Komplexe Anfragen der Arzneimittelinformation: gibt es eine Antwort?

Thema: Arzneimittel in der Schwangerschaft – Risiko?Sigrun Gundl

Arzneimittel in der Schwangerschaft

• Eine 36 jährige Frau in der 8. SSW hat bis vor drei Wochen wegen Thrombozytämie Xarelto® (Rivaroxaban) eingenommen. Besteht ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen / Teratogenität, weil die Patientin das Arzneimittel in Unwissenheit der Schwangerschaft eingesetzt hat?

• Der behandelnde Internist möchte ihre Einschätzung wissen.

Arzneimittel in der Schwangerschaft

• Fachinformation (um zu erfahren, was Arzt und Patienten „wissen“)

• www.embryotox.de, www.reprotox.com, Lactmed(manchmal auch Hinweise auf SS)

• Schaefer 2012, Briggs • Pubmed div. Fallberichte• Beratungszentren z.B. Berlin

• Anfrage Assistenzarzt Orthopädie an ABS-Team während Kurvenvisite: • Chef möchte für nächste AMK Listungsantrag für ein Probiotikum

zur Prävention C. difficile stellen(Lt. Außendienstmitarbeiter evidenzbasiert)

• Zu klärende Fragen an Arzt / für Recherche?

Rückfrage an Arzt: Primärprävention/Sekundärprävention/Therapie?Hier: Primärprävention für alle erwachsene Pt. mit laufender ABX

Evidenz: Datenlage, Übertragung in LeitlinienZusammensetzung PräparateDosis-Wirkungsbeziehung?Sicherheit / Nutzen-Risiko (KI, UAW)?

Klinikumintern: CDI-Baseline-Risiko, weitere Parameter (Inzidenz, individuelle Risikofaktoren wie PPI oder GI-Grunderkrankung, zu lange Therapiedauern)?

…

Zu klärende Fragen an Arzt / für Recherche?

PICO (Population-Intervention-Comparison-Outcome)• Population: primary prevention of clostridium difficile• Intervention: probiotics• Comparison: placebo• Outcome: reduction of CDI / diarrhea

Schlagworte• Clostridium difficile, Clostridioides difficile • Probiotics• Diarrhea• CDAD, CDI, C. diff.

Informationsquellen

Suchstrategie

Datenbank uptodate

Tripdatabase

Tripdatabase

Zugang

Cochrane

• www.awmf.org (Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaft. Mediz. Fachgesellschaften)

• www.p-e-g.de (Paul-Ehrlich-Gesellschaft)

• www.leitlinien.de (ÄZQ)

• Fachgesellschaften• www.g-i-n.net/ (Guidelines International Network, €)

• https://www.guideline.gov (National Guideline Clearinghouse, AHRQ)

• www.escmid.org/(European Society of Clinical Microbiology a. Infectious Diseases)

• www.idsociety.org (Infectious Diseases Society of America)

• https://www.nice.org.uk/ (National Institut for Health and Care Excellence)

• www.sign.ac.uk/ (Scottish Intercollegiate Guidelines Network)

• Ausschuss für antiinfektive Therapie, ADKA (Vorstellung neuer, klinikrelevanter infektiologischer Leitlinien)

• (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/)

Quellen: Infektiologische Leitlinien

Alternative Medizin, Komplementärmedizin• www.mayoclinic.org/drugs-supplements• www.krebsinformationsdienst.de/• www.nccih.nih.gov/• www.cam-cancer.org/• www.minaerba.de/index.php (€)

Arzneimitteltherapiesicherheit• www.gov.uk/drug-safety-update• www.akdae.de• www.abda.de• www.fda.gov

Weitere Quellen• Uptodate (€)• Tripdatabase• Cochrane (Zugang ADKA)• John Hopkins Guide, Sanford Guide (€)

Quellen

• Keine Empfehlung in Leitlinien• IDSA 2018• American College of Gastroenterology 2013• AWMF Kalkulierte parenterale ABX 2018• GI-Inf und Morbus Whipple• …

• Sicherheit• Siehe Roter Hand Brief: Fungämien/Bakteriämien• AHRQ, Hempel et al 2011• Didari 2014• …

Quellen - Aussage

• Moderate und teils widersprüchliche Evidenz• Heterogenität der Studien:

