1

Kron.hepatitt B: Er vi de siste 3 år kommet videre i behandlingen?

Bent von der Lippe 2014

2

HBeAg-reversjon spontant og etter beh..HBsAg-tap etter NA-beh..

HBeAg-reversjon etter spontan serokonversjon:17 % Ann Intern Med. 2001;135:759-68. (McMahon BJ et al)

HBeAg-reversjon etter IFN :13% ( USA ) 4 mnd. beh.Ann Intern Med.-91.114: 629-34(J.Korenman)

5% ( Paris ) 48 u beh. J.Hep 50;1084-92. 2009.(R.Moucari et al.)

HBeAg-reversjon etter NA-behandling:69 % (Holland) > 6 mnd.beh..Gastroenterol.2010;139:491-8

( 10-70% reversjon i andre studier)Relapse etter avsluttet 4-5 års Adefovir hos HBeAg-neg.:45% relapse ( > 2000 HBVDNA/ ALAT forh.)55% SR og 39% HBsAg-tap (Gastroenterol. 2012;143:629-36)

3

Følgende problemstillinger belyses

1a) SVR : karakterisere non-responder og

derved redusere kostnader og bivirk-

ninger

1b) SVR : karakterisere respondere 2) karakterisere de ”sanne” HBsAg-bærere 3) karakterisere risiko for HCC-utvikling

4

I det følgende fokuseres på

qHBsAg = kvantitert HBsAg

5

qHBsAg = kvantitert HBsAg

God korrelasjon til

intrahepatisk ccc-HBV DNA (genetisk substrat)

6

HBsAg-forekomster i blod

1) Hefter til overflaten av Dane-partikkelen

(S, M og L proteinvarianter)

2) Fritt forekommende non- infeksiøse

partikler

3) Subviralt HBsAg fra integrerte sekvenser.

NB : Antistoffene i qHBsAg-testene kan ikke skjelne

mellom disse 3 forskjellige former og måler alt HBsAg.

7

7

8Ott MJ et al. J Pediatr Health Care 1999; 13(5):211–216Ribeiro RM et al. Microbes Infect 2002; 4:829–835CDC. MMWR 2003; 52:1–33

Dane-partikler og subviralt HBsAg

99

10

IFN-beh. av 97 pas. med HBeAg-pos. KHB

Beh.tid : 5,5 mnd ( 1,2-15.1 ) SVR : HBe-serokonversjon og neg.PCR

48 uker etter EOT 26% oppnådde SVR 12 SVR ble fulgt med qHBsAg

J Hepatol 2009; 50:1084-92 ( R.Moucari et al.)

11

1212

13

forts.. Moucari-studien (2009)PegIFN hos HBeAg+

Klinisk status etter 14 (median ) års oppfølging: 29% HBsAg –neg / antiHBs + 6/97 pas. utviklet HCC Ingen av disse hadde oppnådd HBsAg

serokonversjon, men 2 pas hadde

SVR (fortsatt neg.HBV DNA),

alle 6 hadde cirrhose.

(4 døde)

14

Genotypiske forskjeller ved LAM /entecavir-beh. av HBeAg+ pas..

HBsAg-tap og genotype: A: 15 (194) Beh. opptil 96 uker, B: 3 (145) resultater 6 mnd. off-treatment C: 1 (201) D: 7 (86)Res.: HBsAg-tap: gen. A : 7,7% , B : 2,1 % C : 0,5% , D : 8,1%

J viral hepatitis 2010, 17; 16-22

15

qHBsAg hos CHB med entecavir 0,5mg (HBeAg-pos /HBeAg-neg)

HBeAg-pos.: 57 HBeAg-neg.: 38 ALT > 2 x ØNV eller signifikant fibrose/cirrhose (dekomp. exklud.)

HBV genotype C HBV DNA > 2000 IU/ml Beh.tid minst 2 år, ingen f-u Hepatol 2011;53 (5):1486-93

16

..... definisjoner

VR ( = upåviselig HBV DNA ved 24 mnd.) SR ( Serolog. R = eAg-tap hos HBeAg+ etter

24 mnd.) Primær non-respons: HBV DNA-reduksjon

< 2 log ved 6 mnd. behandling.

17

Resultater

VR etter 12 og 24 mnd.: 29 (50,9%) og 38 (66,7%) hos HBeAg-pos 33 (86,8%) og 36 (94,7%) hos HBeAg-neg 4 (7,0%) og 5 (8,8%) HBe- serokonverterte 3 (5,3%) fikk HBeAg-tap ALT normalisert hos 93,8% hos dem med forh.verdi

ved baseline Ingen pasient ble HBsAg-negativ, 1 pas. var

primær non-responder

18

qHBsAg –resultater

Etter 2 års behandling: HBeAg-pos (57): log-fall fra baseline

3,73 til 3,49 HBeAg-neg (38): log-fall fra 3,42-3,21 Gradvis qHBsAg-reduksjon i begge grupper I VR-gruppen for HBeAg+: Signifikant større

reduksjon av qHBsAg.

