http://hrcak.srce.hr/medicina

medicina fluminensis 2010, Vol. 46, No. 4, p. 434-447434

Saetak. Za veinu bolesnika presaivanje bubrega najbolje je nadomjesno lijeenje kod bubre-nog zatajenja, no ono je esto povezano s razvojem komplikacija. Vodei uzroci zavrnog zatajiva-nja bubrega (eerna bolest, arterijska hipertenzija i ateroskleroza), starenje dijalitike populacije te irenje kriterija za prihvaanje sve veeg broja primatelja i darivatelja organa znaajno povea-vaju morbiditet. U prvoj godini nakon presaivanja bubrega najei su uzroci gubitka presatka akutno odbacivanje, arterijska tromboza, primarna afunkcija presatka i smrt, dok se nakon prve godine najvie presadaka gubi zbog smrti bolesnika s funkcionirajuim presatkom te kronine ne-fropatije presatka. Prema podacima naeg centra (KBC Rijeka), tijekom proteklog 25-godinjeg razdoblja sranoilne bolesti su uzrokovale smrt u 44,8 % primatelja, infekcije u 20,1 % i zloudni tumori u 8,4 % sluajeva, s time da u 17,5 % primatelja nije bio poznat uzrok smrti. U ovom radu opisane su najee komplikacije nakon presaivanja bubrega, naini njihovog otkrivanja i lijee-nja. Reakcija odbacivanja presatka zauzima znaajno mjesto meu uzrocima kronine nefropatije i gubitka funkcije presatka. Akutna reakcija odbacivanja uz dananje imunosupresivno lijeenje javlja se u manje od 15 % bolesnika i veinom ima asimptomatski tijek, a porast koncentracije se-rumskog kreatinina je kasni i nespecifini pokazatelj. Radi ranog otkrivanja reakcije odbacivanja te drugih uzroka oteenja presatka ispituju se metode imunosnog praenja koje, pored odrei-vanja protutijela usmjerenih protiv stanica presatka i biljega stanine aktivacije, ukljuuju prikazi-vanje gena te odreivanje bjelanevina i metabolita u krvi, mokrai i bioptatu presatka. Ove me-tode mogle bi omoguiti individualizaciju imunosupresivnog lijeenja i pravodobno lijeenje komplikacija, a time i poboljanje rezultata lijeenja presaivanjem bubrega.

kljune rijei: akutna reakcija odbacivanja, imunosno praenje, transplantacija bubrega

Abstract. Renal transplantation is the best replacement therapy for renal failure in most pa-tients, but it is often associated with development of complications. The leading causes of end-stage renal failure (diabetes mellitus, arterial hypertension and atherosclerosis), aging of the population undergoing dialysis and widening of the acceptance criterias for both recipi-ents and donors, significantly increase morbidity. During the first year after transplantation, most grafts are lost due to acute rejection, arterial thrombosis, primary graft non-function and death. After the first year, most grafts are lost due to death from other causes, but with a func-tioning graft, and chronic allograft nephropathy. According to the data collected in our institu-tion during the last twenty-five years, cardiovascular diseases caused death in 44.8 % recipi-ents, infection in 20.1 % and malignant tumors in 8.4 %, while in 17.5 % of cases, the cause of death was unknown. This paper addresses the etiology of the most common complications af-ter renal transplantation. Acute allograft rejection is a significant cause of chronic nephropa-thy and graft loss. With available immunosuppressive treatments, it occurs in less than 15 % of patients, it is frequently asymptomatic and a rise in serum creatinine is a late and nonspecific marker. For early diagnosis of rejection and causes of graft damage, several methods of im-mune monitoring are investigated, including not only the determination of antibodies against the allograft and markers of cell activation, but also gene profiling and determination of pro-teins and metabolites in blood, urine and biopsy specimens. These methods could allow indi-vidualised immunosuppressive treatments and timely treatment of complications, leading to an improvement of results after renal transplantation.

key words: acute rejection, immunologic monitoring, renal transplantation

Adresa za dopisivanje: *dr. sc. Stela ivi-osi, dr. med., Zavod za nefrologiju i dijalizu, Klinika za internu medicinu, Kliniki bolniki centar Rijeka, Tome Striia 3, 51 000 Rijeka e-mail: stela.zivcic.cosic@gmail.com

1Zavod za nefrologiju i dijalizu, Klinika za internu medicinu, Kliniki bolniki centar Rijeka, Medicinski fakultet Sveuilita u Rijeci2Zavod za fiziologiju i imunologiju, Medicinski fakultet Sveuilita u Rijeci

Prispjelo: 24. 5. 2010. Prihvaeno: 27. 9. 2010.

komplikacije nakon presaivanja bubregaComplications after kidney transplantation

Stela ivi-osi*1, Zlatko Trobonjaa2, Branka Sladoje-Martinovi1, Lidija Orli1

Pregledni lanak/Review article

435http://hrcak.srce.hr/medicina

S. ivi-osi, Z. Trobonjaa, B. Sladoje-Martinovi et al.: Komplikacije nakon presaivanja bubrega

medicina fluminensis 2010, Vol. 46, No. 4, p. 434-447

Uvod

Za veinu bolesnika presaivanje bubrega najbo-lje je nadomjesno lijeenje kod bubrenog zataje-nja, no ono ne prua izljeenje nego je povezano s razvojem komplikacija. eerna bolest, arterij-ska hipertenzija i ateroskleroza, koji su vodei uzroci zavrnog zatajivanja bubrega, te starenje dijalitike populacije znaajno poveavaju morbi-ditet1. Medijan dobi bolesnika koji su zapoeli li-jeenje dijalizom u RH 2008. bio je 67 godina, a najvie novih bolesnika bilo je u skupini od 70 79 godina2. Lijeenje presaivanjem organa do-datno oteava irenje kriterija za prihvaanje sve veeg broja primatelja i darivatelja organa. U pr-voj godini nakon presaivanja bubrega najei su uzroci gubitka presatka akutno odbacivanje, arterijska tromboza, primarna afunkcija presatka i smrt bolesnika, dok se nakon prve godine najvi-e presadaka gubi zbog smrti bolesnika s funkcio-nirajuim presatkom te kronine nefropatije pre-satka (engl. chronic allograft nephropathy, CAN). Najei uzroci smrti primatelja bubrenog pre-satka su sranoilne bolesti, infekcije i zloudni tumori. Prema podacima naeg centra (KBC Rije-ka), tijekom proteklog 25-godinjeg razdoblja sr-anoilne bolesti uzrokovale su smrt u 44,8 % pri-matelja, infekcije u 20,1 % i zloudni tumori u 8,4 % sluajeva, s time da u 17,5 % primatelja nije bio poznat uzrok smrti (slika 1). Za rano otkrivanje komplikacija nakon presaiva-nja bubrega potrebno je temeljito kliniko prae-

nje primatelja i funkcije presatka, koje ukljuuje redovite provjere rutinskih laboratorijskih nalaza, odreivanje razine imunosupresivnih lijekova u krvi, citoloki pregled sedimenta urina, bakterio-loke pretrage, odreivanje biljega citomegalovi-rusne i BK poliomavirusne infekcije. Poremeaji laboratorijskih parametara, primjerice hemogra-ma, elektrolita, pokazatelja jetrene ili bubrene funkcije, esto su posljedica toksinog djelovanja lijekova. Redovitim slikovnim metodama prikazi-vanja analiziraju se morfologija, prokrvljenost i

U prvoj godini nakon transplantacije najei su uzroci gubitka bubrenog presatka akutno odbacivanje, arte-rijska tromboza, primarna afunkcija presatka i smrt bo-lesnika s funkcionirajuim presatkom. Nakon prve godi-ne najvie se presadaka gubi zbog kronine nefropatije presatka i smrti bolesnika. Najei uzroci smrti tran-splantiranih bolesnika su sranoilne bolesti, infekcije i zloudni tumori.

funkcija presatka. Kod ultrazvunog pregleda do-

plerom u boji najee se izraunava indeks otpo-

ra (engl. resistive indeks, RI), dijeljenjem razlike

najvee sistolike brzine (engl. peak systolic velo-

city, PSV) i brzine na kraju dijastole s najveom si-

stolikom brzinom3,4. Kod ispitivanja dinamikom

scintigrafijom, veinom s 99mTc obiljeenim mer-

kaptoacetiltriglicinom (MAG-3), analiziraju se

perfuzijska (angiografska), parenhimska i ekskre-

Slika 1. Uzroci smrti u primatelja bubrenog presatka u KBC-u Rijeka od 1985. do 2009.Figure 1. Causes of death in renal transplant recipients in KBC Rijeka from 1985 to 2009

436 http://hrcak.srce.hr/medicina

S. ivi-osi, Z. Trobonjaa, B. Sladoje-Martinovi et al.: Komplikacije nakon presaivanja bubrega

medicina fluminensis 2010, Vol. 46, No. 4, p. 434-447

torna faza. Izraunava se indeks perfuzije koji predstavlja omjer izmeu protoka krvi kroz ilija-nu arteriju i presadak, ili modifikacijom ove me-tode u naoj ustanovi (KBC Rijeka) kroz distalni dio aorte i presadak5,6. Poveanje bubrenog pre-satka, te patoloko poveanje indeksa otpora ili indeksa perfuzije mogu ukazivati na akutnu reak-ciju odbacivanja.

