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  • Educ Invest Clin Vol. 1, Nm. 2 Mario Villarejo-Daz y cols.

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    edigraphic.com* Profesor Farmacologa y Anestesia. Divisin de Estudios Superiores Facultad de Medicina, UNAM-IMSS. Profesor del Departamento de Farmacologa. Facultad de Medicina, UNAM. Coordinador del Departamento de Anestesiologa. Hospital Metropolitano. Grupo ngeles.

    Direccin para correspondencia:Dr. Mario Villarejo Daz. Departamento de Farmacologa. Facultad de Medicina, UNAM. Ciudad Universitaria, D.F.

    FARMACOLOGA DE LOS AGONISTAS Y ANTAGONISTASDE LOS RECEPTORES OPIOIDES

    Dr. Mario Villarejo-Daz,* Dr. Jos Ramn Murillo-Zaragoza, Dr. Hilario Alvarado-Hernndez

    RESUMEN

    La investigacin en el rea de los receptores opioides y de los agonistas y antagonistas de los receptores de opioides es un procesoactivo. El empleo de analgsicos opioides constituye la piedra angular de varias tcnicas en anestesia, control del dolor postoperatorioy en las clnicas de dolor. En la prctica de la anestesia su administracin debe ajustarse en el tiempo para coincidir con laestimulacin anestsica y quirrgica mximas y su uso en el tratamiento del dolor crnico y en las enfermedades terminales requieredel conocimiento farmacocintico y farmacodinmico esencial de estos agentes.En esta revisin se presenta la informacin reciente sobre la farmacologa de los analgsicos opioides agonistas y de sus antagonistas que seutilizan en anestesia y clnica del dolor. Se describen las tres familias de opioides endgenos; las encefalinas, endorfinas y dinorfinas, y semenciona su distribucin y su interaccin con los receptores de opioides. Se sealan las relaciones estructurales y funcin en el hombre de lastres clases principales de receptores de opioides: mu, kappa y delta, lo mismo que las propiedades farmacocinticas y fisicoqumicas de susagonistas y antagonistas selectivos. Asimismo, se describen las caractersticas farmacodinmicas y los probables mecanismos de accin de losanalgsicos opioides naturales, sintticos, semisintticos y de sus antagonistas. Finalmente, se mencionan los efectos indeseables y lasprincipales interacciones farmacolgicas de estos compuestos. Solamente se emplean los nombres genricos de estos frmacos.

    Palabras clave: Farmacologa, farmacocintica, farmacodinamia, analgsico, opioides, receptores, agonista y antagonista.

    ABSTRACT

    Research in the area of opioid receptors and opioid receptor agonists and antagonists is an ongoing process. The use of opioidsanalgesics represents the mainstay of several anesthesia techniques, postoperative pain control and pain centers. In anesthesia theiradministration should be timed to coincide with the maximal surgical and anesthetic stimulation. Their are used in chronic paintreatment and other pain syndromes which requires the pharmacokinetic and pharmacodynamic essential knowledge of this drugs.This review presents an update information about opioid analgesics agonists and antagonists pharmacology that are used inanesthesia and pain centers. It describes three opioids endogenous families: enkephalins, endorphins and dynorphins, it also elucidateits distributions and interaction with opioid receptors.Structural relations and functions in human of the three principal opioid receptors: mu, kappa and delta are mentioned. At the sametime emphasize agonists and selective antagonists pharmacokinetic and physicochemical properties. Pharmacodynamiccharacteristics and mechanism of action of natural opioid, synthetic, semisynthetic and antagonists drugs, are also explained. Finally,adverse effects and pharmacological interactions of this compounds are mentioned. Only generic drug names are used.

    Key words: Pharmacology, pharmacokinetic, pharmacodynamic, opioid, analgesic, receptors, agonist and antagonist.

    Educacin e Investigacin Clnica Vol. 1, Nm. 2 Mayo-Agosto 2000 Pgs. 106-137

    ARTCULO DE REVISIN

  • Educ Invest Clin Vol. 1, Nm. 2 Opioides agonistas-antagonistas y agonistas parciales

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    INTRODUCCIN

    El empleo de analgsicos opioides constituye la piedraangular de diversas tcnicas en anestesia y control deldolor postoperatorio, as como en el tratamiento del do-lor crnico y en las enfermedades terminales en clni-cas del dolor. La eleccin del agente, va y velocidad deadministracin debe basarse en el conocimiento farma-cocintico y farmacodinmico de estos frmacos. Enesta revisin se presenta la informacin farmacolgicaactualizada de los receptores opioides y de los analg-sicos opioides naturales, semisintticos y sintticos, ascomo de sus antagonistas selectivos. Slo se hace re-ferencia a la informacin clnicamente relevante y nocontroversial sobre este tema.

