Oralna kontracepcija, selektivni intrakrini modulatorji, agonisti, antagonisti in selektivni modulatorji receptorjev za

steroidne hormone

Biokemija steroidov: 3. predavanje, 10. 5. 2013, T. Lanišnik Rižner

Vsebina predavanja

1. Oralna kontracepcija

zgodovinski pregled, kombinirana oralna kontracepcija, progestinske

in estrogenske komponente, progestinska kontracepcija, stranski

učinki, smernice razvoja

2. Hormonska nadomestna terapija

3. Selektivni intrakrini modulatorji

(inhibitorji sinteze estrogenov in androgenov)

4. Agonisti in antagonisti receptorjev za steroidne hormone

5. Selektivni modulatorji receptorjev za steroidne hormone

Progesteron zavira ovulacijo

3

20

Proc. Soc. Expt. Biol. Med 1937, 35, 512-516.

Mejniki v razvoju oralne kontracepcije 1920-1952

1934 - Willard Allen, (Butenandt, Slotta, Hartmann): izolacija progesterona

1937 - A. W. Makepeace: progesteron zavira ovulacijo

1940 - Russel Marker: sinteza progesterona iz sapogenina diosgenina Discorea composita

1951 - Carl Djerassi: 19-nor-17a-etiltestosteron noretisteron, Syntex, Mehika

1952 – Frank Colton: noretinodrel, Searle, ZDA

diosgenin noretisteron noretinodrel

19 17

1920 - Ludwig Haberlandt: corpus luteum preprečuje ovulacijo

Mejniki v razvoju oralne kontracepcije 1952-1962

Margaret Sanger (1879-1966) 1921 „American Birth Control League“

1957 - FDA Enovid (noretinodrel 10 mg/mestranol 150 mg) za zdravljenje ginekoloških motenj 1960 - FDA Enovid za kontracepcijo

1961 – Enovid (5 mg/ 75 mg) 1962 FDA Ortho Novum (noretisteron/etinilestradiol)

1951 - Gregory Pincus razvoj oralne kontracepcije 1952 - Katherine McCormick (1875-1967) MIT, študije finančno podpre

1953 - John Rock - prve klinične študije

Kombinirana oralna kontracepcija

Vsebuje estrogensko in progestinsko komponento.

Zavira ovulacijo, izločanje GnRH (LH in FSH) (progestinska) in FSH (estrogenska komponenta).

Poveča viskoznost cervikalne sluzi.

http://www.bayerpharma.com/en/therapeutic-

areas/therapeutic-areas-a-z/contraception.php

Progestinska in estrogenska komponenta zavirata izločanje LH in FSH

http://sbi4u2013.wordpress.com/2013/03/03/the-

menstrual-cycle-feedback-loop/ Duijkers M. Human Reprod. 19,

2668-2673, 2004.

FSH

LH

estradiol

progesteron

Kombinirana kontracepcija - trenutno stanje

10 milijonov žensk po vsem svetu.

etinilestradiol (EE) + progestin (sintetični progestagen) 1. generacija: noretinodrel, noretisteron,... 2. generacija: levonorgestrel 3. generacija: gestoden, dezogestrel,... 4. generacija: dienogest, drospirenon, nomegestrol acetat,...

vaginalni obročki (Nuvaring: EE + etonogestrel) obliži (Orto Evra: EE + norelgestromin)

Različni stranski učinki odvisni od progestinske komponente!

levonorgestrel gestoden dienogest drospirenon

PROGESTINI

derivati 19-nor

progesterona:

nomegestrol acetat

derivati 19-nor

testosterona:

noretisteron acetat, levonorgestrel,

dezogestrel, dienogest,...

derivati 17a-OH

progesterona:

ciproteron acetat, klormadion acetat,

medroksiprogesteron acetat,

megestrol acetat,...

derivat spironolaktona:

drospirenon

mini tabletke (Cerazette, 75 mg dezogestrel) intrauterini sistem (Mirena, levonorgestrel)

podkožni vsadek (Nextplanon, etonogestrel) 3 leta depo injekcije (Depo-Provera, MPA) 3 mesece

nujna kontracepcija -„jutranja tabletka“ (Norlevo, Escapelle,... levonorgestrel)

Progestinska kontracepcija

Estrogenska komponenta poveča tveganje za vensko tromboembolijo (VTE, globoko vensko trombozo in pljučni embolizem).

Arterijska tromboembolija (miokardni infarkt , možganska kap).

