knjiga-b5 kompletna

8/20/2019 knjiga-B5 kompletna

1/322

See discussions, stats, and author profiles for this publication at:http://www.researchgate.net/publication/273449394

Onkologija sa njegom

BOOK · DECEMBER 2013

DOWNLOADS

958

VIEWS

123

6 AUTHORS, INCLUDING:

Mirza Oruč

University of Zenica

12 PUBLICATIONS 5 CITATIONS

SEE PROFILE

Available from: Hakija Beculić

Retrieved on: 06 September 2015

http://www.researchgate.net/profile/Mirza_Oruc?enrichId=rgreq-dcd2c50f-38bb-47ec-a008-e40b61bc024e&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI3MzQ0OTM5NDtBUzoyMDYyNTk3NzgyNjUwOTNAMTQyNjE4NzU3MTUzNg%3D%3D&el=1_x_7http://www.researchgate.net/profile/Mirza_Oruc?enrichId=rgreq-dcd2c50f-38bb-47ec-a008-e40b61bc024e&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI3MzQ0OTM5NDtBUzoyMDYyNTk3NzgyNjUwOTNAMTQyNjE4NzU3MTUzNg%3D%3D&el=1_x_7http://www.researchgate.net/institution/University_of_Zenica?enrichId=rgreq-dcd2c50f-38bb-47ec-a008-e40b61bc024e&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI3MzQ0OTM5NDtBUzoyMDYyNTk3NzgyNjUwOTNAMTQyNjE4NzU3MTUzNg%3D%3D&el=1_x_6http://www.researchgate.net/profile/Mirza_Oruc?enrichId=rgreq-dcd2c50f-38bb-47ec-a008-e40b61bc024e&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI3MzQ0OTM5NDtBUzoyMDYyNTk3NzgyNjUwOTNAMTQyNjE4NzU3MTUzNg%3D%3D&el=1_x_5http://www.researchgate.net/profile/Mirza_Oruc?enrichId=rgreq-dcd2c50f-38bb-47ec-a008-e40b61bc024e&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI3MzQ0OTM5NDtBUzoyMDYyNTk3NzgyNjUwOTNAMTQyNjE4NzU3MTUzNg%3D%3D&el=1_x_5http://www.researchgate.net/profile/Mirza_Oruc?enrichId=rgreq-dcd2c50f-38bb-47ec-a008-e40b61bc024e&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI3MzQ0OTM5NDtBUzoyMDYyNTk3NzgyNjUwOTNAMTQyNjE4NzU3MTUzNg%3D%3D&el=1_x_5http://www.researchgate.net/?enrichId=rgreq-dcd2c50f-38bb-47ec-a008-e40b61bc024e&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI3MzQ0OTM5NDtBUzoyMDYyNTk3NzgyNjUwOTNAMTQyNjE4NzU3MTUzNg%3D%3D&el=1_x_1http://www.researchgate.net/?enrichId=rgreq-dcd2c50f-38bb-47ec-a008-e40b61bc024e&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI3MzQ0OTM5NDtBUzoyMDYyNTk3NzgyNjUwOTNAMTQyNjE4NzU3MTUzNg%3D%3D&el=1_x_1http://www.researchgate.net/profile/Mirza_Oruc?enrichId=rgreq-dcd2c50f-38bb-47ec-a008-e40b61bc024e&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI3MzQ0OTM5NDtBUzoyMDYyNTk3NzgyNjUwOTNAMTQyNjE4NzU3MTUzNg%3D%3D&el=1_x_7http://www.researchgate.net/institution/University_of_Zenica?enrichId=rgreq-dcd2c50f-38bb-47ec-a008-e40b61bc024e&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI3MzQ0OTM5NDtBUzoyMDYyNTk3NzgyNjUwOTNAMTQyNjE4NzU3MTUzNg%3D%3D&el=1_x_6http://www.researchgate.net/profile/Mirza_Oruc?enrichId=rgreq-dcd2c50f-38bb-47ec-a008-e40b61bc024e&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI3MzQ0OTM5NDtBUzoyMDYyNTk3NzgyNjUwOTNAMTQyNjE4NzU3MTUzNg%3D%3D&el=1_x_5http://www.researchgate.net/profile/Mirza_Oruc?enrichId=rgreq-dcd2c50f-38bb-47ec-a008-e40b61bc024e&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI3MzQ0OTM5NDtBUzoyMDYyNTk3NzgyNjUwOTNAMTQyNjE4NzU3MTUzNg%3D%3D&el=1_x_4http://www.researchgate.net/?enrichId=rgreq-dcd2c50f-38bb-47ec-a008-e40b61bc024e&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI3MzQ0OTM5NDtBUzoyMDYyNTk3NzgyNjUwOTNAMTQyNjE4NzU3MTUzNg%3D%3D&el=1_x_1http://www.researchgate.net/publication/273449394_Onkologija_sa_njegom?enrichId=rgreq-dcd2c50f-38bb-47ec-a008-e40b61bc024e&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI3MzQ0OTM5NDtBUzoyMDYyNTk3NzgyNjUwOTNAMTQyNjE4NzU3MTUzNg%3D%3D&el=1_x_3http://www.researchgate.net/publication/273449394_Onkologija_sa_njegom?enrichId=rgreq-dcd2c50f-38bb-47ec-a008-e40b61bc024e&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI3MzQ0OTM5NDtBUzoyMDYyNTk3NzgyNjUwOTNAMTQyNjE4NzU3MTUzNg%3D%3D&el=1_x_2


