kron.hepatitt b: er vi de siste 3 år kommet videre i behandlingen?

Click here to load reader

Post on 31-Jan-2016

24 views

Category:

Documents

0 download

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Kron.hepatitt B: Er vi de siste 3 år kommet videre i behandlingen?. Bent von der Lippe 2014. HBeAg-reversjon spontant og etter beh.. HBsAg-tap etter NA-beh. HBeAg-reversjon etter spontan serokonversjon: 17 % Ann Intern Med. 2001;135:759-68. (McMahon BJ et al) HBeAg-reversjon etter IFN : - PowerPoint PPT Presentation

TRANSCRIPT

  • Kron.hepatitt B: Er vi de siste 3 r kommet videre i behandlingen? Bent von der Lippe 2014

  • HBeAg-reversjon spontant og etter beh..HBsAg-tap etter NA-beh..HBeAg-reversjon etter spontan serokonversjon:17 % Ann Intern Med. 2001;135:759-68. (McMahon BJ et al)HBeAg-reversjon etter IFN :13% ( USA ) 4 mnd. beh.Ann Intern Med.-91.114: 629-34(J.Korenman) 5% ( Paris ) 48 u beh. J.Hep 50;1084-92. 2009.(R.Moucari et al.)HBeAg-reversjon etter NA-behandling:69 % (Holland) > 6 mnd.beh..Gastroenterol.2010;139:491-8( 10-70% reversjon i andre studier)Relapse etter avsluttet 4-5 rs Adefovir hos HBeAg-neg.:45% relapse ( > 2000 HBVDNA/ ALAT forh.)55% SR og 39% HBsAg-tap (Gastroenterol. 2012;143:629-36)

  • Flgende problemstillinger belyses1a) SVR : karakterisere non-responder og derved redusere kostnader og bivirk- ninger 1b) SVR : karakterisere respondere 2) karakterisere de sanne HBsAg-brere 3) karakterisere risiko for HCC-utvikling

  • I det flgende fokuseres p

    qHBsAg = kvantitert HBsAg

  • qHBsAg = kvantitert HBsAg

    God korrelasjon til intrahepatisk ccc-HBV DNA (genetisk substrat)

  • HBsAg-forekomster i blod 1) Hefter til overflaten av Dane-partikkelen (S, M og L proteinvarianter) 2) Fritt forekommende non- infeksise partikler 3) Subviralt HBsAg fra integrerte sekvenser.

    NB : Antistoffene i qHBsAg-testene kan ikke skjelne mellom disse 3 forskjellige former og mler alt HBsAg.

  • 7

  • Ott MJ et al. J Pediatr Health Care 1999; 13(5):211216Ribeiro RM et al. Microbes Infect 2002; 4:829835CDC. MMWR 2003; 52:133Dane-partikler og subviralt HBsAg

  • 9

  • IFN-beh. av 97 pas. med HBeAg-pos. KHBBeh.tid : 5,5 mnd ( 1,2-15.1 )SVR : HBe-serokonversjon og neg.PCR 48 uker etter EOT26% oppndde SVR12 SVR ble fulgt med qHBsAg

    J Hepatol 2009; 50:1084-92 ( R.Moucari et al.)

  • 11

  • 12

  • forts.. Moucari-studien (2009)PegIFN hos HBeAg+

    Klinisk status etter 14 (median ) rs oppflging:29% HBsAg neg / antiHBs +6/97 pas. utviklet HCCIngen av disse hadde oppndd HBsAg serokonversjon, men 2 pas hadde SVR (fortsatt neg.HBV DNA), alle 6 hadde cirrhose. (4 dde)

  • Genotypiske forskjeller ved LAM /entecavir-beh. av HBeAg+ pas..HBsAg-tap og genotype: A: 15 (194) Beh. opptil 96 uker, B: 3 (145) resultater 6 mnd. off-treatment C: 1 (201) D: 7 (86)Res.: HBsAg-tap: gen. A : 7,7% , B : 2,1 % C : 0,5% , D : 8,1%