Zusammensetzung Präparate bzw. Bakterienspezies / Dosis / Therapiedauer / Follow-up / CDI-Baseline-Risiko / Sicherheit / Studienendpunkte

• Cochrane-Review (2017): Mäßige Evidenz bei Patienten mit hohem Risiko für CDI vs. Niedrig-mäßig bei niedrigem Risiko (Cave: fehlende Definition Einteilung CDI-Risiko)

• Größte RCT (Allen 2013):Kein signifikante Reduktion CDI

• Sicherheit: Nicht bei immungeschwächten / stark geschwächten Patienten

• Keine Empfehlung in (intern)nationalen Leitlinien

Aktuell keine Indikation für Einsatz in der Routine

Fazit: Probiotika zur Primärprävention CDI

Komplexe Anfragen der Arzneimittelinformation: gibt es eine Antwort? Thema: präoperativer Umgang mit Arzneimitteln Dorothea Strobach

Fall

• Männlicher Patient, 68 Jahre, Diab. mell. Typ II, eGFR 55 ml/min/1,73 m², Leberwerte o.k., aufgenommen zur Prostata-Entfernung in die Urologie

• Patient hat am Morgen des OP-Tages zu Hause alle AM bis auf Glimepirid eingenommen; BZ aktuell 110mg/dl

• Medikation: Metformin 850 mg 1-0-1 Glimepirid 1 mg 1-0-0 (heute pausiert) Empagliflocin 25 mg 1-0-0 ASS 100 mg 1-0-0 Simvastatin 20 mg 0-0-1 Bockshornklee-Kapseln (NEM) 1-0-1

• Sollte die OP verschoben werden?

Metformin

• Fachinfo: 48h vor OP absetzen

• DGAI: individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung, bis zum Vorabend der OP

• UpToDate: am OP-Morgen pausieren

Empagliflozin (SGLT2-Inhibitoren)

• Fachinfo Jardiance® 01/2019: vor größerem chirurgischem Eingriff unterbrechen wegen Gefahr der Ketoazidose: bei GFR < 60 ml/min ED 10 mg!

• DGAI: k.A.

• UpToDate: am OP-Morgen pausieren wegen Gefahr der Hypovolämie und diab. Ketoazidose

Bockshornklee

• UAW nur bei höheren Dosen zu erwarten

• Bei Diabetikern Hypoglykämie unter hohen Dosen berichtet [Facts&Comparisons]

• Verdacht der Beeinträchtigung der Koagulation bei Einnahme hoher Dosen (cave: Patient hat auch ASS 100 mg) [Facts&Comparisons]

Glimepirid (Sulfonylharnstoffe)

• Fachinfo Amaryl® 04/2017: k.A.

• DGAI: ?

• UpToDate: am OP-Morgen pausieren

Lösungsvorschlag

• Verschiebung der OP auf Folgetag

• Falls OP zwingend am gleichen Tag: intensiv auf Hypoglykämie und Lactatazidose überwachen; NiFu engmaschig überwachen

• Langfristig: • Orale Dreifachtherapie prüfen

• Empagliflozindosis anpassen

• HbA1c bestimmen, ggf. Insulin?

Anfrage eines Arztes:Filgrastim (Therapiedauer: 5 Tage) soll einer gesunden Frau im Rahmen einer Stammzellspende verabreicht werden. Die Frau stillt momentan, wäre aber bereit das Stillen für die Dauer der Filgrastim Therapie zu unterbrechen. Bitte klären Sie ob Filgrastim in die Muttermilch übergeht und wie lange die Frau ggf. warten muss, bis sie nach der Applikation von Filgrastim wieder stillen darf.

• PICO• Population• Intervention• Comparison• Outcome

• Schlagworte (Synonyme, Akronyme, verwandte Schlagworte, Hauptfragestellung, untergeordnete Frage)

• Informationsquellen / Art der Recherche

Zeitsparende Suche: Suchstrategie

PrimärliteraturOriginalpublikationen, Fallberichte, Konferenzberichte, Basis der wissenschaftlichen Literatur; aktuell, detailliert, zeitaufwendig, eingeschränkter Zugang

SekundärliteraturÜbersichtsarbeiten, Monographien; schneller Zugang, mit Wertung, zeitl. Verzögerung

TertiärliteraturElektronische Datenbanken, Standard- und Nachschlagewerke, Leitlinien, einfacher Zugriff

