Központi idegrendszeri daganatok

Hideghéty Katalin

Onkoterápiás Klinika, Szegedi Tudományegyetem

Központi idegrendszeri daganatok2%-a a daganatos halálozásnak

PVC, ionizáló sugárzás, mobil telefon?, számítógép? herediter: NF1, Hippel-Lindau, Li-Fraumeni, Rb

Primér agytumorok Magyarország:1500/év

– Gliomák (felnőtt agydaganatok ca. 50% gyermekkori agydaganatok 45% ca. 500/év)

• Astrocytoma (11%)

• Oligodendrocytoma (4%)

• Ependymoma (1%)

• kevert tumorok (1%)

– Egyéb agytumorok• Meningioma (27% jórészt jóindulatú)

• Medulloblastoma/PNET

• Hypophysis adenoma (7%)

• KIR belső folyadékterek belső falát alkotják(agykamrák, gerinccsatorna)

Epedyma sejtek

UNIVERSITÄTKÖLN

Az idegsejtek axonjait borító

hüvelyt képeznek(myelinhüvely)

Oligodendroglia

• Neuronok és vérerek közötti kapcsolat

• a KIR metabolikus és strukturális védeleme

• Ionmilliő fenntartása (az agyban a víz-, és kálium háztartás

szabályozása)

•Részt vesznek az információ feldolgozásban

•Számuk 10-50-szerese a neuronokénak

Astrocyták

Blutkapillare

Astrozyt

UNIVERSITÄTKÖLN

Jelátadók (ligandok)

RECEPTOROK

JELÁTVITEL

Tirozin kinázok

SEJTMAG

G2 M

G1S

DNS károsodás/ repair

Sejtszaporodás, növekedés

apoptozis

angiogenezis

gátlásOnk

ogén

ek, k

áros

ító

hatá

sok

(veg

yi, s

ugár

zás)

Ligandok

JELÁTVITEL

APOPTOSIS

GÉN REGULÁCIÓ

PROLIFE-RÁCIÓ

Ligandok

EGF

EGFR

sejtmembrán

Proliferáció

sejtmembránreceptor

aktivált jelátvivő(pl. bcr/abl, p21ras )

PI3K(lipid kináz)PI(4,5)

P2PI(3,4,5)P3

PTEN(lipidfoszfatáz)

PI(4,5)P2

inaktivPKCzaktivPKCz

inaktivPDK1/2aktivPDK1/2

AKT/PKBAKTp/PKBp

citokróm-cfelszabadulásBADkaszpáz 8FKHRGSK-3b

APOPTÓZIS

eNOS

növekedésifaktor

p27KIP1

MAPKkaszkád

AngiogenesisUNIVERSITÄTKÖLN

Invázió

• Receptor vezérelt adhézió az extracelluláris mátrix (ECM)

proteinjeihez

• proteázok szekréciója

• a kialakított területre vándorlás (migráció)

UNIVERSITÄTKÖLN

Integrinek-

transmembrán

receptorok, amelyek

extracellulárisan az

ECM proteinhez

intracellulárisan a

citoszkelethez

kötődve vesznek

részt a

sejtadhézióban,

migrációban és

angiogenezisben.

Citogenetikai és molekuláris hibák agydaganatokban

Diffúzan infiltráló astrocytomák10-es kromoszóma ( PTEN, DMBT1, MXI1)19q kromoszóma ( D19S412, STD)22-es kromoszóma (NF2)p53 / MDM2 / p21 út glioblastoma – p53 inaktíválással és anélkülp16-15 /CDK4 /RBEGFR / RAS – PI3K út EGFRVIII (2-es exon hiányzik, gliomák 50%)PDGFRDCC (része a netrin-1 receptornak)integrinek, MMP / TIMP, kadherin, laminin, fibronectin

Oligodendrogliomák1p / 19q delécióKi67p16CDKN2A

Medulloblastoma 1q, 10q, 17p, 17q kromoszóma(részek)MYCAPC / WNT útHH útneurális transzkripciós faktorok (PAX 5,6, ZIC, NEUROD)

Astrocytomák histopathologiai felosztása

alacsony malignitású• juvenilis pilocystás A.• fibrilláris A.• grade II. astrocytoma

magas malignitású• Pleomorph xanthoastrocytoma• Anaplastikus astrocytoma AA• Glioblastoma multiforme GBM• Gliosarcoma• kissejtes glioblastoma

