca periodontale La tossicitagrave acuta della doxiciclina egrave bassa anche dopo assunzione orale di molteplici dosi convenzionali per il trattamento sistemico In caso di sovradosaggio accidentale lrsquoassorbimento gastrointestinale puograve essere impedito mediante la somministrazione di antiacidi o di sali contenenti magnesio o calcio Se necessario intraprendere altre misure di supporto generali La doxiciclina non puograve essere eliminata con la dialisi

5 PROPRIETAgrave FARMACOLOGICHE51 Proprietagrave farmacodinamicheGruppo farmacoterapeutico antinfettivi e antisettici per trattamento orale locale doxiciclinaCodice ATC A01AB22

La doxiciclina egrave un antibiotico tetraciclinico semisintetico ad ampio spettro Lrsquoazione batteriostatica della doxiciclina si basa sullrsquoinibizione della sintesi proteica ribosomialeIn uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco condotto in modalitagrave split-mouth pazienti adulti con malattia periodontale non trattata e ricorrente da moderata a grave sono stati sottoposti a valutazione 3 e 6 mesi dopo un singolo trattamento di scalingroot planing (SRP) con applicazione di gel di doxiciclina (gruppo doxiciclina) di SRP con applicazione di gel placebo (gruppo gel placebo) o di solo scalingroot planing (gruppo di controllo o riferimento) Tre diverse modalitagrave di trattamento sono state assegnate in modo randomizzato a 3 denti di test Lrsquoendpoint primario per lrsquoeffetto terapeutico era la differenza del cambiamento della profonditagrave relativa verticale del livello di attacco epitelio-connettivale (RAL-V) fra il gruppo di controllo e quello doxiciclina Un miglioramento di 05 mm della RAL-V nel gruppo doxiciclina rispetto a quello di controllo era considerato come clinicamente rilevante Gli endpoint secondari interessavano il sondaggio della profonditagrave delle tasche e i parametri microbiologiciRisultati del trattamento (popolazione ITT)

Lo studio pivotal ha evidenziato che un singolo trattamento con Ligosan dei pazienti con malattia periodontale ha ridotto i livelli di Aggregatibacter actinomycetemcomitans Porphyromonas gingivalis Tannerella forsythia e Treponema denticola nella placca gengivale In tutti i gruppi di test egrave stata osservata una riduzione dalla baseline al mese 3 successivamente sono stati osservati solo cambiamenti minoriMeccanismi di resistenzaUna resistenza alla doxiciclina puograve basarsi sui seguenti meccanismibull Nella maggior parte dei casi la resistenza si basa sulla presenza di pompe di efflusso che espellono attivamente le tetracicline fuori dalla cellula battericabull Come ulteriore meccanismo vengono indicate le proteine di protezione ribosomiale che inibiscono il collegamento fra la doxiciclina e il ribosomabull Un meccanismo raro egrave lrsquoinattivazione enzimatica della doxiciclinaEsiste una resistenza crociata fra la doxiciclina e le altre tetracicline I ceppi con sensibilitagrave intermediaresistenza alle tetracicline possono essere sensibili alla doxiciclinaPer i patogeni periodontali sospetti i livelli MIC90 in vitro riportati per la doxiciclina variano da 1 a 6 microgml Il livello MIC90 massimo riportato in vitro egrave pari a 32 microgml In vivo i livelli di doxiciclina inizialmente sono 60 volte piugrave elevati dei livelli massimi riportati e 8 giorni dopo il trattamento il livello egrave ancora ca 4 volte superiore

Lrsquoeffetto terapeutico principale del trattamento della malattia periodontale con doxiciclina si basa sullrsquoeffetto antibatterico Tuttavia si ritiene che la doxiciclina eserciti effetti aggiuntivi che possono contribuire al miglioramento clinico Fra questi si ritiene che siano rilevanti lrsquoeffetto di inibizione della collagenasi che appare piugrave pronunciato nella collagenasi dei granulociti lrsquoeffetto antinfiammatorio e lrsquoinibizione del riassorbimento osseo Si ritiene che questi effetti migliorino la malattia periodontale