Zunahme von Abstraktion,

Interpretation

Weg derstrukturierten

Recherche Dokument. AnfragenAktualitätscheck, einfacher Zugriff

Zunahme von

Aktualität,

Detailinformationen

Zeitsparende Suche: Art der Recherche

PICO: Breast-feeding woman, filgrastim, placebo, penetration into mother`s milk

Key words: filgrastim, G-CSF, breast-feeding, breast milk, human milk, lactation

Informationsquellen Schwangerschaft und Stillzeit• Filgrastim Fachinformationen• Hale T.W. Medications and Mother's Milk. Hale Publishing,

Amarillo USA, 2010, 14. Edition• Briggs G.G. Drugs in Pregnancy and Lactation. Williams &

Wilkins, Baltimore, 2015, 10. Edition, bzw. online• Schaefer C. Drugs during pregnancy and lactation, 3rd ed.

Elsevier/Academic Press, New York 2014

Effektive Suche

Informationsquellen Schwangerschaft und Stillzeit• https://toxnet.nlm.nih.gov/newtoxnet/lactmed.htm• https://www.embryotox.de • www.sps.nhs.uk

Weitere Quellen• UpToDate• Micromedex• Drugs.com

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Antwort• Keine Daten/ Studien ob Filgrastim in die Muttermilch

penetriert [fda datasheet Neupogen, 2012; Fachinformation Filgrastim Hexal, 2018; (Fachinformation Neupogen)]

• Filgrastim ist ein Glycoprotein, Molekulargewicht 18,800 Dalton; eine Penetration in die Muttermilch ist aufgrund des hohen Molekulargewichts unwahrscheinlich [Hale]

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• Limited Daten zeigen, dass Filgrastim in geringen Mengen in die Muttermilch gelangt, 3 Tage nach Injektion nicht mehr nachweisbar. Empfehlung: Stopp des Stillens für 3 Tage (Pessach 2013) [UpToDate].

• Orale Gabe von Filgrastim bei Neonaten => keine Absorption => Beeinträchigung des gestillten Säuglings durch Filgrastim, das in die Milch ausgeschieden wird, unwahrscheinlich [lactmed, drugs.com]

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Antwort• Filgrastim: Halbwertszeit von 3.5 h, praktisch keine orale

Bioverfügbarkeit => wenn das Medikament in die Muttermilch aufgenommen wird, ist eine Resorption durch das Baby unwahrscheinlich, da das Medikament im Magen verdaut wird [Hale, Briggs, UpToDate]

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Fazit

Basierend auf den derzeit verfügbaren Daten wird Filgrastim während der Stillzeit als sicher eingestuft.

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KOMPLEXE ANFRAGEN DER ARZNEIMITTELINFORMATION

ÜBERGANGSMEDIKATION – NICHT IMMER GANZ EINFACH!

Medikation bei Entlassung am 22.03.2019:Euthyrox 75 mg 1-0-0ASS 100 mg 0-1-0 bis 24.03.2019, dann PausePantoprazol 40 mg 1-0-0Torem 10 mg 1-0-0Metoprolol 47,5 mg 1-0-0Simvastatin 20 mg 0-0-1Zolpidem 10 mg 0-0-0-1Lyrica 75 mg 1-0-1Cymbalta 30 mg 0-0-2Olanzapin 5 mg 1-0-0Januvia 100 mg 1-0-0Lantus Insulin 0-0-0-6 IEKalium Verla Btl. 1-1-0Novaminsulfon 500 mg 1-1-1-1Capros 10 mg 2-0-2 (wird vom Hausarzt rezeptiert)Dexamethason 0,5 mg 2-0-0 (23.03.-25.03.)Amoxi / Clavulans. 875/125 mg 1-1-1Ciprofloxacin 500 mg 1-0-1Fluconazol 200 mg 1-0-0Aciclovir 400 mg 1-0-1 bis 24.03.2019, dann PauseAmpho-Moronal Pipette 4 x 1 Pipette

Welche Wechselwirkungsdatenbanken verwenden Sie?

