KRONIČNE LEVKEMIJE -

SEMINAR

Marjana Glaser

Kje nastajajo krvne celice

mg

Levkociti

• Levkociti so edine popolne krvne celice:

• Manj jih je kot eritrocitov ( 4 – 10 x 109 /L)

• Lahko zapustijo kapilare - diapedeza

• Gibljejo se skozi tkiva

• Pomen : obramba organizma pred

vdorom tujkov

mg

Ali znamo “ brati” krvno sliko?

• Kaj sodi v pregled krvne slike?

mg

Kaj so levkemije

• Rakaste novotvorbe krvotvornega

tkiva

• Kopičenje enega klona

nenormalnih celic brez njihove

funkcije v kostnem mozgu in

krvi

mg

Posledica razraščanja klona

• Levkemične celice ne podležejo

apoptozi – programirani celični smrti

• Kopičijo se v kostnem mozgu

• anemija, nevtropenija,

trombocitopenija

mg

Razdelitev levkemij• glede na starost• otroške ( ALL)

• odrasle ( AML, kronična mieloična L, kronične levkemije limfocitne vrste)

• glede na hitrost poteka• akutna levkemija : hitro potekajoča

• kronična levkemija : dlje časa potekajoča

• glede na vrsto celic• limfocitna

• mieloična

mg

Značilnost kroničnih levkemij

• Potek bolezni dolgotrajen ( kroničen)

• V začetku imajo celice določeno

stopnjo zrelosti

• Znaki bolezni se pojavijo, ko rakaste

celice prodrejo v kri in infiltrirajo organe

mg

Kako pomislimo na levkemijo?

• Na podlagi

• anamneze in pregleda bolnika

• pregleda krvi

• pregleda kostnega mozga

• dodatnih preiskav

• molekularne (PCR, FISH)

• fenotipizacija,

• citogenetske

mg

Zakaj moramo pregledati razmaz?• L 53 x 10 9 /L

• segmentirani 25%

• nesegmentirani 42 %

• limfociti 1%

• bazofilci 2%

• promielocit 1%

• mielocit 15%

• metamielocit 10%

• mieloblasti 4%

• E 3,1x1012 /L

• Hb 100 g/L

• T 552 x10 9/ L

• L 53 x 10 9 /L

• segmentirani 8 %

• limfociti 92 %

• Gumprechtove sence

• E 3,1x1012 /L

• Hb 100 g/L

• T 152 x10 9/ L

mg

Incidenca levkemij

Cancer, 51:1, 2001

AML

32%

KML 15%

druge 17%

ALL 10%

KLL 26%

Kronična mieloična

levkemija

mg

Mieloproliferativne

novotvorbe

• klonske bolezni

• nastajanje krvnih celic zaradi motnje

na ravni krvotvorne matične celice

• hematopoeza je učinkovita s porastom

eritrocitov, levkocitov in trombocitov

• celice imajo znake dozorevanja

mg

Zakaj kronične

mieloproliferativne novotvorbe

• Potek

• sprva dolgotrajen (kroničen) traja leta

• končni potek hiter

• možen prehod v

• akutno levkemijo

• drugo obliko ( ne KML!)

mg

Vzrok KML

• Ni znana

• Izpostavljenost ionizirajočim

žarkom?

- preživeli v Hiroshimi ( 5-12 let)

- obsevanje raka maternice,

spondilitisa

mg

Epidemiologija KML

• 15% odraslih levkemij

• Incidenca: 1-2/100,000 prebivalcev

• M/Ž : 1.3-1

• Srednja življenjska doba obolelih: 45-

55 let

• 12% do 30% bolnikov 60

mg

Citogenetika KML

• Philadelphia kromosom ( 95%)

recipročna translokacija DNA med

kromosomom 22 in 9

mg

• fuzija bcr gena na kromosomu 22 in abl gena na

kromosomu 9 nastane fuzijski protein bcr – abl –

ima lastnost tirozin kinaze 210 kDa, ki fosforilira

razmnoževanje celic Nenormalna adhezija Nesmrtnost celic

Maligna preobrazba celic mg

Krvna slika pri KML

• L ( 50 – 200 x 10 9/L)

• vse razvojne stopnje mieloidnih celic (mielociti + blasti < 20%)

• št. eozinofilcev in bazofilcev

• normocitna normokromna anemija

• trombociti ( sprva)

• blasti

mg

Pregled kostnega mozga• ni maščobe

• hipercelularni KM

• prevladuje granulopoeza

• megakariociti, eozinofilci, bazofilci

• blastna preobrazba

• > 30% blastov

• ni Auerjevih palčk

mg

Laboratorijske preiskave

• Znak povečane presnove

• koncentracija LDH

• sečne kisline

mg

Aktivnost levkocitne alkalne fosfataze

0 1 2 3 4

Normalno: 10 - 100Znižana ali odsotna

KML

visoka: levkemoidna r.

druge mieloprolif. bolezni

Philadelphia kromosom

Polimerazna verižna reakcija

PCR

• Bolj občutljiva kot FISH

• Najdemo lahko le eno bcr – abl

pozitivno celico med več kot 500 000

normalnimi celicami

• pomembna za spremljanje bolezni

mg

?????? KLINIČNI POTEK KML

Blastna

preobrazba

3-6 mesecev

Pospešeno

obdobje

do 1 leta

Kronično

obdobje

5 – 6 let

Obdobje preobrazbe

Kronično obdobje (85%)

• ↑ presnova

• potenje

• utrujenost

• Hujšanje, inapetenca

• občutek “polnega” trebuha

• bolečine pod LRL

• sam si otiplje pod LRL “tumor”

mg

Pospešeno obdobje

• ↑↑ vranica, infarkti

• ↑ jeter in bezgavk

• bolečine po kosteh

• temperatura

• L ( > 15% blastov,promielociti,

bazofilci)