    J viral hepatitis 2010, 17; 16-22

  • qHBsAg hos CHB med entecavir 0,5mg (HBeAg-pos /HBeAg-neg)HBeAg-pos.: 57 HBeAg-neg.: 38ALT > 2 x NV eller signifikant fibrose/cirrhose (dekomp. exklud.)HBV genotype CHBV DNA > 2000 IU/mlBeh.tid minst 2 r, ingen f-u Hepatol 2011;53 (5):1486-93

  • ..... definisjoner

    VR ( = upviselig HBV DNA ved 24 mnd.)SR ( Serolog. R = eAg-tap hos HBeAg+ etter 24 mnd.)Primr non-respons: HBV DNA-reduksjon < 2 log ved 6 mnd. behandling.

  • ResultaterVR etter 12 og 24 mnd.:29 (50,9%) og 38 (66,7%) hos HBeAg-pos33 (86,8%) og 36 (94,7%) hos HBeAg-neg4 (7,0%) og 5 (8,8%) HBe- serokonverterte 3 (5,3%) fikk HBeAg-tapALT normalisert hos 93,8% hos dem med forh.verdi ved baselineIngen pasient ble HBsAg-negativ, 1 pas. var primr non-responder

  • qHBsAg resultaterEtter 2 rs behandling:HBeAg-pos (57): log-fall fra baseline 3,73 til 3,49 HBeAg-neg (38): log-fall fra 3,42-3,21Gradvis qHBsAg-reduksjon i begge grupperI VR-gruppen for HBeAg+: Signifikant strre reduksjon av qHBsAg.

  • Prediktorer for VR og SR hos HBeAg-pos beh. med entecavir

    VR sign. hyppigere dersom:Hyere ALT,lavere HBV DNA,lavere qHBsAg (91 vs 61, 6,68 vs 7,92, 3,48 vs 4,22 )SR : relatert til qHBsAg baselineverdi og til strre reduksjon av qHBeAG

  • HBeAg+ :Tenofovir serokonversjon

    Etter 4 rs kontinuerlig Tenofovir-behandling:HBe-serokonversjon: 29%HBs-serokonversjon 7,7 % (HBsAg-tap hos 10,8 %)

  • EASL guidelines 2012 PegIFN ved HBeAg+ : Stopping rule

    HBeAg+ -pas. som etter 3 mnd. PegIFN-behandling ikke oppnr:A) HBsAg niv < 20 000 IU/ml ellerB) noen reduksjon i HBsAg-titer, br vurderes for sep. av behandling

  • PegIFN beh. av HBe-neg. KHB: genetiske forskjeller i qHBsAg-responsVed baseline sign. forskjeller i qHBsAg-titer:Gen.A > gen.D > gen.B > gen. CGenotypene A,B og D: strre titerfall i qHBsAg hos respondere enn hos non-respondere under beh.Hos gen.C: ingen forskjell i titerfall mellom resondere og non-respondereEtter 48 u beh. ble pas. fulgt i 5 r (J Hepatol. 2013;59: 1153-59. MR Brunetto et al)

  • EOT qHBsAg relatert tillong-time virological response = LVRDefinisjon : LVR = HBV DNA
  • Guideline recommendationsHBeAg- neg. CHB

    Peg-INF anses som frstelinje- behandling for HBeAg-neg. CHB: Hyere sustained off- treatment respons etter 1 rs behandling enn NA Guidelines gir ingen anbefalinger om hvilken type pasienter som er best egnet

  • HBeAg negative: Marcellin-studien 5 r post-treatment med PegIFN ( 2009)Resultater i pasient-armen PegIFN-alfa 2a:HBsAg-tap 24 u etter EOT : 4,3%HBV DNA < 2 000 IU/ml : hos 21% (51/230)HBV DNA < 100 IU/ml : hos 17% (38/230)ALT normal (< 30 U/l ) : hos 22% (51/230)

    HBsAg tap : 12,2%, s-serokonversjon 7,0%Med < 100 IU/ml hadde 72% av pas. HBsAg-tap