Progestini se lahko vežejo tudi na druge receptorje (agonisti ali antagonisti MR, GR, AR, ER) – različni stranski učinki.

Progestini tretje generacije: 2-krat višje tveganje za VTE.

2011, 183(18) E1319-E1325

Stranski učinki

2013

Smernice v razvoju oralne kontracepcije

Zmanjševanje koncentracije estrogenske in progestinske komponente:

(Enovid: 10 mg noretinodrel + 150 mg mestranol)

(2-2,5 mg progestina + 20-35 mg EE).

Novi progestini – manj stranskih učinkov???

Uporaba estradiola (acetat, valerat, hemihidrat) namesto EE. Razlike v načinu jemanja 21/7, 24/4, 26/2,...

Različni načini aplikacije (obliži, vaginalni obročki, ...).

EE estradiol-valerat estradiol-acetat

Hormonska nadomestna terapija

simptomi menopavze, osteoporoza, kardiovaskularne bolezni

estrogenska in progestinska komponenta

transdermalni estradiol /mikronizirani progesteron

(manjše tveganje za VET)

Tibolon ( Livial ):

(estrogeni učinek: kosti, možgani, kardiovaskularni sistem; progestageni in androgeni učinek: endometrij)

estrogeni

učinek

progestageni

androgeni učinek

http://cme.medcomasia.com/cme_symposium/handout.asp http://www.medscape.com/viewarticle/423471

Selektivni intrakrini modulatorji

Nobel S. in sodelavci, Eur. J. Biochem. 2001, 268: 4113-4125; Penning T.M. Hum. Reprod. Update 2003, 9: 193-205.

Inhibitorji encimov, ki

delujejo na pred-receptorski

ravni:

aromataza

steroid-sulfataza

5a-reduktaza

Inhibitorji sinteze estrogenov

eksemestan formestan

Inhibitorji aromataze – zdravljenje raka dojk po menopavzi 1. Steroidni inhibitorji eksemestan (Aromasin) formestan (Lentaron) 2. Nesteroidni inhibitorji anastrazol (Arimidex) letrozol (Femara) Inhibitorji sulfataze – 1. faza kliničnih študij rak dojk, rak endometrija

O

OH

testosteron estradiol

HO

OH

aromataza

Preprečevanje lokalne sinteze androgenov

Knudsen K.E., Penning T.M. Trends Endocrinol. Metab. 2010, 21: 315-324.

O

O

O

O

CYP17A1

progesteron 17a-hidroksiprogesteron androstendion

O

O

CYP17A1

OH

O

OH

O

OH

5a-reduktaza

H

testosteron 5a-dihidrotestosteron

tipa 1 in 2

Inhibitorji sinteze androgenov

• Inhibitorji CYP17A1:

abirateron (rak prostate: od leta 2011, 4 mesece) galeteron Dvojno delovanje: tudi antagonist AR ! (rak prostate: 2. faza kliničnih študij)

finasterid dutasterid

abirateron galeteron

• Inhibitorji 5a-reduktaze:

finasterid benigna hiperplazija moška plešavost dutasterid benigna hiperplazija

Agonisti in antagonisti receptorjev za steroidne hormone

Ligandi receptorjev, ki aktivirajo (agonisti) ali inaktivirajo (antagonisti) receptorje. Po vezavi teh ligandov se spremeni konformacija kompleksa ligand-receptor. Na kompleks receptor-agonist se lahko veže koaktivator (sledi prepis genov); na kompleks receptor-antagonist pa korepresor (prepis genov ne poteka).

Shank E.K. And Xu W. Advanced Drug Delivery Reviews 2010, 62, 1265-1275.

.

Agonisti receptorjev za steroidne hormone

agonisti GR - sintetični glukokortikoidi:

protivnetni učinki, zavirajo imunski sistem

agonisti PR (progestini)

agonisti ER (sintetični estrogeni: EE, mestranol)

Progestini kot zdravilne učinkovine

endometrioza (dienogest, Visanne)

hiperplazija endometrija (MPA,..)

rak endometrija tipa 1 dobro diferenciran?

nenormalne menstrualne krvavitve (MPA,..)

habitualni in grozeči splav (didrogesteron,...)

neplodnost zaradi insuficience corpus luteum (didrogesteron,...)