odGoeno PReUzIMAnJe FUnkCIJe PReSATkA

Neposredno nakon uspjenog presaivanja bubre-ga bolesnici imaju obilnu diurezu (poliurija) koja se u iduim danima postupno smanjuje, a koju prati brzo sniavanje koncentracije serumskog kreatini-na. Obilna diureza moe dovesti do hipovolemije te je, osobito u prva dva dana nakon presaivanja bubrega, potrebna primjerena nadoknada izgu-bljene tekuine. Kod akutne tubularne nekroze, koja je najei uzrok odgoenog preuzimanja funkcije presatka, esto se nakon poetnog uspo-stavljanja diureze neposredno po presaivanju bu-brega, razvija oligurija. Ona je posljedica smanje-nja glomerularne filtracije, opstrukcije tubula staninim debrisom, prodora primarne mokrae kroz oteene membrane proksimalnih tubula i porasta tlaka u meustaninom prostoru. Oliguri-jom se, nakon presaivanja bubrega, oznaava sat-na diureza ispod 50 ml, pri emu treba uzeti u ob-zir moguu ostatnu diurezu od vlastitih bubrega. Akutna tubularna nekroza veinom se oporavlja spontano tijekom nekoliko dana ili tjedana. U us-poredbi s bolesnicima koji su prije transplantacije lijeeni redovitom hemodijalizom (HD), uestalost odgoenog preuzimanja funkcije presatka manja je u bolesnika u kojih je uinjena preemptivna transplantacija (bez lijeenja dijalizom), te u bole-snika koji su prethodno lijeeni peritonejskom di-jalizom (PD)7-9. Bolje uspostavljanje diureze u bole-snika koji su prije transplantacije lijeeni peritonejskom dijalizom najvjerojatnije je posljedi-ca boljeg hidracijskog statusa. Manja uestalost odgoenog preuzimanja funkcije presatka smanju-je potrebu za lijeenjem dijalizom i moe pobolja-ti preivljavanje presatka u ranom razdoblju nakon transplantacije. Kod oligurije ili anurije treba iskljuiti druge uzro-ke pogoranja ili gubitka funkcije presatka, pri-

mjerice akutnu reakciju odbacivanja, opstrukciju mokranih putova, proputanje mokrae (engl. leak), poremeaj cirkulacije ili trombozu krvnih ila. esto je neophodan nastavak lijeenja dijali-zom, osobito kada postoji opasnost da se zbog hipervolemije razvije visoka arterijska hipertenzi-ja i/ili pluni edem. Kada je neposredno nakon transplantacije bubrega potrebna dijaliza, bole-snici se mogu lijeiti HD ili nastaviti PD. Kod lije-enja PD u poetku se moraju koristiti mali volu-meni utoka i krae zadravanje otopine u trbuhu (engl. dwell). U ranom razdoblju nakon presai-vanja bubrega postoji vea mogunost za razvoj komplikacija PD kao to su peritonitis, infekcijske komplikacije vezane uz kateter, mehanike kom-plikacije (malfunkcija katetera, proputanje dijali-zne tekuine), plune komplikacije ili pojava po-slijetransplantacijskog ascitesa10. Kod poremeaja funkcije presatka slikovnim se metodama prikazivanja esto moe otkriti uzrok. Kod akutne tubularne nekroze moe se prikazati zadovoljavajuu prokrvljenost presatka koja je u nerazmjeru sa smanjenjem diureze. Ultrazvunim pregledom doplerom u boji moe se ustanoviti po-vien indeks otpora, kao nespecifian pokazatelj, te smanjen ili obrnut dijastoliki protok krvi. Pre-gled dinamikom scintigrafijom takoer pokazuje zadovoljavajuu perfuziju i ouvano nakupljanje radiofarmaka u presatku, ali ne dolazi do izluiva-nja radiofarmaka u odvodni sustav i mokrani mje-hur, a zbog slabog plazmatskog klirensa radiofar-maka vidljiva je i jaka pozadinska aktivnost. Indeks perfuzije je veinom u granicama normale. Slikov-nim metodama prikazivanja presatka ne moe se sa sigurnou razluiti akutnu tubularnu nekrozu od reakcije odbacivanja ili toksinog djelovanja li-jekova. K tome u bolesnika s odgoenim preuzi-manjem funkcije presatka ee dolazi do razvoja akutne reakcije staninog odbacivanja, te su neop-hodne ponovljene biopsije presatka.

kIRURke koMPlIkACIJe PReSAIvAnJA BUBReGA

Klinika slika kirurkih i nekirurkih komplikacija nakon presaivanja bubrega moe biti vrlo slina. Kod sumnje na reakciju odbacivanja treba isklju-iti vaskularne ili uroloke komplikacije11-14. Sli-kovne metode prikazivanja mogu otkriti nakuplja-

437http://hrcak.srce.hr/medicina

S. ivi-osi, Z. Trobonjaa, B. Sladoje-Martinovi et al.: Komplikacije nakon presaivanja bubrega

medicina fluminensis 2010, Vol. 46, No. 4, p. 434-447

nje tekuine oko presatka koje moe ukazivati na limfocelu, urinom, hematom ili apsces, a poslje-dino tome moe se razviti hidronefroza i/ili oti-canje noge. Za dokazivanje komplikacija na mo-kraovodu i ureterocistoneostomiji koristi se antegradna ili retrogradna ureteropijelografija. Proputanje mokrae iz nepotpuno zatvorenog mokranog mjehura (urinska fistula) moe se do-kazati rendgenskom ili radionuklidnom cistografi-jom. Pregled kompjutoriziranom tomografijom moe dati izvrsne patoanatomske podatke, no bolesnik se izlae ionizirajuem zraenju i naje-e primjeni nefrotoksinog jodnog kontrasta. Rjee se koristi ispitivanje magnetskom rezonan-cijom, uz relativno netoksino kontrastno sred-stvo gadolinij, kojim se takoer mogu dobiti jasni anatomski podaci, te neinvazivno prikazati velike krvne ile i funkciju presatka. Infekcija rane se zbog rutinske antibiotske zatite, veinom cefalosporinom, javlja u manje od 1 % primatelja, ee u pretilih osoba. Lijeenje se provodi ciljanom antibiotskom terapijom i kod postojanja kolekcije drenaom, uz cijeljenje rane per secundam intentionem. Krvarenje se najee manifestira tijekom prva dva dana nakon kirurkog zahvata, a nastaje zbog oteenja malih krvnih ila u hilusu presatka kod prepariranja organa, rjee zbog proputanja na vaskularnoj anastomozi. Kliniki pokazatelji uklju-uju pad hemograma, poveanu koliinu drenira-nog sekreta, oticanje u podruju rane i/ili krvare-nje iz rane. Ultrazvunim pregledom ili kompjutoriziranom tomografijom moe se usta-noviti hematom oko presatka. Ponekad je potreb-na korekcija poremeaja zgruavanja, transfuzija filtriranih eritrocita ili kirurka revizija. Krvarenje rijetko nastaje u kasnijem poslijeoperacijskom ti-jeku, primjerice zbog rupture mikotike aneuriz-me, kada je u veine sluajeva potreban hitan ki-rurki zahvat i transplantektomija. Limfocela nastaje zbog oteenja limfnih ila kod presaivanja bubrega. Zbog pritiska na okolno tkivo, limfocela moe uzrokovati hidronefrozu, trombozu duboke vene, oticanje noge, a moe se prikazati i kao palpabilna tvorba. Limfocela se e-e javlja nakon primjene TOR (engl. target of ra-pamycin) inhibitora u ranom poslijeoperacijskom razdoblju. Ultrazvunim pregledom dokazuje se

kolekcija, a aspiracijom se dobiva bistra tekuina s visokim sadrajem bjelanevina i vrijednostima kreatinina slinim onima u serumu. Lijeenje ovi-si o veliini limfocele i nastalim komplikacijama zbog pritiska na okolne strukture. Ono ukljuuje aspiraciju, veinom kod prisutne opstrukcije ili in-fekcije, instilaciju sklerozirajueg sredstva (npr. povidon jodid, tetraciklini), perkutanu drenau ili laparoskopsku drenau u peritonejsku upljinu.Tromboza krvnih ila presatka nastaje veinom u prva dva do tri dana nakon presaivanja bubrega u 0,5 8,0 % primatelja. Rizik smanjuje trombo-profilaksa heparinom. Tromboza je veinom po-sljedica oteenja intime arterije presatka ili ili-jane arterije tijekom postupka transplantacije, a u kasnijem tijeku moe nastati zbog reakcije od-bacivanja. Manifestira se naglim prestankom mo-krenja i porastom serumskog kreatinina. Za otkri-vanje arterijske tromboze potrebni su redoviti ultrazvuni pregledi doplerom u boji. Kod arterij-ske tromboze potreban je hitan kirurki zahvat, a veinom i transplantektomija.Za razliku od arterijske, venska tromboza presat-ka oituje se smanjenjem diureze, makrohematu-rijom, oticanjem presatka i bolovima. Ultrazvu-nim pregledom se ne moe prikazati protok u renalnoj veni presatka, u dijastoli je obrnuti pro-tok krvi kroz arteriju, a u rupture kapsule bubrega postaje vidljiv hematom oko presatka. Vrlo rijet-ko se funkcija presatka moe spasiti trombekto-mijom i revizijom venske anastomoze, dok je u drugim sluajevima potrebno uiniti transplan-tektomiju. Stenoza arterije presatka ili ilijane arterije prije anastomoze (pseudorenalna stenoza) najee nastaje zbog razvijene ateroskleroze ili kao po-sljedica oteenja tijekom postupka transplanta-cije. Kliniki pokazatelji mogu biti pogoranje funkcije presatka, arterijska hipertenzija, zadra-vanje vode i soli s razvojem perifernih edema, te eritrocitoza. Ponekad se moe uti sistoliki um iznad presatka. Arterijsku stenozu moe se otkriti ultrazvunim pregledom, a dijagnozu treba po-tvrditi angiografijom. U lijeenju se primjenjuje angioplastika i postavljanje stenta, ili kirurka re-vaskularizacija. Proputanje mokrae (leak) najee je posljedi-ca ishemijske nekroze distalnog dijela presae-

