KROMOZOM ABERASYONLARI

Yrd. Doç. Dr.DERYA DEVECİ

KROMOZOM ABERASYONLARI

İŞ.içİ

iüöö löuh Değişimleri

• 2. K. Yapı Değişimleri

• İjpıobp kbjklgmöm juhnnnnnbjmınıoyh juyı8rjknvıufoooooootgjbu hjfugye7s8rüüi

1. Sayısal Kromozom Anomalileri

• Öploidi ve Anöploidi olmak üzere ikiyeayrılır.1.1. Öploidi• Kromozom sayısındaki artış ve azalışlar temel

kromozom sayısının tam katları kadar oluyorsa buna öploidi ve sayıya da öploid denir.

Oluşumlarındaki sebepler• Öploidide temel kusur, hücrede çekirdek

bölünmesi olduğu halde sitoplazma bölünmesinin olmamasıdır.

• Triploidinin oluşumundaki en önemli sebep 2 spermin bir ovumu döllemesidir.

• Tetraploidide kromozom sayısı92’ye çıkar. Zigotun ilk bölünmelerini tamamlamasındaki bir hatadan kaynaklanır.

ÖPLOİDİ• Triploidi (3n) genellikle ya yumurta hücresinin iki sperm

tarafından döllenmesi ,ya da spermin veya yumurtanın olgunlaşma bölünmesi sürecinde birindeki yetersizlikle diploid bir gametin oluşması ve döllenmeye katılması ile gerçekleşir.

69,XXX 69,XXY 69,XYY En sık görülen;69,XXY

Triploid Karyotip

Anöploidi

• Haploid kromozom setinin tam katından daha az ya da daha çok kromozoma sahip olma durumudur.

• 2n+1, 2n-1, 2n+3, 2n-4.• İnsan kromozom hastalıklarının en yaygın ve

klinik olan formunu oluşturur. Kendiliğinden düşüklerde %70-75 oranında gözlenir.

ANÖPLOİDİ(ANEUPLOİDİ)• Bu tip anomalide kromozom sayısı normal diploid sayıdan

(46),bir yada birkaç adet daha fazladır veya eksiktir.Euploididen farkı ,buradaki değişimin kromozomun haploid katları şeklinde olmayışıdır .

• Bir yada birkaç kromozom azlığına HİPOPLOİDİ Hipoploidiye en iyi örnek monozomidir. Örneğin;45;X0 Turner Sendromu• Bir yada birkaç kromozom fazlalığına ise HİPERPLOİDİ

denmektedir. Hiperploidiye en iyi örnek trizomidir. Örneğin; 47,XXY Klienfelter Sendromu 47,XX,+21 Down Sendromu 47,XX,+13 Patau Sendromu 47,XX,+18 Edward Sendromu

Oluşum sebepleri

• Gametlerdeki hücre bölünmesi sırasında oluşan hatalarla meydana gelir.

• Anöploidi MekanizmalarıNondisjunctionAnafaz lagging

Non-disjunction- Anafaz lagging

Non-disjunction

SayıSayı anormal anormalliklerilikleri PolPoliiploidploidii--

TriploidTriploidii (3N) 69,XXX 69,XXY 69,XYY (3N) 69,XXX 69,XXY 69,XYYYaşamla bağdaşmaz.Yaşamla bağdaşmaz.

TetraploidTetraploidii (4N) 92,XXXX 92,XXYY (4N) 92,XXXX 92,XXYYYaşamla bağdaşmaz.Yaşamla bağdaşmaz.

• Monosomi (2n-1): Eğer “n-1”gameti, “n” gameti ile döllenirse oluşan gamete monosomik (2n-1) gamet,böyle canlılara da monosomik canlılar denir. Bir hücrede dolayısıyla organizmada ahenkli bir denge için gerekli olan genetik denge alt üst olur. İkincisi ise tek kalan kromozomdaki herhangi bir resesif allel, hemizigotluk sonucu direkt olarak fenotipte görülebilmesidir. Monosomi olayına insanlarda görülen Turner Sendromunu (45, X) verebiliriz.

• Trisomi (2n +1): Eğer “n+1” gameti, “n” gameti ile döllenirse oluşan gamete trisomik (2n+1) gamet, böyle canlılara da trisomik canlılar denir.Trisomiye örnek olarak Down Sendromunu verebiliriz.

• Homolog olmayan kromozom çiftinin hiç bulunmaması hali nullosomi (2n-2), böyle fertlere de nullosomik denir. Haploid bir organizmada bir kromozumun fazla oluşum disomi (n+1), böyle fertlere ise disomik denmektedir.

Yapısal Kromozom Anomalileri

• � Genetik materyalin kaybı ya da yer değiştirmesi sonucu ortaya çıkan bir ya da daha fazla kromozom kırıklarından kaynaklanır.

• � Kromozomlar kendiliğinden kırılabilir, ancak iyonize radrasyon, viral enfeksiyon, mutajenik kimyasallar maruz kalan hücrelerde Kromozom kırıkları meydana gelmektedir.