    HISTORIA

    Se sabe del empleo de extractos del opio desde haceunos 5,000 aos, habindose utilizado sus propiedadesanalgsicas, antidiarreicas y su accin antitusgena. Elopio se obtiene de la planta solancea Papaversomniferum; sumerios, egipcios y griegos la usaron dn-dole diferentes nombres: opio, ludano, elixir paregrico,mandrgora, etc. Aunque es posible que los antiguossumerios hayan conocido los efectos psicolgicos delopio, la primera referencia indiscutible al jugo de la ama-pola o adormidera se encuentra en los escritos deTeofrasto de Eresos del siglo III a.C. La palabra opio,por s misma, deriva del nombre griego que significajugo, y el frmaco se obtiene del exudado lechoso quese extrae mediante un corte hecho al tallo de la amapolao adormidera Papaver somniferum. Los mdicos rabeseran personas versadas en las aplicaciones del opio; loscomerciantes rabes introdujeron el opio en Oriente, endonde se empleaba principalmente para el control de lasdisenteras. Se atribuye a Paracelso (1493-1541) el ha-ber puesto en boga de nuevo el uso del opio en Europadespus de haber cado en descrdito a causa de sutoxicidad. A mediados del siglo XVI se referan muchasde las aplicaciones del opio. En 1680, Syndenham des-cribi: ...De todos los remedios que se ha servido elTodopoderoso dar al hombre para aliviar sus sufrimien-tos, ninguno es tan universal y eficaz como el opio.1

    En 1806, el qumico alemn Friederich Sertrner aislpor primera vez el principio activo del opio dndole elnombre de morfina, en referencia a Morfeo, dios de lossueos en la literatura griega. El opio contiene ms de20 alcaloides distintos (Cuadro II). Despus del descu-brimiento de la morfina sobrevino pronto el aislamientode otros alcaloides del opio (la codena por Robiquet en

    1932, la papaverina por Merck en 1848). Hacia media-dos del siglo XIX empez a diseminarse por todo elmundo mdico el empleo de alcaloides puros, en lugarde los preparados de opio en bruto.

    Con la finalidad de contar con agentes ms segurosy eficaces, con menos efectos indeseables y reducir supotencial de adiccin, los farmaclogos y los qumicoshan contribuido con el desarrollo de una nueva genera-cin de analgsicos opioides con propiedadesagonistas, agonistas parciales, agonistas-antagonistasy antagonistas puros. 2

    A continuacin se mencionan los antecedentes his-tricos ms importantes sobre este tema.

    En 1864, J.N. Von Nussebaum en Munich, adminis-tra morfina en el preoperatorio con la finalidad de pro-longar la accin del cloroformo. La herona (diacetilmor-fina) se introduce en 1898, pero su uso se abandonarpidamente debido a su elevado potencial de adiccin.En 1938 se sintetiza la meperidina por la industria ale-mana Hoechst, producto de la investigacin de Schau-mann y Eisleb. Con el desarrollo de la meperidina sedispone del primer analgsico opioide completamentesinttico y se inician las investigaciones clnicas sobreel uso de este frmaco, en lugar de la morfina, comoanalgsico bsico para anestesia intravenosa.

    Los antagonistas de los receptores de los opioides,naloxona y naltrexona se introducen en el ao de 1940.En 1949, Laborit de Francia puso en duda el conceptoclsico de que la anestesia general puede proteger aun organismo del dolor quirrgico por depresin de loscentros corticales y subcorticales (nicamente). Intro-dujo un nuevo concepto basado en el bloqueo selecti-vo, no slo de la corteza cerebral sino del hipotlamo yciertos mecanismos autnomos celulares y endocrinosque normalmente se activan en respuesta al estrs.Dise el cctel ltico consistente en la combinacinde cloropromacina, prometacina y meperidina. Cuandose utilizaba ese mtodo, que se denomin ganglioplejao neuropleja, asociado con enfriamiento fsico, se ob-tena un estado de hibernacin artificial y podapracticarse la operacin sin la administracin deanestsicos convencionales.

    La neurolepsia se define como la supresin hipotal-mica cortical y central. El estado de neurolepsia descri-be un estado fsico; difiere de la anestesia, que se refierea un cambio fisiolgico, ambos bajo control por el anes-tesilogo. Estos trminos ya haban sido ideados porOliver Wendell Holmes en 1846 cuando se le pidi quedenominara el estado de narcosis producido por el ter,utilizado exitosamente por W.T.G. Morton el 16 de octu-bre de 1846 (descubrimiento de la anestesia).

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    J. DeCastro propuso por primera vez el trmino deneuroleptoanalgesia para describir un estado de indife-rencia e inmovilizacin, llamado mineralizacin, produ-cido por la administracin combinada del frmaconeurolptico (atarxico) haloperidol y el analgsicoopioide fenoperidina.

    El citrato de fentanilo fue desarrollado y sintetizadoen 1961 en los laboratorios Janssen de Blgica, bajo ladireccin del doctor Paul Janssen. A pesar de que en laactualidad se cuenta con nuevos analgsicos opioides,la morfina y el fentanilo siguen siendo el estndar deoro en anestesia y se toman como el prototipo para lacomparacin de los nuevos analgsicos opioides intro-ducidos para uso clnico. El mismo Janssen sintetiza eintroduce en 1963 el dehidrobenzoperidol (droperidol).En ese mismo ao, DeCastro y Mundeller populariz