438 http://hrcak.srce.hr/medicina

S. ivi-osi, Z. Trobonjaa, B. Sladoje-Martinovi et al.: Komplikacije nakon presaivanja bubrega

medicina fluminensis 2010, Vol. 46, No. 4, p. 434-447

nog uretera ili tehnikih potekoa kod spajanja uretera (ureterocistoneostomija). Kliniki pokaza-telji su smanjenje diureze, porast ili prestanak pada serumskog kreatinina, bolovi i oticanje u podruju rane i/ili poveana koliina sekrecije na dren. U postavljanju dijagnoze moe pomoi us-poredna biokemijska analiza mokrae i drenira-nog sekreta (visoka vrijednost kreatinina). Ultra-zvuni pregled moe pokazati kolekciju oko presatka koju treba aspirirati radi biokemijske i bakterioloke analize. Proputanje mokrae moe se dokazati intravenskom infuzijom indigo karmi-na kojim se sekret oboji plavkasto, radioizotop-skim ispitivanjem bubrega ili cistografijom. Vei-nom je potreban kirurki zahvat, primjerice zatvaranje mjesta proputanja mokrae, uretero-pijelostomija s nativnim mokraovodom ili pijelo-ileocistoplastika. Opstrukcija mokranog sustava esto je posljedi-ca zaepljenja urinskog katetera ugrucima krvi, tehnike greke kod implantacije mokraovoda ili nastaje zbog pritiska izvana, primjerice limfoce-lom. Proirenje odvodnog kanalnog sustava moe biti i posljedica poslijeoperacijskog edema na ureterocistoneostomiji, punog mokranog mje-hura, reakcije odbacivanja ili infekcije. U kasnijem tijeku opstrukcija moe biti uzrokovana fibrozom mokraovoda, koja moe nastati zbog ishemije, reakcije odbacivanja ili infekcije BK poliomaviru-som. Zbog opstrukcije dolazi do naglog smanje-nja ili potpunog prestanka mokrenja, a ultrazvu-nim pregledom moe se utvrditi hidronefroza presatka. Veinom treba postaviti perkutanu ne-frostomiju i uiniti nefrostomogram radi prikazi-vanja mjesta opstrukcije. Lijeenje ovisi o uzroku i mjestu opstrukcije, a najee je kirurko. Pone-kad se stenozu moe otkloniti dilatacijom balo-nom ili postavljanjem stenta.

ReAkCIJA odBACIvAnJA PReSATkA

Reakcija odbacivanja presatka definirana je kao akutno pogoranje funkcije presatka koje je po-sljedica specifinih strukturnih promjena. Ona se uz dananje imunosupresivno lijeenje javlja u manje od 15 % bolesnika15. Najee se razvija u ranom razdoblju nakon presaivanja i veinom ima asimptomatski tijek, a porast koncentracije serumskog kreatinina je kasni i nespecifini poka-

zatelj. Na temelju klinike slike, laboratorijskih i slikovnih metoda prikazivanja te analize bioptata presatka moe se utvrditi je li u podlozi poreme-ene funkcije presatka reakcija odbacivanja, in-fekcija, toksinost lijekova, kirurka i/ili druga komplikacija. Pored zastanka u padu ili porasta koncentracije serumskog kreatinina, kliniki se moe utvrditi smanjenje diureze, porast krvnog tlaka, tjelesne teine, poveanje i/ili bolnost pre-satka te vruica. Reakcija odbacivanja presatka moe biti slina toksinom djelovanju inhibitora kalcineurina, jer smanjenje glomerularne filtraci-je i reapsorpcije natrija u tubulima moe dovesti do porasta tjelesne teine i pojave edema, ili se takoer moe oitovati neoligurinim pogora-njem funkcije presatka. Akutnu reakciju odbaci-vanja mogu pratiti i simptomi slini onima kod gripe ili infekcije gornjih dinih putova. Porast tje-lesne temperature nespecifian je znak koji moe biti takoer posljedica infekcije, atelektaze i/ili re-akcije na lijek. Kod pijelonefritisa moe, kao i kod reakcije odbacivanja, presadak biti povean i bol-no osjetljiv, a najee se uoava i porast koncen-tracije serumskog kreatinina. Izuzetno rijetko, ubrzo nakon postavljanja vaskularnih anastomo-za, nastaje hiperakutna reakcija odbacivanja koja moe dovesti do rupture presatka, to zahtijeva hitni kirurki zahvat i veinom transplantektomi-ju. Ponavljanjem krine probe izmeu darivatelja i primatelja mogu se kod reakcije odbacivanja po-sredovane protutijelima dokazati specifina pro-tutijela protiv darivatelja, a ponekad se mogu utvrditi pokazatelji intravaskularne koagulacije. Slikovne metode ispitivanja funkcije presatka kod reakcije odbacivanja mogu pokazati izrazito osla-bljenu ili odsutnu perfuziju presatka, njegovo po-veanje, porast indeksa otpora i indeksa perfuzije, no one ne mogu pomoi u razlikovanju izmeu brojnih moguih uzroka pogoranja funkcije pre-satka. Dijagnozu reakcije odbacivanja treba pato-histoloki potvrditi, a analiza bioptata je znaajna za odabir intenziteta i prognozu uspjeha lijeenja reakcije odbacivanja. Veinom se radi ultrazvukom voena biopsija bubrega pod lokalnom anestezi-jom. Ve se brzom analizom smrznutog preparata pod svjetlosnim mikroskopom, neposredno nakon biopsije, mogu diferencirati histoloki pokazatelji reakcije odbacivanja. Preostali dio bioptata analizi-

439http://hrcak.srce.hr/medicina

S. ivi-osi, Z. Trobonjaa, B. Sladoje-Martinovi et al.: Komplikacije nakon presaivanja bubrega

medicina fluminensis 2010, Vol. 46, No. 4, p. 434-447

ra se standardno pod svjetlosnim, imunofluores-centnim i elektronskim mikroskopom. Za opis pa-tohistolokih promjena dogovorno se koristi meunarodna klasifikacija (Banff) koja je revidira-na 2007. i koja razlikuje est kategorija: 1. norma-lan nalaz; 2. promjene posredovane protutijelima: odlaganje C4d bez morfolokih znaajki akutnog odbacivanja, akutnu i kronino aktivnu reakciju odbacivanja posredovanu protutijelima; 3. grani-ne promjene; 4. reakciju odbacivanja posredovanu limfocitima T, akutnu i kronino aktivnu; 5. intersti-cijsku fibrozu i tubularnu atrofiju (raniji naziv kro-nina nefropatija presatka); 6. ostalo16. Akutna reakcija odbacivanja je najee stani-nog tipa, a karakterizirana je intersticijskim infil-tratom mononuklearnim stanicama, ponekad i eozinofilima, te prekidom tubularne bazalne membrane infiltrirajuim stanicama (tubulitis). Imunohistoloki pregled pokazuje vei broj infil-triranih mononuklearnih stanica koje su pozitivne na MHC (engl. major histocompatibility complex) molekule razreda II i interleukin-2 recetor (IL-2R). Akutnu humoralnu reakciju odbacivanja ili reakci-ju odbacivanja posredovanu protutijelima karak-terizira bubrenje endotela kapilara, fibrinoidna nekroza arteriola, fibrinski trombi u glomerular-nim kapilarama, te u tekim sluajevima jasna kortikalna nekroza. Revizijom kriterija meuna-rodne klasifikacije Banff 2004. dogovoreno je da su za dijagnozu reakcije odbacivanja posredova-ne protutijelima potrebna tri od sljedea etiri kriterija: poremeaj funkcije presatka, histoloki znaci oteenja tkiva, pozitivno bojanje na C4d komponentu komplementa i dokaz donor-speci-finih protutijela17,18. Ovisno o tome radi li se o odbacivanju posredovanom stanicama i/ili protu-tijelima, u lijeenju se koriste pulsne doze kortiko-steroida, monoklonska ili poliklonska protutijela, promjena imunosupresivnog lijeenja odravanja (doze ili vrste lijeka) te druge metode lijee-nja19,20.Ponekad se histoloki teko moe razlikovati akut-nu reakciju odbacivanja posredovanu protutijeli-ma od teke akutne reakcije odbacivanja stani-nog tipa, a tumaenje nalaza dodatno oteava injenica da se obje reakcije mogu odvijati isto-dobno. U 30 % kliniki stabilnih primatelja bu-brenog presatka mogu se nai histoloki znaci

odbacivanja bez jasnog pogoranja funkcije pre-satka. Ove subklinike reakcije odbacivanja mogu otkriti ponovljene analize bioptata presatka (npr. protokol biopsije). Opisano je da njihovo suzbija-nje kortikosteroidima poboljava dugorono pre-ivljavanje presatka21-24. Ponekad se vrlo teko ra-zlikuje akutna reakcija odbacivanja od BK virusne nefropatije, poliomavirusnog tubulointersticij-skog nefritisa. Nije poznato je li tubulitis samo odraz upalnog odgovora na virusnu infekciju ili je ona potakla imunosni odgovor i reakciju odbaci-