WICHTIGE WECHSELWIRKUNGSDATENBANKEN

� www.drugs.com

� www.medscape.com

� www.wechselwirkungscheck.de

� www.mediq.ch

� Lexi-Interact über UptoDate

� ABDA-Datenbank – CAVE-Modul

� Stockley Drug Interaction (Buch, CD, online)

Weitere Informationen aus dem EntlassbriefPatient: Initialen RV, m, 61 Jahre, 81 kg, 178 cm, Krea-Wert 0,95 mg/dl, reduzierter AllgemeinzustandDiagnose: diffus großzelliges B-Zell-Lymphom, ED 05/2016Weitere Diagnosen: Prostatakarzinom, dilatative Kardiomyopathie, arterielle Hypertonie, DM Typ 2, Harndranginkontinenz, Schlafapnoe (nCPAP seit 2009), Depression, chronische Schmerzstörung, generalisierte Angststörung mit Panikattacken, Fibromyalgie, …keine Allergien bekannt, kein Alkohol, NichtraucherFrühere Therapie / Verlauf: bis 10/2016 6 Zyklen R-CHOP + 2 zusätzliche Gaben Rituximab; 11/2016 Remission;11/2018 klinisch, sonographisch, laborchemisch kein Anhalt für Rezidiv;Klinikeinweisung: 18.02.2019Anamnese: durch Angehörige, Kommunikation mit Pat. nur wortweise möglich. Stark verschlechterter Allgemeinzustand mit Schmerzen, Gangunsicherheit, Übelkeit, Sehschwierigkeiten, starke Vergesslichkeit.Diverse Konsile / Untersuchungen: Innere Medizin Gastroenterologie, Allgemein-Viszeralchirurgie, Innere Medizin Onkologie, NeurologieAktuelle Diagnose (02/2019): Rezidiv in Form einer Meningiosis lymphomatosa mit hirnorganischem Psychosyndrom Aktuelle Therapie / Verlauf:01.03.2019 1. intrathekale Tripeltherapie (MTX – Cytarabin - Dexamethason)04.03.2019 Rituximab 375 mg/qmab 06.03.2019 hd-MTX 4 g/qm d1 plus Ifosfamid 2 g/qm d3-5 + Dexamethason d6-10 (analog Korfel-Protokoll) (+ Calciumfolinat-Rescue)12.03.2019 2. intrathekale Tripeltherapie (MTX – Cytarabin - Dexamethason)danach zytologisch Liquor-Komplett-Remission, klinisch gebessert17.03.2019 Verschlechterung Allgemeinzustand, Fieber – doppelt aerobe und anaerobe Blutkulturen:Bakteriämie mit Entercoccus faecalis und Klebsiella aerogenes - i.v.-Therapie mit Vancomycin und Meropenem

Weitere Informationen aus ORBIS bzw. nach Rücksprache mit Arzt:Mikrobiologischer Befund Blutkulturen (17.03.2019): Enterococcus faecalis, Klebsiella aerogenes mit AntibiogrammMikrobiologischer Befund Urin (17.03.2019): Enterococcus faecalis > 100.000 / ml mit AntibiogrammAufnahmetag geplant für 26.03.2019, Chemotherapie geplant für 27.03.2019: 2.Zyklus Rituximab plus hd-MTX 4g/qm + Ifosfamid (analog Korfel-Protokoll, ZNS-Lymphom)

� Welche Wirkstoffe sind problematisch?

� Wie werten Sie? Was empfehlen Sie?

WELCHE WIRKSTOFFE SIND PROBLEMATISCH?

Wir hatten folgende Wirkstoffe als problematisch gesehen:

� Simvastatin

� Fluconazol

� Ciprofloxacin

� Duloxetin

� Amoxicillin (wegen geplanter HD-MTX-Therapie)

� Acetylsalicylsäure (wegen geplanter HD-MTX) – bereits ab 25.03. abgesetzt

� Aciclovir (wegen geplanter Ifosfamid-Therapie) – bereits ab 25.03. abgesetzt

UNTERSCHIED: CIPROFLOXACIN – LEVOFLOXACINWWW.CARDIOLAB.CH

WARUM ASS UND ACICLOVIR RECHTZEITIG ABSETZEN?

Aciclovir + Ifosfamid: Nierentox. + Neurotox.ASS + MTX: Knochenmarksuppression, aplastische Anämie

FAZIT:WIE WERTEN SIE? WAS EMPFEHLEN SIE?

� Simvastatin absetzen

� Ciprofloxacin absetzen, dafür Levofloxacin ansetzen (500 mg 1-0-1) –EKG-Kontrolle wird empfohlen

� Amoxicillin / Clavulansäure rechtzeitig vor MTX-HD absetzen (HWZ 1,3 h)