UNIVERSITÄTKÖLN

Grade III anaplasticus astrocytoma

Glioblastoma multiforme; grade IV(necrosis és/vagy vascularis proliferáció)

RPA kategóriák Curran szerint

A kezelés nehézségei

• Műtéti korlátok – beszéd, mozgás, vitális kp.közelsége

• Alacsony radioszenzitivitás (kivéve PNET) necroticus, hypoxiás, nagy tu. - agyszövet sugárérzékenysége

• Nagy térfogatú mikroszkópos tumorterjedés (GBM)

• Terjedés a liquor utakon (PNET/medulloblastoma/, ependymoblastoma, pinealoblastoma)

• Vér-agy gát (Kemorezisztencia)

• Gyermekkor

Extraduralis Intraduralis, extramedullaris Intramedullaris

Csigolya metastasis

Sarcoma (osteo-chondro-

fibrosc,MFH, Ewing)

Myeloma multiplex

Chordoma

Óriássejtes tu.

Neurinoma

Meningioma

Glialis tumorok

Lymphoma

Metastasis

Neurocytoma

Myeloma multiplex

Melanoycytoma

Haemangioblastoma

Meningioma

Neurinoma.

Neurofibromatosis

Felnőttkori

Ependymomák

Astrocytomák

Ganglioglioma

Oligodendroglioma

Subependymoma

21

Primer glialis tumorok

Gyermekkori

90% low gradefibrillaris

astrocytoma/ ganglioglioma

10% high grade astrocytoma/ GBM

Gerinc daganatok speciális onkológiai aspektusai

• Alacsony radioszenzitivitás

• A gerincvelő sugárérzékenysége

• Kezelési sűrgősség – gerincvelő kompresszió-irreversibilis károsodás

• Multifokalitás

• Terjedés a liquor utakon

• Vér-agy gát (kemorezisztencia)

• Gyermekkor (növekedés)

Gerincvelői kompresszióThoracalis

70%Lumbális

20%Cervicalis

10%

Primer tumor: emlő, tüdő, prostata,vese, melanoma, lymphoma, sarcoma, myelomaGyermek::neuroblastoma, Ewingsc, osteosc, rhabdomyosc

tumorkezelés

Műtét Sugárterápia

Kemoterápia

Molekulárisan célzott specifikus

terápiaMinőségi élettartam

meghosszabbítás

Komplex

Fejlett diagnosztika

interdisciplináris döntés

Terápiás döntés

Tumor specifikus faktorok (tumor méret, lokalizáció, hist. G,

R, mol. biol.)

Betegfüggő faktorok: ált állapot, kor, neurológiai tünetek,korábbi és társbetegségek, psycho-szociális állapot

Várható eredmények-mellékhatások, szövődmények

mérlegelése(kuratív- palliatív ár(érték)-haszon??)

Astrocytoma

• NAA

• Cr

• Cho

• Lactat – hypoxia estén

• malignitás - Cho és Lipid

MR-spektroszkópia

Three crossing fiber tracts

Diffúziós tensor traktográfia

Provided by Westin, Meier

Motor FMRI

Stimulation

fMRI

AJNR 28 Aug 2007.

Funkcionális MRI és diffúziós tenzor tractographia

Finger/foot tapping; lip pouting

seeding

conv.fMRI

lip

hand

foot

hand

Gliomák sebészete

• Infiltratív daganatok, tumor határ nehezen definiálható (intraop. MR, fluoreszcens mikroszkópos technika, tractográfia, navigatio, éber sebészet)

• A rezekció mértékének az érintett funkciók határt szabnak

• A cél a diagnózis, az életminőség javítása, és idő nyerése az onkoterápiához

• Nem kuratív a beavatkozás

A kezelés eredménye Nem kívánt hatás

Helyi daganatmentesség

KIR relapsus megelőzése

Az élet meghosszabbítása

Az életminőség javítása

Agyoedema, intracraniális nyomásfokozódás

Demyelinisatio, necrosis, azép szövetek tartós, progressiv

károsodása

Tumorindukció

Sugárkezelés

Frakcionálás

Hypofrakcionálás

Hyperfrakcionált kezelés

Akcelerált hiperfrakcionált (CHART,CHARTWELL)

Sugárérzékenyítők

Kombinációk

Kemo-, biologiai válaszm.