Reakcija odbacivanja uzrokuje akutno, veinom asimp-tomatsko pogoranje funkcije bubrenog presatka. Ona se dokazuje patohistolokom analizom bioptata koja je znaajna i za odabir intenziteta imunosupresivnog lije-enja. Stanini tip reakcije odbacivanja obiljeava inter-sticijski infiltrat mononuklearnim stanicama i tubulitis, a odbacivanje posredovano protutijelima pozitivno boja-nje C4d komponente komplementa u bioptatu te dokaz donor-specifinih protutijela u serumu primatelja.

vanja25. Ova dva stanja treba razlikovati jer je akutna reakcija odbacivanja uglavnom posljedica preslabe imunosupresije, dok BK virusna nefro-patija povoljno reagira na smanjenje imunosu-presije.

InFekCIJe

Infekcije su posljedica nespecifinog imunosupre-sivnog lijeenja i znaajan uzrok smrti u primate-lja bubrenog presatka2,26,27. Specifine infekcije imaju karakteristino vrijeme pojavljivanja. Ne-posredno nakon transplantacije manifestiraju se infekcije koje su uobiajene i kod drugih kirurkih zahvata (npr. infekcija rane, uroinfekcija, upala plua) te infekcije koje su presatkom prenesene s darivatelja. U kasnijem tijeku razvijaju se oportu-nistike infekcije kojima pogoduje intenzivno imunosupresivno lijeenje u ranom razdoblju na-kon presaivanja. Neke oportunistike infekcije mogu perzistirati vrlo dugo ili nastati kod ponov-nog poveanja intenziteta imunosupresije, osobi-to ako u ranom poslijetransplantacijskom razdo-blju nije primijenjena kemoprofilaksa. Kod primatelja u kojih je stabilna funkcija presatka i znaajno smanjena doza imunosupresivnih lijeko-

440 http://hrcak.srce.hr/medicina

S. ivi-osi, Z. Trobonjaa, B. Sladoje-Martinovi et al.: Komplikacije nakon presaivanja bubrega

medicina fluminensis 2010, Vol. 46, No. 4, p. 434-447

va, vrste infekcija su sline onima u opoj popula-ciji. Radi smanjenja uestalosti infekcija periope-rativno se rutinski daje antibiotik, a peroralni antimikotik za zatitu od kandidijaze nastavlja se do smanjenja intenziteta imunosupresije. U pr-vim mjesecima nakon presaivanja bubrega i na-kon primjene protutijela koja uzrokuju depleciju limfocita T indicirana je profilaksa citomegalovi-rusne (CMV) infekcije (val)ganciklovirom ili dru-gim antivirusnim lijekom, osim ako su darivatelj i primatelj seroloki negativni. Tijekom prva tri do est mjeseci nakon presaivanja ili est tjedana nakon lijeenja akutne reakcije odbacivanja pre-poruuje se zatita od infekcije s Pneumocystis ji-rovecii (raniji naziv Pneumocystis carinii) trimeto-prim-sulfametoksazolom. Savjetuje se cijepljenje primatelja bubrenog presatka protiv uzronika gripe i pneumokoka. Nakon presaivanja bubrega veinom nastaju bakterijske infekcije (80 %). Najee se radi o in-fekcijama mokranog sustava sa sekundarnom bakterijemijom, osobito u bolesnika s anatom-skim ili funkcionalnim poremeajima mokranog mjehura te u dijabetiara. esto se razvijaju oz-biljne infekcije gram-negativnim bakterijama i multirezistentnim uzronicima (npr. vankomicin-rezistentan enterokok, meticilin-rezistentan zlatni stafilokok). Infekcija mikobakterijem tuberkuloze je kod imunosuprimiranih bolesnika esto vrlo ozbiljna i diseminirana. Meu gljivinim infekcija-ma esta je kandidijaza, a rjee su infekcije para-zitima. Virusne infekcije u primatelja bubrenog presatka mogu biti takoer vrlo ozbiljne. Manife-stiraju se najee od drugog do sedmog mjeseca nakon presaivanja bubrega. esti uzronici su humani herpes virusi (HHV), osobito CMV i her-pes simpleks virus, te BK poliomavirus. Virusne infekcije mogu izazvati kroninu jetrenu bolest (npr. B i C hepatitis), a povezuju se i s nastankom zloudnih tumora (npr. Epstein-Barr virus s posli-jetransplantacijskom limfoproliferativnom bole-sti, HHV-8 s Kaposijevim sarkomom).CMV infekcija znaajan je uzrok pobola i smrti u bolesnika nakon presaivanja bubrega. Veinom nastaje nakon prvog mjeseca od transplantacije, a rizik za razvoj simptomatske infekcije tj. CMV bolesti raste s intenzitetom primijenjene imuno-supresije. Najvei rizik za razvoj CMV infekcije/

bolesti i krae preivljavanje bubrenog presatka imaju seronegativni primatelji od seropozitivih darivatelja organa28. U prevenciji CMV infekcije koristi se opa profilaksa ili preemptivno lijee-nje. Kod ope profilakse daje se antivirusni lijek svim primateljima bubrenog presatka u kojih je povean rizik za CMV infekciju, najee tijekom 3 do 6 mjeseci29-31. Preemptivno lijeenje ukljuu-je uestalo odreivanje biljega CMV infekcije radi ranog otkrivanja replikacije virusa i uvoenja an-tivirusnog lijeenja. Prednost se daje opoj profi-laksi CMV infekcije, jer smanjuje uestalost i od-gaa nastup CMV infekcije, ublaava CMV bolest, smanjuje uestalost akutnih reakcija odbacivanja i reakcija odbacivanja rezistentnih na kortikoste-roide, te omoguuje dulje preivljavanje presat-ka30,32-34. CMV bolest moe se manifestirati nespe-cifinim febrilnim sindromom (npr. vruica, umor, leukopenija, atipina limfocitoza i/ili trombocito-penija), ili znacima invazivne bolesti koja najee zahvaa plua, jetru, probavni sustav ili bubreni presadak. CMV infekcija moe imunomodulaci-jom dovesti do drugih oportunistikih infekcija, oteenja i/ili odbacivanja presatka te do limfo-proliferativne bolesti. Dijagnoza CMV infekcije se najee postavlja odreivanjem pp65 antigena u limfocitima periferne krvi, CMV deoksiribonu-klein ske kiseline (DNK) u krvi reakcijom lanane polimeraze (PCR, engl. polymerase chain reacti-on), te kulturom tkiva. U lijeenju se najee ko-risti ganciklovir ili valganciklovir, uz smanjenje in-tenziteta imunosupresije, a u rezistentnih uzronika cidofovir ili foskarnet31,35. BK poliomavirus (BKV) je ubikvitarni poliomavirus koji uzrokuje latentnu infekciju presatka koja se uz imunosupresivno lijeenje moe reaktivirati. Infek-cija BKV moe uzrokovati nefropatiju, tubulointer-sticijski nefritis s disfunkcijom presatka, a moe dovesti i do suenja mokraovoda, te naposljetku gubitka funkcije presatka. Moe se zamijeniti s akutnom reakcijom odbacivanja, a lijeenje je su-protno, tj. dozu imunosupresije treba smanjiti. Osobito tijekom prve godine nakon presaivanja bubrega, te kod svakog nejasnog pogoranja funk-cije presatka ili nakon lijeenja reakcije odbaciva-nja treba kvantitativno odreivati BKV DNK u plaz-mi i mokrai bolesnika. Citolokim pregledom sedimenta urina mogu se vidjeti karakteristine

441http://hrcak.srce.hr/medicina

S. ivi-osi, Z. Trobonjaa, B. Sladoje-Martinovi et al.: Komplikacije nakon presaivanja bubrega

medicina fluminensis 2010, Vol. 46, No. 4, p. 434-447

tubularne stanice (engl. decoy cells). Dijagnoza BKV nefropatije postavlja se na temelju patohisto-loke analize bioptata presatka kojom se mogu ustanoviti virusna inkluzijska tjeleca u stanicama bubrenih tubula ili se prisustvo BKV moe dokaza-ti primjenom unakrsno djelujueg protutijela pro-tiv SV40 (engl. simian virus 40) ili imunohistolo-kim bojanjem na SV40 T antigen. Lijeenje BKV nefropatije provodi se smanjenjem imunosupresi-je, ali uz temeljito praenje funkcije presatka radi pravovremenog otkrivanja mogue reakcije odba-civanja. Opisano je i da niska doza leflunomida ili cidofovira moe biti uinkovita31,36,37.