52 Proprietagrave farmacocineticheDopo il trattamento con doxiciclina in 20 pazienti sono stati determinati livelli di concentrazione di doxiciclina nel fluido crevicolare gengivale (GCF) nella saliva e nel sieroI risultati di questi studi possono essere riassunti come segue entro le prime 5 ore dopo lrsquoapplicazione la concentrazione di doxiciclina nel GCF (massimo dopo 15 min 1997plusmn585 mgml) e nella saliva (massimo dopo 15 min 1783plusmn284 mgml) era simile Successivamente

la concentrazione di doxiciclina nella saliva egrave diminuita (2890plusmn1944 microgml dopo 3 giorni) rispetto alla concentrazione nel GCF (57741plusmn12734 microgml dopo 3 giorni)Dopo applicazione sottogengivale di Ligosan i livelli medi di doxiciclina nel GCF erano superiori a 16 microgml rimanendo costanti per almeno 12 giorniI livelli sierici di doxiciclina erano inferiori al limite di rilevabilitagrave (50ngml)

53 Dati preclinici di sicurezzaGli effetti negli studi non clinici sono stati osservati solo ad esposizioni considerate sufficientemente superiori allrsquoesposizione umana massima indicando una scarsa rilevanza dellrsquouso clinico in particolare tenendo conto della via di somministrazione della dose di Ligosan somministrata Uno studio di 18 mesi condotto sul ratto non ha evidenziato alcun potenziale carcinogenico della doxiciclina Studi sulla teratogenicitagrave eseguiti su diverse specie (ratti topi scimmie conigli) non hanno evidenziato alcuna malformazione congenita Nei feti dal 4deg mese in avanti sono stati osservati scolorimento dei denti difetti dello smalto dentario e ritardo dellrsquoosteogenesi La doxiciclina e in parte lrsquoeccipiente polietilenglicole-DL-lattidecopolimero di glicolide vengono gradualmente eluiti dal gel Gli altri eccipienti degradano per glicolisi formando prodotti finali la cui sicurezza egrave stata stabilita come glicole etilenico acido glicolico e acido lattico

6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE61 Elenco degli eccipientiPoliglicolide Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (alta viscositagrave) Macrogol-DL-lattidecopolimero di glicolide (bassa viscositagrave)

62 IncompatibilitagraveNon pertinente

63 Periodo di validitagrave3 anni Dopo la prima apertura della busta laminata usare immediatamente

64 Precauzioni particolari per la conservazioneConservare la cartuccia cilindro in frigorifero (2-8degC) nella busta laminata originale mai aperta

65 Natura e contenuto del contenitoreCartucce cilindro preriempite composte da cilindro in poliammide stantuffo in LDPE e cappuccio in copolimero di etilene vinilacetato Le cartucce sono confezionate in pellicola in alluminio sigillata a caldo che contiene anche una piccola busta di gel di silice come essiccanteConfezioni 2 4 8 10 o 16 cartucce cilindro preriempite con 260 mg di gel periodontaleEgrave possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

66 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazioneLigosan deve essere somministrato esclusivamente usando la cartuccia cilindro preriempita con il prodotto e lrsquoapposita pistola Le cartucce cilindro sono monousoa Estrarre la busta laminata dal frigorifero 20 minuti prima dellrsquoinizio del trattamento Non

aprire la busta laminata per consentire un corretto adattamento alla temperatura ambiente e per evitare umiditagrave a causa di formazione di acqua di condensa

Aprire la busta laminata sigillata immediatamente prima dellrsquouso ed estrarre la cartuccia cilindro che contiene Ligosan