Hypoxiás érzékenyítők

Technikai fejlesztés

Térbeli szelektivitás-növekedés

Protectorok

Szelektív, homogén, ill. tervezett inhomogén

besugárzás

Céltérfogat

Besugárzott térfogat és normál szöveti dózisterhelés

csökkenése

Ép szövetek

TCP NTCP

Terápiás index növekszik

Fizikai szelektivitás növekedés

3D konformális besugárzás

20x2 Gy – PTV (tumor/ágy+oedema+3cm) + 10x2Gy - PTV1 (tumor+oedema+1cm)

Képvezérelt sugárkezelés IGRT

Minden kezelés előtt target pozícionálás automatikus

képfúzióval a kezelési helyzetben

Automatikus korrekció

-asztalmozgás

-tervmódosítás

Képalkotás

UH (BAT), több irányú/forgó rtg, CT,

KV, MV foton, cone beam CT

Légzés-kapuzás

Dinamikus, rotációs ívterápia VMAT, rapid-arcHelikális tomoterápia

IMRT

Proton terápia

Atommag részecskék

Nagy fizikai szelektivitás

Magas LET, nagy RBE

Proton Neutron

Nehéz ionok:Szén, Oxigén, Neon

>80.000 beteg

3D tervezés

Tervbeállítás ellenőrzés

Betegelhelyezés rögzítés

Képalkotás CT

MR-PET-CT

3D besugárzás folyamatai

Terv-értékelés

Termoplasztikus maszkrögzítés

Kemoterápia

Szekvenciális

szimultán(konkomittáns)

PNET/medulloblastoma/, NHL met. high grade gliomák

Vincristin,

Ifoszfamid

Carboplatin

Methotrexat

Fotemustin TemozolomidMTX

BCNU

Procarbasin, nitrozoureák,

irinotecan, platina,

High grade daganatok esetén csak sebészeti ellátás után az 1 évestúlélési arány 3 %, postoperatív BCNU alkalmazásával ez 12 %-ra növekszik, és postoperatív irradiáció esetén ez az arány 24 %-ra nő. (Walker MD és mtsi: Evaluation of BCNU and/or radiotherapy in

the treatment of anaplastic gliomas. A cooperative clinical trial. J

Neurosurg. 1978 Sep;49(3):333-43.).

GMT Group 12 vizsgálaton alapuló, közel 3000 beteg adatainakfeldolgozásával készített metaanalizise igazolta, hogy apostoperatív sugárkezelés mellett alkalmazott kemoterápia az 1éves túlélést 40%-ról 46 %-ra növeli, és a medián túléléshez 2hónapot ad.

Oligodendroglioma kemoterápia

• Szekvenciális kemoterápia

• PCV (procarbazin, CCNU, vincristin)

• Temodal

NOA vizsgálat: temozolomide kezelésre a korábban PCV terápiábanrészesült recidív oligodendrogliomás és az anaplasticusoligodendrogliomás betegek 44 %-a mutatott terápiás választ, ésprogrediáló low grade oligodendrogliomás betegek 51 %-nál volthatékony ez a terápia.

azok a daganatok, jellemzően az oligodendrogliomák között találhatók,melyekben kimutatható1p19q LOH genetikai mutáció, a többinéljobban reagálnak a kemoterápiás és a sugárkezelésre, és az az előnyleginkább az alkiláló szereknél mutatható ki, vagyis atemozolomide vagy nitrosourea származékok esetén.

(van den Bent MJ, et al.:A, Gorlia T; Phase II study of first-line chemotherapywith temozolomide in recurrent oligodendroglial tumors: the EuropeanOrganization for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor Group Study26971. J Clin Oncol. 2003 Jul 1;21(13):2525-8.).

Glioblastoma multiforme

Kemoradioterápia

Szimultán Temozolomid – besugárzás

majd Temozolomid mono-kemoterápia

EORTC study (2004) alapján

Stupp protokoll: újonnan felfedezett grade 4-es gliomák standard kezelése:

radikális műtét, konkomittáns radio-kemoterápa és temozolomide monoterápia

Az 1 és 2 éves túlélési arány 61,1 % ill. 26,5 %.

(Stupp R, és mtsai: Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide

for glioblastoma. N Engl J Med. 2005 Mar 10;352(10):987-96.).

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

75mg/m2 /nap temozolomid 42 napon át

besugárzás

Glioblastoma szimultán kemo-radioterápia

Temozolomid(Temodal)

• II. generációs alkilező szer.

• Gyorsan átjut a vér-agy gáton, a tumor helyére.