SRAnoIlne BoleSTI

Sranoilne bolesti vodei su uzrok smrti u prima-telja bubrenog presatka2,26. Uznapredovala ate-roskleroza najee dovodi do sranog infarkta, kongestivnog sranog zatajenja, modanog uda-ra, isheminog kolitisa ili periferne ilne bolesti. Pored imbenika rizika koji su nazoni u opoj po-pulaciji, u primatelja bubrenog presatka atero-sklerozu dodatno pospjeuju imbenici kroninog bubrenog zatajenja, hipertrofija lijeve klijetke i fibroza miokarda. Incidencija arterijske hiperten-zije je u primatelja bubrenog presatka 50 90 %38-40. Visoki krvni tlak moe biti posljedica lijee-nja inhibitorima kalcineurina ili kortikosteroidi-ma, disfunkcije bubrenog presatka, oteenja krvnih ila presatka ili arterija koje dovode krv u presadak, te imbenika koji su vezani uz prisustvo vlastitih bubrega41-44. Ubrzanoj aterosklerozi i dis-funkciji presatka takoer pogoduje razvoj hiperli-pidemije i poslijetransplantacijske eerne bole-sti. Ova stanja ea su kod primjene inhibitora kalcineurina, kortikosteroida ili TOR inhibitora, a mogu se ublaiti ili otkloniti modifikacijom imu-nosupresivnog lijeenja. U cilju smanjenja sra-noilnog morbiditeta potrebno je rano otkriti i primjereno lijeiti arterijsku hipertenziju, ishe-minu bolest srca, eernu bolest i dislipidemiju, smanjiti prekomjernu tjelesnu teinu i prekinuti puenje. Pokazalo se da statini znaajno sniavaju vrijednosti lipida u primatelja bubrenog presat-ka te da postoji tendencija smanjenja tetnih kar-diovaskularnih dogaaja, meutim, nije se uspje-lo dokazati dulje preivljavanje bubrenog presatka niti smanjenje ukupnog mortaliteta45-47.

Eritrocitozu, koja se javlja u do 20 % primatelja bubrenog presatka, treba lijeiti ACE-inhibitori-ma, blokatorima angiotenzinskih receptora, teofi-linom, a u rezistentnim sluajevima i venepunkci-jama. Vano je kod eritrocitoze iskljuiti postojanje stenoze arterije presatka48.

eeRnA BoleST

eerna bolest vodei je uzrok kroninog bubre-nog zatajenja, a kumulativna incidencija u prima-telja bubrenog presatka lijeenih inhibitorima kalcineurina i kortikosteroidima nakon prve godi-ne od transplantacije iznosi do 30 %. imbenici rizika ukljuuju lijeenje TOR inhibitorima, stariju dob primatelja, infekciju C hepatitisom, epizode akutnog odbacivanja, pretilost i genetske imbe-nike. eernu bolest treba rano otkriti jer je po-nekad reverzibilna i primjereno lijeiti, ime se moe znaajno poboljati preivljavanje presatka i bolesnika48.

zloUdnI TUMoRI

Zloudni tumori est su uzrok morbiditeta i mor-taliteta u primatelja bubrenog presatka, a javlja-ju se ee nego u pripadnika ope populacije ili bolesnika na lijeenju redovitom dijalizom26,49,50. Meu imbenicima rizika posebno se istiu dob, imunosupresivno lijeenje, kronine virusne in-fekcije i puenje. Imunosupresivni lijekovi mogu otetiti DNK i dovesti do maligne transformacije stanica, te pogodovati proliferaciji tumorskih sta-nica. U primatelja bubrenog presatka osobito su esti karcinomi koe i usana, prvenstveno karci-nom ploastih stanica koji se povezuje s infekci-jom humanim papiloma virusom. Znaajnu ulogu u nastanku ovih karcinoma ima izlaganje suncu. Uestaliji su i zloudni tumori mokranog sustava koji se mogu otkriti rutinskim ultrazvunim pre-gledom (slika 2). Kaposijev sarkom, koji se javlja ee u primatelja bubrenog presatka, povezuje se s HHV8 infekcijom. Veinom se razvija na koi, a u 40 % ima diseminirani oblik. U lijeenju se pri-mjenjuju retinoidi i konvencionalna kemoterapiju uz smanjenje doze imunosupresiva, a u novije vrijeme se opisuje zadovoljavajui uinak kod pri-mjene sirolimusa. Poslijetransplantacijska limfo-proliferativna bolest (PTLB), veinom CD20+ B-stanini limfom, povezuje se s EBV infekcijom, a

442 http://hrcak.srce.hr/medicina

S. ivi-osi, Z. Trobonjaa, B. Sladoje-Martinovi et al.: Komplikacije nakon presaivanja bubrega

medicina fluminensis 2010, Vol. 46, No. 4, p. 434-447

javlja se ee nakon primjene antilimfocitnih pro-tutijela ALG, OKT3 i alemtuzumaba. PTLB obino zahvaa limfne vorove, iako se esto razvija i ek-stranodalno, a moe imitirati akutnu reakciju od-bacivanja presatka. Pored ukidanja ili izrazitog smanjenja intenziteta imunosupresije, povoljan uinak ima rituksimab. Preivljavanje primatelja bubrenog presatka sa zloudnim tumorom je loe, a mogunosti lijeenja su ograniene zbog prisustva presatka ili komorbiditeta. Preventivnim mjerama i redovitim pregledima moe se smanjiti incidencija ili rano otkriti zloudne bolesti, a time smanjiti pobol i smrtnost bolesnika.

kRonInA neFRoPATIJA PReSATkA

Svi primatelji bubrenog presatka moraju biti promatrani kao bolesnici s kroninim bubrenim zatajenjem. Oni mogu imati brojne komplikacije kroninog bubrenog zatajenja (primjerice sra-noilnu bolest, anemiju, kotanu bolest), a veina ima oteenu funkciju bubrenog presatka (CAD, engl. chronic allograft dysfunction). Najei uzroci kasnog gubitka presatka su smrt bolesnika s funkcionirajuim presatkom i kronina nefropa-tija presatka (CAN, engl. chronic allograft nephro-pathy). Komplikacije KBZ i komorbiditet u bole-

snika s uznapredovanim oteenjem funkcije

bubrenog presatka treba lijeiti kao i u bolesnika

s KBZ nativnih bubrega. Lijeenje dijalizom treba

zapoeti na vrijeme, a nema dovoljno podataka o

prednosti jedne od metoda dijalize51.

Kronina neuropatija presatka posljedica je ku-

mulativnog oteenja od strane imunolokih im-

benika (npr. reakcije odbacivanja, nedostatno

imunosupresivno lijeenje) i neimunolokih im-

benika (npr. dob i vrsta darivatelja, veliina pre-

satka, trajanje ishemije, nefrotoksinost lijekova,

arterijska hipertenzija, hiperlipidemija, infekcije,

stenoza arterija za presadak, povratna ili novona-

stala glomerularna bolest, puenje)52. Proteinuri-

ja je nakon presaivanja bubrega najee uzro-

kovana kroninom nefropatijom presatka (60 %),

zatim povratnim (15 %) i novonastalim (10 %)

glomerulonefritisom. Najveu sklonost recidivira-

ju imaju idiopatska fokalna glomerularna sklero-

za, IgA nefropatija, dijabetes, mezangioprolifera-

tivni glomerulonefritis, membranozna nefropatija

te hemolitiko-uremijski sindrom ili trombotika

trombocitopenina purpura. Rano otkrivanje glo-

merulonefritisa je od posebnog znaaja, jer se

moe suzbiti primjerenim lijeenjem (npr. plaz-

mafereza kod fokalne glomeruloskleroze)53.

Slika 2. Zloudni tumori u primatelja bubrenog presatka u KBC-u Rijeka od 1985. do 2009.Figure 2. Malignant tumors in renal transplant recipients in KBC Rijeka from 1985 to 2009

443http://hrcak.srce.hr/medicina

S. ivi-osi, Z. Trobonjaa, B. Sladoje-Martinovi et al.: Komplikacije nakon presaivanja bubrega

medicina fluminensis 2010, Vol. 46, No. 4, p. 434-447

Kod kronine nefropatije presatka, njegova funkcija tijekom vremena progresivno slabi. Ul-trazvuni pregled otkriva umanjen presadak sa stanjenom, esto ehogenijom korom, te nespe-cifini porast indeksa otpora. Na dinamikoj ne-froscintigrafiji vidi se oslabljena perfuzija presat-ka (povien indeks perfuzije), pomak vrha renograma udesno i oslabljeno izluivanje radio-farmaka. Glomerularnu filtraciju moe se odre-diti dietilentriaminopentaoctenom kiselinom (DTPA) ili etilendiaminotetraoctenom kiselinom (EDTA), koje su oznaene radioizotopom, a koji-ma klirens odgovara klasinom klirensu inulina. Patohistolokom analizom bioptata mogu se vi-djeti kronine promjene u vidu tubulointersticij-ske fibroze i atrofije tubula, proliferacije fibroin-time i zadebljanja stijenki arterija sa suenjem lumena, te glomerularne skleroze. Ponekad se mogu otkriti i druga stanja koja uzrokuju pore-meaj funkcije presatka i koja zahtijevaju pri-mjereno lijeenje, na primjer akutna tubularna nekroza, toksinost inhibitora kalcineurina, in-fekcija, novonastala glomerulopatija ili povrat osnovne bolesti.