Non usare Ligosan se la busta laminata che contiene la cartuccia cilindro egrave danneggiatab Inserire la cartuccia cilindro nellrsquoapposita pistola e rimuovere il cappuccio dalla punta

dellrsquougello della cartucciac Premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia fino a che Ligosan fuoriesce dalla

punta dellrsquougello della cartucciad Il prodotto egrave ora pronto per essere applicatoe Pulire e asciugare la tasca periodontale come di consuetof Inserire con precauzione la punta dellrsquougello della cartuccia nella tasca periodontale

Posizionare la punta dellrsquougello della cartuccia alla base della tasca e premere sullrsquoimpugnatura della pistola per cartuccia per fare uscire il gel Rimuovere lentamente la punta dellrsquougello della cartuccia dalla tasca periodontale continuando a far uscire il gel

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformitagrave alla normativa locale vigente

7 TITOLARE DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOHeraeus Kulzer GmbH - Gruumlner Weg 11 - 63450 Hanau - Germania

8 NUMERO(I) DELLrsquoAUTORIZZAZIONE ALLrsquoIMMISSIONE IN COMMERCIOAIC ndeg 042811012 (2 cart) - AIC ndeg 042811024 (4 cart) - AIC ndeg 042811036 (8 cart)AIC ndeg 042811048 (10 cart) - AIC ndeg 042811051 (16 cart)

9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONERINNOVO DELLrsquoAUTORIZZAZIONE28102013

10 DATA DI REVISIONE DEL TESTOMarzo 2016

11 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA RIMBORSABILITAgraveClasse C (nn) 12 CLASSIFICAZIONE AI FINI DELLA FORNITURARRL

13 PREZZO DI VENDITA AL PUBBLICO16170 euro (IVA inclusa)

Gruppi di 3 mesi 6 mesi 3 mesi 6 mesi trattamento (n=110) (n=108) (n=110) (n=108)

SRP+gel 20 plusmn 16 20 plusmn 17 -29 plusmn 13 -31 plusmn 12 doxiciclina

SRP+gel 17 plusmn 19 16 plusmn 22 -26 plusmn 15 -27 plusmn 16 placebo

SRP controllo 18 plusmn 17 16 plusmn 19 -25 plusmn 16 -24 plusmn 14

SRP vs SRP+ p = 021 p = 0027 p = 0006 p = 00001 gel doxiciclina

Placebo vs SRP+ gel p = 015 p = 0038 p = 0085 p = 00066 doxiciclina

n = numero di pazienti SRP = scalingroot planing

Profonditagrave relativa verticale del livello di attacco

epitelio-connettivale (RAL) in mm

Riduzione della profonditagrave

delle tasche in mm

Valutazione statistica (ANOVA per analisi delle misure ripetute secondo Huynh amp Feldt)

Livelli MIC90 dei germi patogeni periodontaliAggregatibacter actinomycetemcomitans MIC90 6 microgmlTannerella forsythia MIC90 lt 6 microgmlCampylobacter rectus MIC90 1 microgmlEikenella corrodens MIC90 6 microgmlFusobacterium nucleatum MIC90 2 microgmlPorphryomonas gingivalis MIC90 1 microgmlPrevotella intermedia MIC90 3 microgml

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Per ridurre le tasche periodontali

Per lrsquoefficacia dimostrata Ligosan assicura una riduzione significativa della profonditagrave delle tasche rispetto al solo SRP

Per i 12 giorni di rilascio controllato Ligosan rilascia il principio attivo a concentrazioni e per un tempo sufficientemente elevati a contrastare la crescita batterica

Per il duplice meccanismo drsquoazione Ligosan esercita un doppio effetto terapeutico svolgendo sia unrsquoazione antibatterica che antiinfiammatoria

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Page 12: LA DOXICICLINA TOPICA: COME, QUANDO E PERCHÉ? · LA DOXICICLINA TOPICA: COME, QUANDO E PERCHÉ? Estratto del workshop CHOOSING WISELY Un percorso per l’appropriatezza in Odontoiatria

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