• Fiziológiás pH-án átalakul aktív vegyületté, MTIC-vé.(Monometil-triazénimidazol-karboxamid)

• Az osztódó sejtek DNS-éhez kötődik és leállítja a sejtek osztódását.

MGMT(O6-metilguanin-metiltranszferáz)

• Szerepe: eltávolítja a metil csoportot a DNS- ről.

• MGMT szintje a különböző tumorokban széles határok között mozog.

• A gliomák egy részében hiányzik, ezzel a daganat alkiláló szerekkel szembeniérzékenységét növeli.

• Az MGMT aktivitását egy promoter szabályozza, melynek metilálása megszünteti a gén átírását, így nem tudja helyreállítani az metilguaninin alkilálását.

• Temodal képes metilálni az MGMT promoter régióját, ezzel inaktiválja, és gyógyszer hatékonyságát növeli.

DNS-repair MGMT inaktiválása és a gliomák válaszreakciója alkiláló szerekreEsteller, M., Garcia-Foncillas, J., Andion, E. és mtsai (Division of Cancer Biology and Biostatistics, Johns Hopkins Oncology Center, Baltimore, USA): N. Engl. J. Med., 2000, 343, 1350–1354.

Hegi, M.E et al MGMT gene silencing and benefit from Temozolomide in glioblastoma

(for EORTC), NEJM, 2005

methylated

unmethylated

Methylation status v survival

ICC group 3 ICC group 2

ICC group 1

MGMT immunocytochemistry v survival

p= 0.019

Növekedési faktorok(pl. EGF, PDGF, VEGF, IGF, HGF?)

Növekedési faktor receptorok(pl. EGFR -1-4, PDGFR –A,B, VEGFR –A-C, IGFR -1,2, MET?)

RAS PI3K

PTEN

RAF AKT

MEK1/2 mTOR

ERK1/2 EF

TÚLÉLÉS vs SEJTHALÁLPROLIFERÁCIÓ vs G0

ANGIOGENEZIS

DNS

Farneziltranszferáz gátlók

TipifarnibLonafarnib

RAF gátló

Sorafenib

TKR gátlók

EGFR

Erlotinib, GefitinibLapatinib, CetuximabPDGFR

Imatinib, SorafenibVEGFR

Cediranib, SorafenibSunitinib

mTOR gátlók

Temsirolimus, Everolimus, Sirolimus

Nitrozoureák

BCNU, CCNUAlkilálók

TemozolomidTopozimeráz gátló

Irinotecan

VEGF gátló

Bevacizumab

Integrin gátlócilangitide

Új szerek fázis II-III vizsgálatokban

cilengitide (EMD 121974), alpha v beta 3,5 integrin antagonista.

A cilengitide fázis II dózisát refrakter agytumoros gyermekekben 1800 mg/m2nek javasolták.

Tobey J. et al.: Phase I Clinical Trial of Cilengitide in Children With Refractory Brain Tumors: Pediatric Brain Tumor Consortium Study PBTC-012 Journal of Clinical Oncology, Vol 26, No 6

(February 20), 2008: pp. 919-924

erlotinib epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) gátló monoterápiában illetve kombinációban (temozolomide) vizsgálták

refrakter gyermekkori szolid tumorokbanA fázis II vizsgálatokra javasolható erlotinib dózis mind monoterápiában,

mind kombinációban gyermekkori szolid tumorokban 85 mg/m(2)/d.

Jakacki R.I. et al. : Pediatric phase I and pharmacokinetic study of erlotinib followed by the combination of erlotinib and temozolomide: a Children's Oncology Group Phase I Consortium Study.J

Clin Oncol. 2008 Oct 20;26(30):4921-7.

tipifarnib, farnesyltransferase (FTase) inhibitor ,

újonnan diagnosztizált intrinsic diffúz agytörzsi gliomás (BSG) betegekben, irradiációval együtt vizsgáltak.

A tipifarnib maximálisan-tolerálható dózisa újonnan diagnosztizált intrinsic diffus agytörzsi gliómás betegekben

sugárterápiával együtt alkalmazva 125 mg/m2, naponta kétszer. Az egy éves túlélés és a becsült progressziómentes

túlélés 36,4% (SE 16,7) 9,4% (SE 6,3%) volt.

Haas-Kogan. Et al.: Phase I trial of tipifarnib in children with newly diagnosed intrinsic diffuse brainstem glioma . Neuro Oncol. 2008 Jun;10(3):341-7.

a daganatnövekedéshez megfelelő érképződés gátlása (bevacizumab, thalidomid)

Neovascularisatio-gátlás

Bevacizumab humanizált rekombináns monoklonális antitest

167 recurrens GBM,

A kar: BV, B kar: BV+ CPT,

.