  • [email protected] HBeAg-neg. CHB3 studier er n sluttfrt ( den siste 2012) og data fra disse er entydige.Inkluderte pas. i de 3 studier ( 102 - 85 - 75)Genotype/antall: A : 24 B : 18 C : 36 D : 172Andre : 12 J Hepatol 2012; 56: 1006-1011

  • Inklusjonskriterier,beh.tid og SR Inklusjonskrit.:HBsAg-pos. > 6 mnd.HBeAg-neg/ antiHBe-pos.ALT > 1-10 x NVHBV DNA > 20 000 IU/mlBeh.tid: 48 eller 96 uker SR (sustained response) 24 uker etter beh.slutt:Normal ALTHBV DNA < 2000 IU/ml

  • Resultater av de 3 studier

    SR i de 3 studier : 25%-38%-33% (genotypene var forskjellig fordelt i de 3 studier) SR hos genotype D: Beh.varighet 48 vs 96 uker ( studie 3 med 70/75 : 27% vs 41% SR

  • resultater forts..

    SR hadde mer uttalt red. av qHBsAg ( fall fra baseline til EOT :1,26+/- 1,43 vs 0,24+/-0,59Fra uke 8 falt qHBsAg betydelig mer hos SR-pas. enn hos non-SR pasienter.HBV DNA: ikke entydighet i de 3 studier.Men generelt strre red. i SR-gruppen.

  • HBeAg-neg og Peg_INF: EASL guidelines 2012 Stopping rule

    HBeAg-neg. pasienter (spesielt genotype D) som under PegIFN-behandling etter 3 mnd. ikke oppnr: noen reduksjon i HBsAg-titer og minst > 2 log reduksjon av HBV DNA, br vurderes for behandlingsavbrudd

  • Ved anvendelse av stoppregelen:< 2 logs red. av HBV DNAog ingen red. av qHBsAg etter 12 u beh

    NPV : 100% i PARC-studien og 95% de 2 valideringsstudier ( kun 1(gen.A )/22 fikk SR)PPV: 30% og 41%Data for kun genotype D :NPV: 100% i alle 3 studierPPV : 36% og 34 %

  • Stoppregelen relevant ogs for genotype D med 96 u beh.tid

    Kun 1 av studiene beh. denne genotype i 96 uker (PegBeLiver study), ialt 32 pasienter.

  • Anvendelsen av stoppregelen for HBeAg-neg-CHB

    Kan anvendes for genotyper A D, best dokumentasjon for genotype D

  • PegIFN hos HBeAg-neg KHB

    qHBsAg < 100 IU/ml etter 48 u beh. korrelerte godt med HBV DNA < 400 kopier/ml 6 mnd. f-up og med vedvarende HBsAg-tap 3 r etter beh.slutt

    Hepatol 2009; 49: 1141-50 ( MR Brunetto et al)

  • Avtagende qHBsAg predikerer serokonversjon hos pas. med inaktiv CHB ( ubeh. pas.. genotype B+C) Reduksjonen av HBsAg kons. aksellererer over en 3- rs periode fr HBs- serokonversjon inntrer.HBsAg-kons. < 200 IU/ml : hy prediktiv verdi for HBs-serokonversjon i lpet av kommende rOg > 1 logs reduksjon av HBsAg i lpet av 2 r kombinert med minst 1 kvantitering < 200 IU/ml ga PPV 100%

    Clin Gastroenterol Hepatol 2012 ; 10: 297-302 ( 46 pas. inkludert )

  • rlig HBsAg-tap ved minimal virusmengde

    HBeAg-neg. pasienter med HBV DNA < 60 IU/ml hadde rlig HBsAg-tap p 5,76%

    ( REVEAL,Taiwan)

  • qHBsAg og HCCAASL-guidelines:HBeAg-neg. patients with HBV DNA < 2000IU/ml and persistently normal ALT can beregarded as inactive HBsAg carriers,who maynot need antiviral therapy owing to thier low riskof HCC.