koTAnA BoleST

U primatelja bubrenog presatka kotana bolest se lijei kao i kod bolesnika s kroninim bubrenim za-tajenjem. Kod tercijarnog hiperparatireoidizma preporuuje se praenje tijekom prve godine na-kon transplantacije jer bolest moe spontano re-gredirati. U primatelja bubrenog presatka visoka je uestalost osteoporoze, osobito u dijabetiara. Najvei gubitak kotane mase prati se tijekom prve godine nakon transplantacije. U imbenike rizika ubraja se lijeenje inhibitorima kalcineurina i korti-kosteroidima, ranija bubrena kotana bolest, per-zistentni hiperparatireoidizam, hipogonadizam, metabolika acidoza i puenje. Lijeenje ukljuuje modifikaciju doze i vrste imunosupresivnih lijeko-va, nadoknadu kalcija i vitamina D, lijeenje hipo-gonadizma, metabolike acidoze i primjenu bifos-fonata. Avaskularna nekroza ili osteonekroza mogu nastati zbog dugotrajnog uzimanja kortikosteroi-da. U 90 % sluajeva zahvaena je glavica bedrene kosti, a manifestira se bolovima u kuku ili preponi. U veine bolesnika potrebna je ugradnja endopro-teze kuka.

ISPITIvAnJA MeTodA IMUnoSnoG PRAenJA RAdI IndIvIdUAlIzACIJe IMUnoSUPReSIvnoG lIJeenJA I

SMAnJenJA UeSTAloSTI koMPlIkACIJA

Brojni imbenici primatelja, darivatelja i samog postupka transplantacije utjeu na preivljavanje presatka i razvoj komplikacija. Standardna pato-histoloka analiza bioptata presatka podlona je individualnim razlikama u interpretaciji, a istovre-meno uzeti bioptati s razliitih mjesta presatka mogu pokazivati razliite patoloke promjene. Postoje i ogranienja u pogledu praga osjetljivosti i specifinosti, utvrivanja aktivnosti procesa oteenja i prognostikog znaaja. Intenzivno se istrauju tehnike imunosnog praenja koje pored odreivanja protutijela usmjerenih protiv stanica presatka i biljega stanine aktivacije, ukljuuju prikazivanje gena te odreivanje bjelanevina i metabolita u krvi, mokrai i bioptatu presatka. Prije presaivanja rutinski se provjerava postoje li u primatelja anti-HLA protutijela (PRA, engl. pa-nel reactive antibodies). Prisustvo limfocitotoksi-nih protutijela izotipa IgG usmjerenih protiv HLA molekula razreda I, osobito ako uz njih postoje i protutijela na molekule razreda II, ukazuje na lo-iju prognozu u pogledu preivljavanja presat-ka54,55. U tijeku su ispitivanja drugih non-HLA pro-tutijela na reakciju odbacivanja presatka koja mogu biti usmjerena na razliite antigene spored-nog sustava tkivne podudarnosti, kao to su pri-mjerice MICA i MICB (engl. major histocompatibi-lity complex class I- related chain A i B), receptori na endotelu krvnih ila i adhezijske molekule. MICA i MICB su polimorfni geni koji kodiraju mo-lekule koje su sline molekulama MHC razreda I, a izraavaju se na povrini epitelnih stanica i sti-muliraju proizvodnju protutijela. Ranija senzibili-zacija primatelja bubrega na MICA antigene udru-ena je s poveanom uestalou gubitka presatka, ukljuujui i bolesnike s dobrom podu-darnou u HLA sustavu56-58. Pokazalo se i da je povean izraaj MICB u bubrenom presatku udruen s indukcijom izraaja antigena HLA razre-da II, leukocitnom infiltracijom te staninim stre-som, to moe znaajno pridonijeti aloimuno-snom odgovoru59. Budui da non-HLA protutijela mogu aktivirati komplement, induciraju itav niz

444 http://hrcak.srce.hr/medicina

S. ivi-osi, Z. Trobonjaa, B. Sladoje-Martinovi et al.: Komplikacije nakon presaivanja bubrega

medicina fluminensis 2010, Vol. 46, No. 4, p. 434-447

razliitih mehanizama oteenja presatka, to ukazuje na sloenost njihovog djelovanja u akut-nim i kroninim reakcijama odbacivanja60,61. Opi-sano je da neka protutijela ne izazivaju odbaciva-nje, kao primjerice prijetransplantacijsko prisustvo IgA-anti-Fab protutijela, nego zatiuju presadak i smanjuju uestalost reakcije odbaciva-nja62. U tijeku su ispitivanja znaaja biljega stanine ak-tivacije (citokini, bjelanevine) u krvi, mokrai ili bioptatu presatka, primjerice topljive CD30 mole-kule, cirkulirajueg topljivog IL-2R te topljivih adhezijskih molekula63-65. Opisano je da se odre-ivanjem razine topljive CD30 molekule, biljega aktivacije limfocita, ve u prvom tjednu nakon presaivanja moe razlikovati bolesnike koji e razviti reakciju odbacivanja od onih s urednim kli-nikim tijekom, to je osobito vano kod bolesni-ka s akutnom tubularnom nekrozom63. Uoeno je i da poveanje serumskog CD30 i neopterina tije-kom prve godine nakon presaivanja moe uka-zati na kasniji razvoj kronine nefropatije presat-ka66. Opisano je da je izraaj Tribbles-1, biljega antigen predonih i endotelnih stanica, znaajno povean u krvi i tkivu presatka bolesnika s kroni-nom protutijelima posredovanom reakcijom od-bacivanja67. Aktivacija stanica pojaava izraaj gena iji su pro-izvodi vani za razaranje presatka. Poveava se razina glasnike ribonukleinske kiseline (mRNK), prvenstveno za proapoptotine tvari kao to su perforin, granzim B i Fas-L u krvi, mokrai ili biop-tatu presatka68-71. Gen Foxp3 je transkripcijski re-gulator koji inducira nastanak fenotipa regulacij-skih limfocita T. Ispitivanja su pokazala da razina granzima B i Foxp3 u mokrai ima dijagnostiki i prognostiki znaaj u bolesnika s akutnim stani-nim odbacivanjem presatka72. Foxp3+ CD4+ limfo-citi T esto se nau u presatku tijekom reakcije odbacivanja, meutim, smatra se da imaju i za-titnu ulogu te da mogu inducirati toleranciju prema presatku73. Genotipska razlika u aktivnosti enzima, koji su vani za metabolizam imunosu-presivnih lijekova, takoer uzrokuje velike razlike u farmakokinetici ovih lijekova. Na primjer, aktiv-nost enzima tiopurinmetiltransferaze ponekad je toliko sniena da je potrebno smanjiti dozu azati-oprina na svega jednu desetinu74. T-331C poli-

morfizam UGT1A9 gena odreuje farmakokineti-ku mikofenolne kiseline, a genotip za kalcineurin odreuje nefrotoksinost ciklosporina75,76. Pored prikazivanja izraaja gena u bubrenim bi-optatima istrauju se razliite bjelanevine i me-taboliti koji su razliito zastupljeni kod odreenih fiziolokih ili patofiziolokih stanja, a koji mogu ukazati na razvoj kroninog odbacivanja prije po-jave klinikih i histolokih pokazatelja. Za odrei-vanje izraaja gena (transkriptomika), bjelanevi-na (proteomika) i metabolita (metabolomika) koriste se brojne nove tehnologije, pojedinano ili u kombinaciji, koje ukljuuju DNK microarray analize, reakciju lanane polimeraze (PCR), multi-dimenzionalnu gel-elektroforezu, novije metode spektroskopije, tehnike s magnetskom rezonanci-jom, radionuklidima, laserskom svjetlosti i kultu-rom stanica. Ovim metodama pokuavaju se ot-kriti, kvantificirati i pratiti biomarkeri (geni, bjelanevine/peptidi, metaboliti) u stanicama, tkivima i tjelesnim tekuinama, koji ukazuju na urednu funkciju presatka, reakciju odbacivanja, upalu ili kroninu nefropatiju presatka. Navedene metode omoguuju istovremeno odreivanje stotina tisua biljega, primjerice RNK transkripa-ta, staninih proizvoda, topljivih citokina i bjelan-evina koji prikazuju sloeni obrazac brojnih me-udjelovanja. Genomika, proteomika i metabolomika otvaraju nove mogunosti ranog otkrivanja i lijeenja raznih bolesti, ukljuujui re-akciju odbacivanja te druge uzroke oteenja funkcije presatka, meutim pouzdanost ovih me-toda trebaju dokazati kontrolirane studije77-81.

lITeRATURA

1. ERA-EDTA. Annual Report 2008. Available at http://www.era-edta-reg.org/files/annualreports/pdf/Ann-Rep2008.pdf. Accessed June 30th, 2010.

2. Hrvatsko drutvo za nefrologiju, dijalizu i transplantaci-ju. Hrvatski registar nadomjetanja bubrene funkcije, izvjetaj za 2008. Available at http://www.hdndt.org/registar-forward-2008.htm. Accessed June 30th, 2010.