• Yapısal kromozom anomalilerinde kromozomlar genetik bilgi ve genetik materyalin normal içeriğine sahipse, dengeli yeniden düzenlenim olarak tanımlanırlar.

• Genetik bilgide eksilme veya eklenme söz konusu ise dengesiz yeniden düzenlenim olarak tanımlanır.

Dengesiz Kromozom Yapısal Anomalileri

• Delesyon: Bir kırılma sonucu, kromozomunun küçük bir parçasının kopup kaybolmasıdır.

• Kopma iki türlü olabilir; ya bir darbe sonucu kırılan kromozom kopar (terminal delesyon) ya da iki darbe sonucu kopan parça aradan çıktıktan sonra iki parça yeniden kaynaşır (intersitisyel delesyon).

Deletion 16 Karyotype

Deletion 16 Karyotype

Duplikasyon

• Homolog iki kromozomdan birinde çift kırık sonucunda kopan kromozom parçasının diğer kromozomda tek kırık sonucu oluşan aralığa giderek yapışması sonucunda meydana gelir.

• Duplikasyon daha çok mayozda meydana gelir ve bir kromozom parçasının çift kopya bulunması durumudur.

• Duplikasyonlar dengesiz kromozomal yapı oluşturacağından ve kırıklar genleri etkileyeceğinden fenotipik olarak gözlenir.

• Delesyondan daha az zararlıdır.

Oluşum nedenleri

• Eşit olmayan crossing over

• Translokasyon veya inversiyon taşıyıcısındaki mayozda meydana gelen segragasyon sonucu oluşabilir.

RİNG KROMOZOM

• Sentromer ring içinde ise sentromerden yoksun olan 2 uç parça kaybolur. Ring kromozomun 2 kardeş kromatidi anafazda ayrılmaya başladığı zaman füzyonu takiben ring kırılması olabilir.Böylece daha küçük ringler oluşabilir.

RİNG KROMOZOM

İZOKROMOZOM

• Kromozomun bir kolunun kaybolması ve diğerinin tekrar duplike olmasıyla meydana gelir.Oluşumunda 2 mekanizma vardır.

• (1). 2. mayoz sırasında kromozomun sentromerinin enine bölünmesi sonucu oluşur.Daha sonra diğeri kendini duplike eder.

• (2). Bir kromozoma ait bir kolun homolog kromozom üzerindeki diğer kolun proksimal ucuna translokasyonu sonucunda izokromozom oluşabilir.

. En yaygın izokromozom X kromozomunun q kolunun izokromozomudur.(Turner varyantı) . Hematolojik malignitelerde görülür.

Disentrik Kromozom

• 2 kromozom segmentinin herbirinde bir sentromer bulunur ve bunlar asentrik parçalarını kaybederek uçucuca birleşir. Herbiri kendi sentromerini içerir.

• Anafazda kırılma eğilimindedirler.

• C bantlama ile 2 sentromer görülür.

DENGELİ KROMOZOM YAPISAL ANOMALİLERİ

• İNVERSİYONBir kromozomda iki farklı noktada kırık olması ve sonrasında bu arada kalan parçanın kendi etrafında180° dönerek eski yerine yapışması olayıdır. Bir inversiyon genellikle taşıyıcılarda anormal bir fenotipe neden olmaz. Çünkü dengeli bir yeni düzenlenim halindedirler. İki tür inversiyon vardır:

-Parasentrik İnversiyon -Perisentrik İnversiyon

PARASENTRİK İNVERSİYON

• Sentromeri içine almayan ve kısa veya uzun kollardan birinde olan kırılma sonucunda kırılan parçanın ters dönüp aynı yere yapışmasıdır.

• Kromozom boyu değişmediği için yalnızca bantlama yöntemi ile tanımlanabilirler. Kromozomun boyu değişmemesine karşın gen sırası değişir ve genellikle fenotipe yansımazlar.

• Bu tür inversiyonlara sahip bireylerin gamet dağılımlarında genellikle oluşan dengesiz gametlerdeki rekombinant kromozomlar asentrik yada disentrik yapıdadır ve nadir olgular bildirilmiş olsada genellikle canlı doğuma imkan tanımazlar. Bu nedenle bir taşıyıcının canlı doğan bir çocuğa sahip olma riski çok düşüktür.

İnversion 3 ve İdeogram

PERİSENTRİK İNVERSİYON• Sentromeri içine alan, kısa ve uzun kollardaki iki

kırılma sonucunda kırılan parçanın ters dönüp aynı yere yapışmasıdır.

• Kromozomun boyu ve gen sırası değişir. Bu tür inversiyona sahip bir birey kromozom segmentlerinin duplikasyonun veya eksikliği bulunan gametler üretir. Bu segmentler inversiyonun distalinde kalan parçalardır.

• Yaklaşık olarak bir taşıyıcının dengesiz karyotipli bir çocuk meydana getirme riski %1-10 arasındadır ve her perisentrik inversiyon kendine özel bir riske sahiptir.

• 9 numaralı kromozomda gözlenen inversiyon insan kromozomlarında görülen en yaygın perisentrik inversiyondur.