  • qHBsAg og HCC 2688 taiwanesere > 28 r med CHB (genotype B og C) fulgt over 14,7 r, 191 utviklet HCCLevercirrhose ekskludert ved baselineMenn, hyere alder , hyere ALT, HBeAg+ , hyere HBV DNA og genotype C predikerte HCCrlig insidens for HCC dersom HBV DNA
  • qHBsAg og HCC

    av de 191 med pvist HCC i lpet av follow up var 3 pasienter med HBsAg < 1000 og HBV DNA < 2000 (baseline og etter 3 r)

  • Komb. av HBV DNA< 2000 og qHBsAg: god prediktor for HCC-utviklingVed subanalyse :Hos HBeAg-neg. med HBV DNA < 2000 IU var qHBsAg en uavhengig prediktor for for HCC-utvikling. Med HBV DNA < 2000 + HBsAg < 1000 vs HBsAg > 1000: 58,2 vs 326,1 (meget liten risiko) (like stor risiko som med HBV DNA 2000-19.999 alene)

  • Inaktiv HBsAg+ / eAg- brer(EASL anbefaling)HBsAg-konsentrasjon gjenspeiler mengden av HBV ccc-DNA intracellulrt Anbefalt oppflging: Livslang oppflging. Frste ret kontroll med ALT og HBV DNA hver 3-4 mnd, deretter ALThver 6 mnd. og periodisk mling av,HBV DNA og qHBsAg.-----------------------------------------------------------------------------------------Sann inaktiv HBsAg-brer karakteriseres ved :HBV DNA < 2000 IU/ml + HBsAg titer < 1000 IU/ml (Kun data fra non-cirrhotiske pasienter!)

  • Oppsummering:qHBsAg og NA-terapi1) HBsAg-reduksjon mindre uttalt enn ved Peg-IFN-terapi2) HBsAg reduksjon mer uttalt hos HBeAg+ enn hos HBeAg-neg pasienter3) HBsAg-reduksjon oftest mest uttalt det frste ret,deretter relativt stabilt under terapi med tenofovir hos HBeAg+ - pas.4) Tidlig HBsAg-reduksjon hos dem som fr HBeAg-seokonversjon

  • Oppsummering:qHBsAg og NA-terapi hos HBeAg+

    En rask HBsAg-reduksjon (i lpet av det frste ret) har vrt relatert til hyere HBeAg-tap (under behandling med telbivudine og tenofovir).

  • Konklusjoner ved inkludere qHBsAg: 1) Anvende stoppregelen hos HBeAg-pos/eAg.-neg etter 3.mnd. beh.2) Peke ut de fleste (alle?) non-cirrhotiske sanne inaktive brere: (qHBsAg < 1000 og HBV DNA < 2000) 4) Peke ut non-cirrhotiske med minimal risiko for progressiv leversykdom og HCC (qHBsAg < 1000 og HBV DNA < 2000)

  • Uavklart problemstilling

    Mhp SVR og relapse:Entydelige qHBsAg-data mangler mht predikering av SVR og relapse av NA-pasienter som avslutter behandling

    *Hepatitis B Virus (HBV)

    One of the viruses responsible for causing hepatitis in humans is the hepatitis B virus (HBV). It is the prototype of the Hepadnaviridae family of viruses, which code their genetic material in a short, partially double-stranded circular DNA molecule. Infection of hepatocytes with HBV is believed to be non-cytopathic, with liver damage due primarily to immune mediated responses.

    HBV is a stable organism considered more infectious than the human immunodeficiency virus (HIV) that causes AIDS. In fact, HBV is 100 times more infectious than HIV. Found in blood and body fluids, the hepatitis B virus can live outside the body in dried blood on clothing and other surfaces for more than one week.

    References1. Ott MJ, Aruda M. J Pediatr Health Care. 1999;13(5):211216.2. Ribeiro RM, Lo A, Perelson AS. Microbes and Infection. 2002;4:829835.3. CDC. MMWR. 2003;52:133.