• neodzivnost na zdravljenje

mg

Blastna preobrazba

• > 30% blastov

• slika AL:

• AML 6 mesecev

• ALL 10 mesecev

• genetska nestabilnost

• vzrok smrti: okužba,

krvavitev

mg

Limfoidna

25%

Mieloidna

50%nediferencirana

25%

Cilj zdravljenja - remisija

• Popoln hematološki odgovor

• Normalna krvna slika in razmaz

• brez kliničnih znakov bolezni, ni velike vranice

• Citogenetski odgovor

• popoln: Ph 0%

• delni ( 1 – 35% Ph)

• Molekularni odgovor ?

mg

Imatinib mesilat - Glivec• BCR-ABL - tarča

zdravljenja

• pri 95% bolnikov

• specifičen za bolezen

• odmerek enkrat dnevno

400 mg/dan

• malo stranskih učinkov

• Ima svoje mesto tudi v

napredovali bolezni

• lahko molekularna remisija

• Na Rp ( ↑cena)

mg

Odpornost na Glivec

• druga generacija inhibitorjev tirozin

kinaze

– Dasatinib

– Nilotinib

• Potencialno bi lahko ozdraveli

Alogena presaditev matičnih celic

• kronično obdobje, 1. leto bolezni

• < 55 let

• HLA skladni sorodni ali nesorodni dajalec

• trajna ozdravitev: 30% to 70%

• relaps : 20%

• posttranplantacijska smrtnost: 20% do 40%

• Rezervirana, če ni odgovora na imatinib

mg

Kemoterapija – kronično obdobje

• Citostatiki ( hidroksiurea)

• interferon alfa –stranski učinki

– citogenetska remisija v 26%

– preživetje do 9 let v kroničnem obdobju

mg

…… odgovor…..

• KML je neozdravljiva

• Neugodni prognostični znaki:

– starejši, simptomi

– znatna levkocitoza, bazofilija, blasti

– velika vranica in jetra

– veliko nezrelih celic v KM

– kolagen , fibroza v KM

mg

…… odgovor…..

• KML je neozdravljiva, vendar

• V kroničnem obdobju odlično zdravimo

z inhibitorji TK

• Morda pri tistih z najboljšim odgovorom

ne bo prišlo do relapsa

mg

Diferencialna diagnoza

leukocitoze

• Kadilci ali zdrave osebe

• Levkemoidna reakcija

• Okužbe

• Malignomi

• Krvavitve

• Hemoliza

• glukokortikoidi

• Levkocitoza preko 5 let!

• normalna DKS

• ↑ AFL

• ni Ph

mg

Diferencialna diagnoza KML v

blastni preobrazbi

• Akutna levkemija • vranica ni

povečana

• ni vmesnih oblik

med zrelimi

celicami in blasti –

HIATUS

LEUKEMICUS

mg

KRONIČNA

LIMFOCITNA

LEVKEMIJA

KLL

• NHL “nizke” stopnje malignosti

• nekontrolirano razraščanje in kopičenje

zrelih nefunkcionalnih limfocitov (95 % B)

• Incidenca :

• 3 / 100 000 prebivalcev ( Evropa, ZDA)

• obolevajo predvsem moški po 50 letu

• Vzrok ????

mg

Klinični znaki KLL

• Simetrične, povečane, neboleče bezgavke

• ↑ vranica ( lahko)

• Napredovala bolezen:

• anemija, trombocitopenija

• nočno potenje

• imunosupresija

• večina brez težav

mg

Klinični znaki KLL

• Motena imunost

• okužbe

• AIHA, imuna trombocitopenija

• sekundarni karcinomi

mg

Preiskave • periferna kri :

• levkocitoza

• 70 – 90% limfocitov

• huda nevtropenija

• normohromna normocitna anemija

• Gumprechtove sence

• kostni mozeg :

• število zrelih limfocitov ( > 30%)

• koncentracija imunoglobulinov

• membranski označevalci (CD20)

• citogenetikamg

Klinično razvojne stopnje

• Razvojna stopnja A

• ↑ bezgavke in/ali organi v manj kot 3 območjih

• brez anemije in trombocitopenije

• Razvojna stopnja B

• ↑ povečane bezgavke in/ali organi v treh ali več območjih

• brez anemije ali trombocitopenije

• Razvojna stopnja C

• anemija (Hb<100 g/L) in /ali trombocitopenija (< 100)

• z ali brez povečanih bezgavk ali organov

mg

Zdravljenje KLL

• KLL je neozdravljiva

• zdraviti ne pričnemo prej, dokler se ne pojavijo znaki napredovanja bolezni:• moteno delovanje KM

• imuni fenomeni (AIHA in imuna trombocitopenija)

• ↑bezgavke, vranica

• ↑ naraščanje števila limfocitov

• Prehitro zdravljenje lahko ↓ življenje

mg

Zdravljenje KLL

• Watch & Wait

• Alkilirajoči citostatiki

klorambucil,ciklofosfamid + kombinacije

• Purinski analogi – Fludarabin

• IVIG

mg

Monoklonska At

• Alemtuzumab –

anti CD 52

• Rituximab

• V kombinaciji s KT

in kot vzdrževalno

zdravljenje

Potek in prognoza KLL

• A : 15 do 20 let

• C : 2,5 let

• Sočasno druga bolezen

• sekundarni karcinomi, okužbe

mg

• Dodatna literatura

• GLASER Marjana. Kronične levkemije =

Chronic leukemias. Med. razgl., 2005, letn.

44, št. 1, str. 33-41