Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

KOMPLEMENT ÉS TOLL-LIKE RECEPTOROK

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Berki Tímea és Boldizsár FerencJelátvitel

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

A komplement alapfunkciói• Opszonizáció: fokozza az antigének

fagocitózisát • Kemotaxis: makrofágok és neutrofilek

vonzása • Lízis : idegen sejtek membránjának

roncsolása • Antigént hordozó ágensek kicsapása • Vírusok molekuláris szerkezetének

megváltoztatása• Immunkomplex transzport VVT-ken

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Opszoninok• Akut fázis fehérjék pl. mannóz-kötő lektin

(MBL), C-reaktív protein (CRP)• C3b, C4b komplement faktorok• Surfaktáns fehérjék alveolusokban SP-A és

SP-D • IgG antitest molekula

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Szekretált mintázatfelismerő receptorok (PRRok) • Komplement receptorok• Kollektinek • Pentraxin fehérjék, pl. a szérum amyloid A és a CRP• Lipid traszferázok• Peptidoglikán-felismerő fehérjék (PGRs)• LRR, XA21D• Az egyik legfontosabb kollektin a mannóz-kötő lektin

(MBL), amely a veleszületett immunvédekezés egyik legfontosabb mintázatfelismerő receptora. Számos baktériumot, vírust, gombát és protozoont köt, főleg a mikroorganizmusok felszíni cukorkomponenseit, de foszfolipideket, nukleinsavakat és nem-glikozilált fehérjéket is

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Komplement receptorok szerepe• Ellenanyag jelenléte nélkül patogének

felismerése, szállításuk, fagocitózisuk elősegítése

• Specifikus antigének is aktiválhatják• Ezért a komplement a veleszületett

humorális immunvédekezés része

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Komplement receptorok

CR # NévCD jelölés (Cluster of differentiation)

CR1 - CD35

CR2 - CD21

CR3 Makrofág-1 antigén vagy „integrin alfaMbéta2” CD11b+CD18

CR4 Integrin alfaXbeta2 vagy „p150,95” CD11c+CD18

- C3a receptor -

- C5a receptor CD88

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Komplement receptorok

CR1

CR2

CR3

CR4

CR2

CR3

CR4CRIg

SIGNR1

C3aR

C5aR

C1qR

CD46

CD55

CD59

C3aR

C5aR

C1qRP

Antigén felismerésés felvétel

Patogén felismerésés/vagy tisztítás

TH1/TH2 elköteleződésmodulációja

Antigén felismerés és felvétel

Citokin modulációés APC érés

CR1 Gátolja a sejt proliferációtExpresszió <15%

IsmeretlenExpresszió <5%

Citokin modulációExpresszió aktiváció hatására

T-sejt vándorlásUpreguláció aktiváció hatására

Citokin moduláció

CD46

CD55

CD59

Aktiváció/proliferáció citokin moduláció ésirány elköteleződés

APC T sejt

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

CR1Eritrocita komplement receptor 1 (CR1, CD35):• C3b/C4b receptor néven is ismert• Immunadherencia receptor• Eritrocitákon, leukocitákon, glomeruláris

podocitákon, valamint a lép follikuláris dendritikus sejtjein található

• A Knops vércsoport-rendszer antigénje is ezen a fehérjén helyezkedik el

• Ez a fehérje segíti a sejtek olyan részecskékhez és immunkomplexekhez kötődését, amelyek aktiválták a komplementet

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

CR1 szerepe• CR1 legfontosabb szerepe a komplementtel

opszonizált immunkomplexek feldolgozása, szállítása és eltakarítása

• CR1 emellett a komplement-kaszkád negatív regulátora is

• Immun adherenciát és fagocitózist közvetít, és gátolja mind a klasszikus, mind az alternatív út aktiválódását.

• A vvt-k CR1 expressziója az életkorral csökken, (100-1000/sejt) egészséges egyedekben is, de csökken kóros állapotokban, mint pédául SLE, HIV infekció és egyes hemolitikus anémiák esetén, valamint más, immunkomplex-képződéssel járó állapotokban

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

CR2Komplement komponens receptor 2 (CR2, CD21):• 3d/Epstein Barr vírusreceptor néven is ismert• CR2 az érett B-sejteken komplexet képez két másik membrán

fehérjével, a CD19 és CD81(=TAPA-1) molekulákkal. A CR2-CD19-CD81 komplexet gyakran, mint a B-sejt koreceptor komplexét emlegetik, mert a CR2 az antigénhez a hozzákötődött C3d-n (vagy iC3b vagy C3dg) keresztül kapcsolódik, miközben a membrán IgM (BcR) az antigént köti. Ez a B-sejtek antigénre adott erősebb válaszreakcióját okozza.

• Komplement receptor 2 a CD19-el is kapcsolatba lép• Az Epstein Barr Vírus (EBV) a CR2-n keresztül kötődik a B-

sejtekhez és fertőzi meg azokat. Yefenof és munkatársai (1976) fedezték fel az EBV receptor és a CR2 azonosságát humán B sejtekben

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

C5aR

C5a receptor (komplement komponens 5a receptor 1, C5AR1 vagy CD88) a C5a G-protein-kötött receptora.

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

A komplement receptor (CR) és Toll-like receptor jelátvitel

TLRCR3 C5aR

C3b

gC1qR

C1q

CD46

iC3b

C5

Baktériumok Vírusok

Erk1/2 PI3KTLR4-indukálta IL-12, amit

poszttranszkripciós mechanizmusok gátolnak

Sejtmag

IL-12p35IL-12/IL-23p40IL-23p19IL-27p28

IRF-1,IRF-8

C5a

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Toll-like receptorok-mintázat felismerés

Peptidoglikán (G+)Lipoprotein

Lipoarabinomannán (Mycobaktérium)LPS (Leptospira)

LPS (Porphyromonas)GPI (Trypanosoma cruzi)

Yymosan (Élesztő) Kettős szálú RNS FlagellinNem-metilált

CpG DNS

TLR2TLR1 TLR5TLR3 TLR9TLR6TLR2

Lipoteikolsav (G+)RVS F fehérje

LPS (G-)

TLR4CD14 MD-2

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Toll-like receptorok (TLRok)• Monomer, transzmembrán, nem-katalikus

receptorok, amelyek a mikrobák strukturálisan konzervált molekuláit ismerik fel.

• Nevüket egy Drosophilában 1985-ben Christiane Nüsslein-Volhard által azonosított Toll-gén által kódolt fehérjékről kapták. A gén mutációja a Drosophilák szokatlan „furcsa” megjelenését okozza. A legyeket látva a kutatók annyira meglepődtek, hogy azt kiabálták „Das ist ja toll!”, ami azt jelenti: „Ez nagyszerű!”

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

TLR típusok

MyD88 TRIF

TLR3TLR7

TLR2

PKA TAK1 PKR

p38 JNK

MKK lkBp50

p65

MyD88

LPS

TLR4

MyD88

MD2LBP

kettősszálú RNS

TBK1IKKe

MDA-5RIG-1

IPS1

TLR9JAK2

mTOR

PI3K

CD14