19

Prediktorer for VR og SR hos HBeAg-pos beh. med entecavir

VR sign. hyppigere dersom: Høyere ALT,lavere HBV DNA,lavere qHBsAg (91 vs 61, 6,68 vs 7,92, 3,48 vs 4,22 ) SR : relatert til qHBsAg baselineverdi og til

større reduksjon av qHBeAG

20

HBeAg+ :Tenofovir serokonversjon

Etter 4 års kontinuerlig Tenofovir-behandling:

HBe-serokonversjon: 29%

HBs-serokonversjon 7,7 %

(HBsAg-tap hos 10,8 %)

21

EASL guidelines 2012 PegIFN ved HBeAg+ : Stopping rule

HBeAg+ -pas. som etter 3 mnd. PegIFN-behandling ikke oppnår:

A) HBsAg nivå < 20 000 IU/ml

eller B) noen reduksjon i HBsAg-titer,

bør vurderes for sep. av behandling

22

PegIFN beh. av HBe-neg. KHB: genetiske forskjeller i qHBsAg-respons

Ved baseline sign. forskjeller i qHBsAg-titer: Gen.A > gen.D > gen.B > gen. C Genotypene A,B og D: større titerfall i qHBsAg hos

respondere enn hos non-respondere under beh. Hos gen.C: ingen forskjell i titerfall mellom

resondere og non-respondere Etter 48 u beh. ble pas. fulgt i 5 år

(J Hepatol. 2013;59: 1153-59. MR Brunetto et al)

23

EOT qHBsAg relatert tillong-time virological response = LVR

Definisjon : LVR = HBV DNA <1786 IU/ml etter 5 år f-u

Resultater: Gen.A :Av pas.med qHBsAg < 400 IU/ml ved EOT

oppnådde 75% (3/4 pas) LVR vs. 0 % (0/9) Gen.B:<50 IU/ml: 47% (7/15) vs 0% (0/49) Gen.C:<75 IU/ml: 71% (12/17) vs. 20% (15/74) Gen.D:<1000 IU/ml: 75% (6/8) vs 17% (4/23) (J Hepatol.2013, 59: 1153-59 )

24

Guideline recommendationsHBeAg- neg. CHB

Peg-INF anses som førstelinje- behandling for HBeAg-neg. CHB:

Høyere sustained off- treatment respons etter 1 års behandling enn NA

Guidelines gir ingen anbefalinger om hvilken

type pasienter som er best egnet

25

HBeAg –negative: Marcellin-studien 5 år post-treatment med PegIFN ( 2009)

Resultater i pasient-armen PegIFN-alfa 2a:

HBsAg-tap 24 u etter EOT : 4,3%

HBV DNA < 2 000 IU/ml : hos 21% (51/230)

HBV DNA < 100 IU/ml : hos 17% (38/230)

ALT normal (< 30 U/l ) : hos 22% (51/230)

HBsAg –tap : 12,2%, s-serokonversjon 7,0%

Med < 100 IU/ml hadde 72% av pas. HBsAg-tap

26

Peg@2a-INF-beh. HBeAg-neg. CHB

3 studier er nå sluttført ( den siste 2012) og data fra disse er entydige.

Inkluderte pas. i de 3 studier ( 102 - 85 - 75) Genotype/antall: A : 24 B : 18 C : 36 D : 172 Andre : 12 J Hepatol 2012; 56: 1006-1011

27

Inklusjonskriterier,beh.tid og SR

Inklusjonskrit.: HBsAg-pos. > 6 mnd. HBeAg-neg/ antiHBe-pos. ALT > 1-10 x ØNV HBV DNA > 20 000 IU/ml Beh.tid: 48 eller 96 uker SR (sustained response) 24 uker etter beh.slutt: Normal ALT HBV DNA < 2000 IU/ml

28

Resultater av de 3 studier

SR i de 3 studier : 25%-38%-33%

(genotypene var forskjellig fordelt i de 3 studier)

SR hos genotype D:

Beh.varighet 48 vs 96 uker ( studie 3 med 70/75 : 27% vs 41% SR

29

resultater forts..

SR hadde mer uttalt red. av qHBsAg ( fall fra baseline til EOT :1,26+/- 1,43 vs 0,24+/-0,59

Fra uke 8 falt qHBsAg betydelig mer hos SR-pas. enn hos non-SR pasienter.

HBV DNA: ikke entydighet i de 3 studier.Men generelt større red. i SR-gruppen.

30

HBeAg-neg og Peg_INF: EASL guidelines 2012 Stopping rule

HBeAg-neg. pasienter (spesielt genotype D) som under PegIFN-behandling etter 3 mnd. ikke oppnår:

noen reduksjon i HBsAg-titer og minst > 2 log reduksjon av HBV DNA, bør vurderes for behandlingsavbrudd

31

Ved anvendelse av stoppregelen:< 2 logs red. av HBV DNAog ingen red. av qHBsAg etter 12 u beh

NPV : 100% i PARC-studien og 95% de 2 valideringsstudier ( kun 1(gen.A )/22 fikk SR)

PPV: 30% og 41% Data for kun genotype D : NPV: 100% i alle 3 studier PPV : 36% og 34 %

32

Stoppregelen relevant også for genotype D med 96 u beh.tid

Kun 1 av studiene beh. denne genotype i 96 uker (PegBeLiver study), ialt 32 pasienter.