TRANSLOKASYON • Bir kromozomdan kopan parçanın başka bir kromozoma

yerleşmesi durumudur. Kırılma gösteren kromozomdan birinin kırılan parçası diğerinin kırılan parçası üzerine yapışır.

Translokasyonlar 3 ana gruba ayrılır: • Resiprokal (Karşılıklı translokasyon)• Robertsonian(Sentrik kaynaşma tipi)

translokasyon• İnsersiyonel translokasyon (Transpozisyon)

Karşılıklı Translokasyon (Resiprokal)

• 2 farklı kromozomda kırılma oluşması ve sonrasında bu kromozomlardan kopan parçaların karşılıklı yer değiştirmesi durumudur. Yenidoğanların yaklaşık 1/500'ünde gözlenir.

Bu yeniden düzenlenme, taşıyıcı kişilerde sıklıkla fenotip bir etki oluşturmaz. Ancak, dengesiz gamet oluşumu nedeniyle bu kişilerin her gebeliğinde yüksek bir risk (%85) mevcuttur.

a) Resiprokal translokasyon

Translokasyon (2;15) Karyotip

Robertsonian (Sentrik Kaynaşma Tipi) Translokasyon

• Homolog veya nonhomolog 2 akrosentrik kromozom arasında görülen translokasyon tipidir.

• Bu yeni düzenlenmede iki farklı kromozoma ait uzun kollar ve kısa kollar kendi aralarında kaynaşır. Birleşen kısa kollar genellikle kaybolur ve sadece sentromer bölgelerinden birleşen iki uzun kol gözlenir.

• Kaybolan kısa kollara ait kromozom parçaları diğer akrosentrik kromozomlarda olduğu gibi rRNA genlerinin multipl kopyalarını içerdiği için fenotipik olarak bir etki yapmamaktadır. Bu hastalarda 45 kromozom saptanır. Sayısal olarak bir eksiklik var gibi görünse de genetik materyalde önemli bir eksilme veya artış söz konusu değildir.

Robertsonian tipte translokasyonları bulunan kişilerde, resiprokal translokasyona göre daha düşük olmakla birlikte dengesiz genetik yapıya sahip gamet hücrelerinin görülme oranı yüksektir (%66).

Robertsonian translokasyon

Robertsonian translokasyon

İnsersiyonel Translokasyon (Transpozisyon)

• İki kromozomdan birinde iki noktada kırık olurken diğerinde tek bir kırılma olur ve çift kırılma olan kromozomdaki parça tek kırılma olan diğer kromozoma giderek yapışır.

• Bu kişilerin çocuklarında segregasyon anomalileri nedeniyle insersiyone olmuş parçanın duplikasyonu yada delesyonu gözlenebilir.

insersion

• Bir kromozomdan uzaklaşan bir segmentin farklı bir kromozoma dahil olmasıyla meydana gelen non resiprokal translokasyon tipidir.(Karşılıklı değildir.)

• Delesyon ya da duplikasyon olmuş gamet oluşturma riski vardır.

Marker Kromozom

Genellikle normal kromozom sayısına eklenen bir fazla sayıda kromozomdur.

Sayısal anomali gibi gözükse de aynı zamanda yapısal bir yeni düzenlenimdir.

Genellikle çok küçük olması nedeniyle bantlama yapısı belli değildir.

Mozaisizim ve Kimerizm:

• Mozaisizm bir bireyde veya bir dokuda aynı zigottan kökenlenen iki veya daha fazla farklı hücre dizilerinin bulunması olarak tanımlanmaktadır.

• Trizomi 21 vakalarının %1-3’ü mozaiktir (normal ve trizomik hücre dizileri).

• Kromozom mozaikliği genellikle erken embriyonik mitotik bölünmelerdeki kromozom ayrılamamasından kaynaklanmaktadır.

• Kimerizm, bir bireyde ayrı iki zigotdan kaynaklanan iki ayrı hücre hattının bulunması olarak tanımlanmaktadır.

• Kimerizm çoğunlukla dizigotik ikizlerde uterusta hemopoetik kök hücrelerinin değişimi sonucunda oluşmaktadır.

• ayrı yumurta zigotlarında erken dönemde füzyon sonucu olabildigi gibi, yumurta ve kutup hücresinin beraberce fertilizasyonu sonucu gerçekleşebilir.

Hidatiform Mole• Anormal koriyonik trofoblast yapısının bulunduğu ve beraberinde

embriyon formasyonunun oluşmadığı, koriyonik villüsların varlığı ve fötal damarlanmanın yokluğu ile beraber giden yapılardır.

• Villuslar şişip üzüm salkımı gorünümü almaktadırlar. Trofoblastik epitelyum değişim geçirerek koriyokarsinomaya dönüşebilir.

• Karyogram analizinde kromozom yapısı 46, XX olarak gorülmüştür.

• Ancak kromozomlar yalnızca babadan kaynak almıştır (androgenik) ve mole her lokusta homozigottur. Bu durum dollenmiş yumurta hücresinin kadın pronükleosunun dejenere olması ve erkek pronükleosunun diploidizasyonu sonucu oluşur.