didrogesteron progesteron

Antagonisti receptorja za mineralokortikoide

spironolakton (tudi antiandrogen)

hiperaldosteronizem, hirzutizem

eplerenon (specifičen za MR)

spironolakton

eplerenon

Antagonisti receptorja za progesteron

mifepriston RU486 (Roussel-Uclaf)

sintetiziran 1980 kot antagonist GR

(zdravljenje Cushingovega sindroma)

medicinski abortus (skupaj z analogom PGE1)

Antagonisti receptorja za androgene

• Steroidni

ciproteron acetat

zdravljenje raka prostate (60. letih 20. stoletja)

(skupaj z etinilestradiolom, oralni kontraceptiv Diane 35)

• Nesteroidni

(flutamid in derivati: bikalutamid, nilutamid)

pogosto v uporabi

Selektivni modulatorji receptorjev za steroidne hormone

Mehanizem delovanja: 1. vezava posameznega liganda stabilizira določeno konformacijo kompleksa receptor-ligand;

2. izpostavijo se področja na receptorju (LBD) na katere se lahko vežejo komodulatoriji;

Gre za ligande receptorjev, ki v določenih tkivih delujejo kot antagonisti, v drugih tkivih pa kot agonisti.

Riggs M.D., Hartmann L.C. N., Eng. J. Med. 2003, 348, 618-629.

Estrogen receptor

3. v različnih tkivih je prisotnen različen nabor koaktivatorjev in korepresorjev, kar določi ali bo posamezen ligand deloval kot agonist ali antagonist.

Selektivni modulatorji receptorjev za estrogene

Ime Zdravljenje Način delovanja

Tamoksifen (Nolvadex) rak dojk antagonist: dojke agonist: kosti, maternica!

Raloksifen rak dojk, osteoporoza antagonist: dojke, maternica agonist: kosti

Toremifen rak dojk

tamoksifen raloksifen

Poseben primer antagonista - fulvestrant

“Steroid receptor downregulator” – veže se na LBD receptorja za estrogene, prepreči vezavo estrogenov in stimulira ubikvitinacijo in razgradnjo receptorjev v proteasomih. V klinični uporabi v primeru ER+ oblike napredovanega raka dojk, ki se ne odziva na druge oblike zdravljenja (pri ženskah po menopavzi).

David C. Rubinsztein, Nature 2006, 443, 780-786.

SERM in rak prostate?

Estrogeni povezani z razvojem raka prostate. SERM za preprečevanje razvoja raka prostate?

Ellem J.S. And Risbridger G.P. Nature Reviews 2007, 7, 621-627.

Selektivni modulatorji receptorja za progesteron

ulipristal acetat

Indikacije: miomi maternice, nenormalne menstrualne krvavitve, zdravljenje endometrioze? „day after pill“ EllaOne prepreči ovulacijo in vgnezdenje blastociste

http://newsatjama.jama.com/2012/02/02/studies-show-drug-treats-uterine-fibroids-without-adverse-effects-that-mimic-menopause/

Selektivni modulatorji receptorja za androgene

Indikacija: izguba mišične mase zaradi rakavih obolenj, AIDS, bolezensko hiranje (kaheksija), simptomi andropavze.

V fazi kliničnih študij: nesteroidni spojini Enobosarm (Ostarine®; MK-2866, GTx-024), BMS-564,929

Oralna kontracepcija in HRT običajno vsebujeta sintetičen progestagen (progestin) in sintetičen estrogen (etinilestradiol). Med progestine uvrščamo derivate 19-nortestosterona, 19-norprogesterona in 17a-hidroksi progesterona. Različni progestini imajo različne stranske učinke.

Selektivni intrakrini modulatorji preprečujejo sintezo in delovanje estrogenov in androgenov v perifernih tkivih. Inhibitorji aromataze preprečujejo sintezo estrogenov (zdravljenje raka dojk), inhibitorji CYP17A1 in 5a-reduktaze pa sintezo androgenov (zdravljenje raka prostate).

Za zdravljenje se uporabljajo tudi agonisti PR (hiperplazija endometrija, endometrioza, ...), antagonisti MR (hiperaldosteronizem) in AR (rak prostate).

Selektivni modulatorji receptorjev za steroidne hormone v različnih tkivih delujejo kot antagonisti ali agonisti, odvisno od prisotnosti komodulatorjev, uporabljajo se predvsem za zdravljenje raka dojk (SERM) in zdravljenje miomov (SPRM).

Oralna kontracepcija, hormonska nadomestna terapija, steroidi kot zdravila