BV (n=85)

BV+CPT (n=82)

mOS (hónap) 8,9 9,7

PFS 6 (%) 35,1 50,2

ORR (%) 20 32,9

BV (n=85)

BV+CPT (n=82)

Gr. >= 3 toxicitás (%)

47,6 67,1

Gr. 5 AE, % 2,4 1,3AE miatt BV megszakítás (%)

3,5 13,9

Cloughesy TF. et al.: A phase II. randomized, non-comparative clinical trial of the effect of

bevacizumab (BV) alone or combination with irinotecan (CPT) on 6-month progression free

survival (PFS6) in recurrent, treatment-refractory glioblastoma (ASCO 2009)

Bevacizumab

humanizált

rekombináns

monoklonális

antitest

Neuroaxis-Besugárzás (36-24 Gy)

•Medulloblastoma /PNET

•Pinealoblastoma

•Ependymoma, gv-i manifesztációval

•Dysgerminoma

•Meningeális dissem.ALL,AML

Liquor-úton terjedő tumorok esetén

Neuroaxis háton

Gerinc tumorok kezelése

Fontos: a beteg állapotának megőrzése, hogy ismét lábra álljon

- decubitus – nehezen gyógyul, jelentős állapot -romlást okoz

- incontinencia: hólyag katéter, nadrágpelenka székletrendezés

- dehydratio és tüneti kezelés

- pszichoterápia

- korai mozgásrehabilitáció

Műtét Sugár- Kemo-terápia

Extraduralis tumorok

Csigolya metastasis

Sarcoma (osteo-chondro-

fibrosc,MFH, Ewing)

Myeloma multiplex

Chordoma

Óriássejtes tu.

Neurinoma

Meningioma

Ewing sc.

Ewing sc.

4 hónap múlva

Myeloma multiplex

Myeloma multiplex

1 év múlva

Gerincvelő kompresszió- kezdés: minél korábban

de 3-4 hét után is van esély!! (lassúbb a funkció visszatérése)

- 3DCRT, prognózistól, szövettantól és kiterjedéstől függően standard: 10x3 Gy , de 40-55 Gy, 1,8-2 Gy/fr

- képfúzió használható (CT, MR, PET)

- Céltérfogatba közeli tu. manifeszt bevonása

Agyi áttét

Limitált túlélés < 6 hónap

Klinikai vizsgálatok nagyrészében kizáró kritérium

Extrakraniálisan hatásos szisztémás kezelés leállítása

Inkurábilitás - palliáció

2003: 62 éves nőbeteg j.o FV túlsúlyú hemiparesis, dysphasia, fejfájás, hányás

Karnovszky: 60% - 50%

Anamnézisében 4 évvel korábban emlőtumor szerepelt

Koponya CT: b.o. soliter metasztázis

Palliatív besugárzás

10 x 3 Gy – 2 laterális opponáló kobalt mező

Dehydrálás

Astrocytoma

• NAA

• Cr

• Cho

• Lactat - ha hypoxia

• malignitás- Cho and lipid

MR spektroszkópia

Szoliter agyi áttét

Műtéti eltávolítás/stereotatikus sugársebészeti kezelés

Teljes agy besugárzás

Dóziskiegészítés a tumorágyra (boost)

RPA: I

Általános állapot, neurológiai tünetek

Életkor

Extrakraniális tu: SD (áttétek és primer tumor kontrol)

Stereotaxia

-Gamma knife

-Mozgó ívbesugárzás-gyorsítóval, micro-multileaf

- VMAT, Rapid arc

-flexibilis ceruzanyakáb (cyber knife)

Immobilizáció

Invasive-Fix

-EltávolíthatóGill-Thomas- CosmanTalon, HALO Systeme

Nem- invasive

Gamma Knife

LINAC-alapú rendszer

http://www.radionics.com/resources/patient/xknife_description.shtml

CyberKnife

PRIMER TUMOR KUTATÁS

VAGY

SZISZTÉMÁS KEZELÉS

18x2 (WBRT) + 10x2 (boost) Gy; 10x3 (WBRT) + 10x2 (boost) Gy

Késleltetett boostN=25

Konkomittáns boost

13x2 + 13x1 Gy 15x2,2 + 15x0,7 Gy 20x1,8 + 20x0,5 Gy

N=45