33

Anvendelsen av stoppregelen for HBeAg-neg-CHB

Kan anvendes for genotyper A – D, best dokumentasjon for genotype D

34

PegIFN hos HBeAg-neg KHB

qHBsAg < 100 IU/ml etter 48 u beh.

korrelerte godt med HBV DNA < 400

kopier/ml 6 mnd. f-up og med vedvarende

HBsAg-tap 3 år etter beh.slutt

Hepatol 2009; 49: 1141-50 ( MR Brunetto et al)

35

Avtagende qHBsAg predikerer serokonversjon hos pas. med inaktiv CHB ( ubeh. pas.. genotype B+C)

Reduksjonen av HBsAg kons. aksellererer over en 3- års periode før HBs- serokonversjon inntrer.

HBsAg-kons. < 200 IU/ml : høy prediktiv verdi for HBs-serokonversjon i løpet av kommende år

Og > 1 logs reduksjon av HBsAg i løpet av 2 år kombinert med minst 1 kvantitering < 200 IU/ml ga PPV 100%

Clin Gastroenterol Hepatol 2012 ; 10: 297-302 ( 46 pas. inkludert )

36

Årlig HBsAg-tap ved minimal virusmengde

HBeAg-neg. pasienter med

HBV DNA < 60 IU/ml hadde

årlig HBsAg-tap på 5,76%

( REVEAL,Taiwan)

37

qHBsAg og HCC

AASL-guidelines:

”HBeAg-neg. patients with HBV DNA < 2000

IU/ml and persistently normal ALT can be

regarded as inactive HBsAg carriers,who may

not need antiviral therapy owing to thier low risk

of HCC.”

38

qHBsAg og HCC

2688 taiwanesere > 28 år med CHB (genotype B og C) fulgt over 14,7 år, 191 utviklet HCC

Levercirrhose ekskludert ved baseline Menn, høyere alder , høyere ALT, HBeAg+ ,

høyere HBV DNA og genotype C predikerte HCC Årlig insidens for HCC dersom HBV DNA <2000 vs.

2000-19,999 :180/ vs 369 /100 000 personår

Gastroenterol 2012; 142: 1140-9

39

qHBsAg og HCC

av de 191 med påvist HCC i løpet av follow up var 3 pasienter med HBsAg < 1000 og HBV DNA < 2000 (baseline og etter 3 år)

40

Komb. av HBV DNA< 2000 og qHBsAg: god prediktor for HCC-utvikling

Ved subanalyse : Hos HBeAg-neg. med HBV DNA < 2000 IU var

qHBsAg en uavhengig prediktor for for HCC-utvikling. Med HBV DNA < 2000 + HBsAg < 1000 vs HBsAg > 1000: 58,2 vs 326,1 (meget liten risiko) (like stor risiko som

med HBV DNA 2000-19.999 alene)

41

Inaktiv HBsAg+ / eAg- bærer(EASL anbefaling)

HBsAg-konsentrasjon gjenspeiler mengden av HBV ccc-DNA intracellulært

Anbefalt oppfølging: Livslang oppfølging. Første året kontroll med ALT og HBV DNA hver 3-4 mnd, deretter

ALThver 6 mnd. og periodisk måling av,HBV DNA og qHBsAg.----------------------------------------------------------------------------------------- Sann inaktiv HBsAg-bærer karakteriseres ved : HBV DNA < 2000 IU/ml + HBsAg titer < 1000 IU/ml (Kun data fra non-cirrhotiske pasienter!)

42

Oppsummering:qHBsAg og NA-terapi

1) HBsAg-reduksjon mindre uttalt enn ved

Peg-IFN-terapi 2) HBsAg –reduksjon mer uttalt hos HBeAg+

enn hos HBeAg-neg pasienter 3) HBsAg-reduksjon oftest mest uttalt det

første året,deretter relativt stabilt under

terapi med tenofovir hos HBeAg+ - pas. 4) Tidlig HBsAg-reduksjon hos dem som får

HBeAg-seokonversjon

43

Oppsummering:qHBsAg og NA-terapi hos HBeAg+

En rask HBsAg-reduksjon (i løpet av det første året) har vært relatert til høyere HBeAg-tap (under behandling med telbivudine og tenofovir).

44

Konklusjoner ved å inkludere qHBsAg:

1) Anvende stoppregelen hos

HBeAg-pos/eAg.-neg etter 3.mnd. beh. 2) Peke ut de fleste (alle?) non-cirrhotiske sanne

inaktive bærere: (qHBsAg < 1000 og HBV DNA <

2000) 4) Peke ut non-cirrhotiske med minimal risiko for

progressiv leversykdom og HCC (qHBsAg

< 1000 og HBV DNA < 2000)

45

Uavklart problemstilling

Mhp SVR og relapse: Entydelige qHBsAg-data mangler mht

predikering av SVR og relapse av NA-pasienter som avslutter behandling