3. Mozeti V, Fukar . Sonografija u transplantaciji bubre-ga. In: usti A, Mileti C, Mozeti V (eds). Sonografija urogenitalnog sustava. I. dio. Rijeka: Digital Point, 1998;241-9.

4. Mozeti V. Uloga indeksa otpora u kolor Doppler prae-nju perfuzije transplantata bubrega. Rijeka: Medicinski fakultet Sveuilita u Rijeci, 1996;1-80. Msc thesis.

5. Hilson AJW, Maisey MN, Brown CB, Ogg CS, Bewick MS. Dynamic renal transplant imaging with Tc-99m DTPA (Sn) supplemented by a transplant perfusion index in

445http://hrcak.srce.hr/medicina

S. ivi-osi, Z. Trobonjaa, B. Sladoje-Martinovi et al.: Komplikacije nakon presaivanja bubrega

medicina fluminensis 2010, Vol. 46, No. 4, p. 434-447

the management of renal transplants. J Nucl Med 1978;19:994-1000.

6. Smokvina A. The renal transplant perfusion index: Im-portance of the arterial and renal curves. Time shift correction. Eur J Nucl Med 1996;23:1191.

7. Perez-Fontan M, Rodrigues-Carmona A, Garcia-Falcon T, Tresancos C, Bouza P, Valdes F. Delayed graft function after renal transplantation in patients undergoing peri-toneal dialysis and hemodialysis. In: Khanna R (ed.) Ad-vances in peritoneal dialysis. Toronto: Peritoneal Dial-ysis Publications, 1996;12:101-4.

8. Lambert MC, Bernaert P, Vijt D, de Smet R, Lameire N. CAPD - A risk factor in renal transplantation? ARF after transplantation. Perit Dial Int 1996;16(Suppl 1):495-8.

9. Van Biesen W, Vanholder R, Lameire N. Impact of pre-transplantation dialysis modality on patient outcome after renal transplantation and the role of peritoneal di-alysis revisited. Perit Dial Int 1999;19:103-6.

10. Gokal R, Kost S. Peritoneal dialysis immediately post transplantation PDI. Available at http://www.advan-cesinpd.com/adv99/99-2c-2peritoneal.html. Accessed June 15th, 2010.

11. Orli P, Vukas D, Dreik I, Ivani A, Blei G, Budiseli B et al. Vascular complications after 725 kidney trans-plantations during 3 decades. Transplant Proc 2003;35:1381-4.

12. Orli P, Vukas D, uruvija D, Marki D, Merlak-Prodan , Maleta I, ivi-osi S et al. Pseudoaneurysm aftrer re-nal transplantation. Acta Med Croatica 2008;62(Suppl 1):86-9.

13. Santangelo M, Clemente M, Spiezia S, Grassia S, Di Ca-pua F, La Tessa C et al. Wound complications after kid-ney transplantation in nondiabetic patients. Transplant Proc 2009;41:1221-3.

14. Neri F, Tsivian M, Coccolini F, Bertelli R, Cavallari G, Nar-do B et al. Urological complications after kidney tran-splantation: Experience of more than 1000 transplanta-tions. Transplant Proc 2009;41:1224-6.

15. Meier-Kriesche HU, Schold JD, Srinivas TR, Kaplan B. Lack of improvement in renal allograft survival despite a marked decrease in acute rejection rates over the most recent era. Am J Transplant 2004;4:378-83.

16. Solez K, Colvin RB, Racusen LC, Haas M, Sis B, Mengel M et al. Banff 07 classification of renal allograft pathology: updates and future directions. Am J Transplant 2008;8:753-60.

17. Montgomery RA, Hardy MA, Jordan SC, Racusen LC, Ratner LE, Tyan DB et al. Consensus opinion from the antibody working group on the diagnosis, reporting, and risk assessment for antibody-mediated rejection and desensitization protocols. Transplantation 2004;78:181-5.

18. Takemoto SK, Zeevi A, Feng S, Colvin RB, Jordan S, Ko-bashigawa J et al. National conference to assess anti-body-mediated rejection in solid organ transplantation. Am J Tranplant 2004;4:1033-41.

19. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)Transplant Work Group. KDIGO clinical practice guideli-ne for the care of kidney transplant recipients. Am J Transplant 2009;9 (Suppl 3):21-32.

20. ivi-osi S, Trobonjaa Z, Raki S. Imunosupresivno lijeenje kod presaivanja bubrega. Medicina 2010; 4:413-23.

21. Nankivell BJ, Chapman JR. The significance of subclini-cal rejection and the value of protocol biopsies. Am J Transplant 2006;6:2006-12.

22. Seron D, Moreso F. Protocol biopsies in renal transplan-tation: Prognostic value of structural monitoring. Kid-ney Int 2007;72:690-7.

23. Mengel M, Chapman JR, Cosio FG, Cavaill-Coll MW, Haller H, Halloran PF et al. Protocol biopsies in renal transplantation: insights into patient management and pathogenesis. Am J Transplant 2007;7:512-7.

24. Colvin RB. Eye of the needle. Am J Transplant 2007;7: 267-8.

25. Campbell PM. Pathology of acute rejection in the renal allograft. ASHI quaterly. Third quarter. New Jersey: ASHI, 2004:86.

26. Briggs JD. Causes of death after renal transplantation. Nephrol Dial Transplant 2001;16:1545-9.

27. Brennan DC, Bohl D. Infectious complications in renal transplant recipients. In: Malluche HH, Sawaya BP, Ha-kim RM, Sayegh MH (eds). Clinical nephrology, dialysis and transplantation. Deisenhofen: Dustri Verlag Dr. Karl Feistle, 2004;1-34.

28. Schnitzler MA, Lowell JA, Hardinger KL, Boxerman SB, Bailey TC, Brennan DC. The association of cytomegalo-virus sero-pairing with outcomes and costs following cadaveric renal transplantation prior to the introducti-on of oral ganciclovir CMV prophylaxis. Am J Transplant 2003;3:445-51.

29. Flechner SM, Avery RK, Fisher R, Mastroianni BA, Pa-pajcik DA, OMalley KJ et al. A randomized prospective controlled trial of oral acyclovir versus oral ganciclovir for cytomegalovirus prophylaxis in high-risk kidney transplant recipients. Transplantation 1998;66: 1682-8.

30. Conti DJ, Freed BM, Gruber SA, Lempert N. Prophylaxis of primary cytomegalovirus disease in renal transplant recipients. A trial of ganciclovir vs immunoglobulin. Arch Surg 1994;129:443-7.

31. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)Transplant Work Group. KDIGO clinical practice guideli-ne for the care of kidney transplant recipients. Am J Transplant 2009;9(Suppl 3):44-8.

32. Brennan DC, Garlock KA, Singer GG, Schnitzler MA, Li-ppmann BJ, Buller RS et al. Prophylactic oral ganciclovir compared with deferred therapy for control of cytome-galovirus in renal transplant recipients. Transplantation 1997;64:1843-6.

33. Ahsan N, Holman MJ, Yang HC. Efficacy of oral ganciclo-vir in prevention of cytomegalovirus infection in post-kidney transplant patients. Clin Transplant 1997;11: 633-9.

34. Rondeau E, Bourgeon B, Peraldi MN, Lang P, Buisson C, Schulte KM et al. Effect of prophylactic ganciclovir on cytomegalovirus infection in renal transplant recipients. Nephrol Dial Transplant 1993;8:858-62.

35. Autori nisu navedeni. Cytomegalovirus. Am J Transplant 2004;4(Suppl 10):51-8.

36. Hirsch HH, Brennan DC, Drachenberg CB, Ginevri F, Gor-don J, Limaye AP et al. Polyomavirusassociated nephro-pathy in renal transplantation: Interdisciplinary anal-yses and recommendations. Transplantation 2005;79: 1277-86.

446 http://hrcak.srce.hr/medicina

S. ivi-osi, Z. Trobonjaa, B. Sladoje-Martinovi et al.: Komplikacije nakon presaivanja bubrega

medicina fluminensis 2010, Vol. 46, No. 4, p. 434-447

37. Randhawa P, Brennan DC. BK virus infection in tran-splant recipients: An overview and update. Am J Tran-splant 2006;6:2000-5.

38. Ojo AO. Cardiovascular complications after renal tran-splantation and their prevention. Transplantation 2006;82:603-11.

39. Kasiske BL, Anjum S, Shah R, Skogen J, Kandaswamy C, Danielson B et al. Hypertension after kidney transplan-tation. Am J Kidney Dis 2004;43:1071-81.

40. Opelz G, Zeier M, Laux G, Morath C, Dhler B. No im-provement of patient or graft survival in transplant reci-pients treated with angiotensinconverting enzyme inhi-bitors or angiotensin II type 1 receptor blockers: A collaborative transplant study report. J Am Soc Nephrol 2006;17:3257-62.

41. Marques M, Prats D, Sanchez-Fuctuoso A, Naranjo P, Herrero JA, Contreras E et al. Incidence of renal artery stenosis in pediatric en bloc and adult single kidney transplants. Transplantation 2001;71:164-6.

42. Wong W, Fynn SP, Higgins RM, Walters H, Evans S, Dea-ne C et al. Transplant renal artery stenosis in 77 pati-entsdoes it have an immunological cause? Transplan-tation 1996;61:215-9.

43. Curtis JJ, Luke RG, Diethelm AG, Whelchel JD, Jones P. Benefits of removal of native kidneys in hypertension after renal transplantation. Lancet 1985;2:739-42.

44. Fricke L, Doehn C, Steinhoff J, Sack K, Jocham D, Forna-ra P. Treatment of posttransplant hypertension by lapa-roscopic bilateral nephrectomy? Transplantation 1998;65:1182-7.

45. Fellstrm B, Holdaas H, Jardine AG, Holme I, Nyberg G, Fauchald P et al. Effect of fluvastatin on renal end po-ints in the Assessment of Lescol in Renal Transplant (ALERT) trial. Kidney International 2004;66:1549-55.

46. Holdaas H, Fellstrm B, Cole E, Nyberg G, Olsson AG, Pedersen TR et al. Assessment of LEscol in Renal Tran-splantation (ALERT) Study Investigators. Long-term car-diac outcomes in renal transplant recipients receiving fluvastatin: the ALERT extension study. Am J Transplant 2005;5:2929-36.

47. Navaneethan SD, Perkovic V, Johnson DW, Nigwekar SU, Craig JC, Strippoli GF. HMG CoA reductase inhibitors (statins) for kidney transplant recipients. Cochrane Da-tabase Syst Rev. 2009;2:CD005019. Available at www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19370615. Accessed June 15th, 2010.

48. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)Transplant Work Group. KDIGO clinical practice guideli-ne for the care of kidney transplant recipients. Am J Transplant 2009;9(Suppl 3):66-70.

49. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)Transplant Work Group. KDIGO clinical practice guideli-ne for the care of kidney transplant recipients. Am J Transplant 2009;9(Suppl 3):82-90.

50. Feng S, Buell JF, Chari R, DiMaio JM, Hanto DW. Tumors and transplantation: the 2003 third annual ASTS state of the art winter symposium. Am J Transplant 2003;3:1481-7.

51. Messa P, Ponticelli C, Berardinelli L. Coming back to di-alysis after kidney transplant failure. Nephrol Dial Tran-splant 2008;23:2738-42.

52. Nankivell BJ, Borrows R, Fung C, OConnell P, Allen R, Chapman J. The natural history of chronic allograft nep-hropathy. N Engl J Med 2003;349:2326-32.

53. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)Transplant Work Group. KDIGO clinical practice guideli-ne for the care of kidney transplant recipients. Am J Transplant 2009;9(Suppl 3):S33-7.

54. Ssal C, Opelz G. Kidney graft failure and presensitizati-on against HLA class I and class II antigens. Transplanta-tion 2002;73:1269-73.

55. Ssal C, Opelz G. Good kidney transplant outcome in recipients with presensitization against HLA class II but not HLA class I. Hum Immunol 2004;65:810-6.

56. Opelz G. Non-HLA transplantation immunity revealed by lymphocytotoxic antibodies. Lancet 2005;365:1570-6.

57. Mizutani K, Terasaki P, Rosen A, Esquenazi V, Miller J, Shih RN et al. Serial ten-year follow-up of HLA and MICA antibody production prior to kidney graft failure. Am J Transplant 2005;5:2265-72.

58. Zou Y, Stastny P, Ssal C, Dhler B, Opelz G. Antibodies against MICA antigens and kidney-transplant rejection. N Engl J Med 2007;357:1293-1300.

59. Quiroga I, Salio M, Koo DD, Cerundolo L, Shepherd D, Cerundolo V et al. Expression of MHC class I-related chain B (MICB) molecules on renal transplant biopsies. Transplantation 2006;81:1196-203.

60. Sumitran-Holgersson S. Relevance of MICA and other non-HLA antibodies in clinical transplantation. Curr Opin Immunol 2008;20:607-13.

61. Dragun D, Hegner B. Non-HLA antibodies post-tran-splantation: clinical relevance and treatment in solid organ transplantation. In: Remuzzi G, Chiaramonte S, Perico N, Ronco C (eds). Humoral immunity in kidney transplantation. Contrib Nephrol. Basel: Karger, 2009; 162:129-39.

62. Ssal C, Dhler B, Opelz G. Graft-protective role of high pretransplantation IgA-anti-Fab autoantibodies: confir-matory evidence obtained in more than 4000 kidney transplants. Transplantation 2000;69:1337-40.

63. Pelzl S, Opelz G, Daniel V, Wiesel M, Ssal C. Evaluation of postransplant soluble CD30 for diagnosis of acute re-nal allograft rejection. Transplantation 2003;75:421-3.

64. Khazen D, Jendoubi-Ayed S, Gorgi Y, Sfar I, Abderrahim E, Ben Abdallah T et al. Adhesion molecule polymorphi-sms in acute renal allograft rejection. Transplant Proc 2007;39:2563-4.

65. Mehta R, Shah G, Adler W, Kittur D. Soluble interleukin 2 receptor (sIL-2R) levels in renal transplant recipients. Clin transplant 2004;18(Suppl 12):67-71.

66. Weimer R, Ssal C, Yildiz S, Staak A, Pelzl S, Renner F et al. Post-transplant sCD30 and neopterin as predictors of chronic allograft nephropathy: impact of different im-munosuppressive regimens. Am J Transplant 2006;6: 1865-74.

67. Ashton-Chess J, Giral M, Mengel M, Renaudin K, Fou-cher Y, Gwinner W et al. Tribbles-1 as a novel biomarker of chronic antibody-mediated rejection. J Am Soc Nep-hrol 2008;19:1116-27.

68. Li B, Hartono C, Ding R, Sharma VK, Ramaswamy R, Qian B et al. Noninvasive diagnosis of renal-allograft re-jection by measurement of messenger RNA for perforin and granzyme B in urine. N Engl J Med 2001;344:947-54.

69. Netto M. Granzyme B, fas-ligand and perforin expressi-on during acute cellular rejection episodes after kidney

447http://hrcak.srce.hr/medicina

S. ivi-osi, Z. Trobonjaa, B. Sladoje-Martinovi et al.: Komplikacije nakon presaivanja bubrega

medicina fluminensis 2010, Vol. 46, No. 4, p. 434-447

transplantation: comparison between blood and renal aspirates Transplant Proc 2002;34:476-8.

70. Strehlau J, Pavlakis M, Lipman M, Shapiro M, Vasconce-llos L, Harmon W et al. Quantitative detection of immu-ne activation transcripts as a diagnostic tool in kidney transplantation. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:695-700.

71. Desveaux D, Schwarzinger M, Pastural M, Baron C, Abtahi M, Berrehar F et al. Molecular diagnosis of re-nal-allograft rejection: Correlation with histopathologic evaluation and antirejection-therapy resistance. Tran-splantation 2004;78:647-53.

72. Muthukumar T, Dadhania D, Ding R, Snopkowski C, Naqvi R, Lee JB et al. Messenger RNA for FOXP3 in the urine of renal-allograft recipients. N Engl J Med 2005;353:2342-51.

73. Zhang GY, Hu M, Wang YM, Alexander SI. Foxp3 as a marker of tolerance induction versus rejection. Curr Opin Organ Transplant 2009;14:40-5.

74. Stassen PM, Derks RP, Kallenberg CG, Stegeman CA. Thiopurinemethyltransferase (TPMT) genotype and TPMT activity in patients with anti-neutrophil cytopla-smic antibody-associated vasculitis: relation to azathio-prine maintenance treatment and adverse effects. Ann Rheum Dis 2009;68:758-9.

75. Baldelli S, Merlini S, Perico N, Nicastri A, Cortinovis M, Gotti E et al. C-440T/T-331C polymorphisms in the

UGT1A9 gene affect the pharmacokinetics of mycophe-nolic acid in kidney transplantation. Pharmacogenomics 2007;8:1127-41.

76. Smith HE, Jones JP, Kalhorn TF, Farin FM, Stapleton PL, Davis CL et al. Role of cytochrome P450 2C8 and 2J2 ge-notypes in calcineurin inhibitor-induced chronic kidney disease. Pharmacogenet Genomics 2008;18:943-53.

77. Kurian S, Grigoryev Y, Head S, Campbell D, Mondala T, Salomon DR. Applying genomics to organ transplantati-on medicine in both discovery and validation of bio-markers. Int Immunopharmacol 2007;7:1948-60.

78. Schaub S, Wilkins JA, Nickerson P. Proteomics and renal transplantation: searching for novel biomarkers and therapeutic targets. In: Thongboonkerd V (ed.) Proteo-mics in Nephrology Towards clinical applications. Con-trib Nephrol. Basel: Karger, 2008;160:65-75.

79. Sigdel TK, Lau K, Schilling J, Sarwal M. Optimizing prote-in recovery for urinary proteomics, a tool to monitor renal transplantation. Clin Transplant 2008;22:617-23.

80. Mao Y, Bai J, Chen J, Shou ZF, He Q, Wu JY et al. A pilot study of GC/MS-based serum metabolic profiling of acute rejection in renal transplantation. Transpl Immu-nol 2008;19:74-80.

81. Wishart D. Metabolomics: A Complementary Tool in Re-nal Transplantation. In: Thongboonkerd V (ed.) Proteo-mics in Nephrology Towards clinical applications. Con-trib Nephrol. Basel: Karger, 2008;160:76-87.