2/322

U N

I V E R S

I TY O F Z E N I C A

UN I

V E R S I T A

S S T U D IO R U

M Z E

N I C

A E N

S

I S

U N

I

V E R S I T A S

S T U D IO R U M

Z E

N I C

A E N S

I

S

U N I V

E R Z I TET U Z E N

I C I

ONKOLOGIJA SA NJEGOM

Prim. doc. dr. sci. ed. Alma Mekim ć-Abazović i saradnici

Zenica, 2013.decembar


3/322

ONKOLOGIJA SA NJEGOM

Prim.doc.dr.sci. med. Alma Mekić-Abazović i saradnici

Zenica, decembar 2013.


4/322

II

AUTORI: Prim.doc.dr.sci.med. Alma Mekić-Abazović

Mr. Sci. med. Hakija Bečulić

Prim.dr. Senad Dervišević

Prim.dr.mr.sci. Ibrahim Šišić

Dr. Lejla Mujbegović

Dipl.med.tehn. Mirza Oruč

RECENZENTI: Prof.dr.sci.med. Branislava Jakovljević

Prof.dr.sci.med. Vladimir Kovčin

LEKTOR: Prof. Svjetlana Lalić-Slinić

IZDAVAČ: Zdravstveni fakultet Univerziteta u Zenici

ZA IZDAVAČA: Prim.doc.dr.sci.med. Alma Mekić-Abazović

ŠTAMPA: Štamparija Fojnica, d.o.o. Fojnica

TIRAŽ: 300 komada

Na osnovu Odluke Senata Univerziteta u Zenici broj-------------- od (datum), knjiga„Onkologija sa njegom“ prihvata se kao Univerzitetski udžbenik Zdravstvenog fakuteta

Univerziteta u Zenici potreban za obavljanje nastavno-naučnog procesa za matičnu obast-Onkologija, te se preporučuje za štampanje.

CIP- Katalogizacija u publikaciji Nacionalna i univerzitetska bibliotekaBosne i Hercegovine, Sarajevo

616-006(075.8)

ONKOLOGIJA sa njegom / Alma Mekić-Abazović i

saradnici. – Zenica : Univerzitet, Zdravstvenifakultet, 2013. – 306 str. : ilust. ; 25 cm

Bibliografija uz tekst

ISBN 978-9958-639-46-31. Mekić-Abazović, Alma

COBISS.BH-ID 20803334


5/322

III

PREDGOVOR

Kniga “Onkologija sa njegom“ prvenstveno je namijenjena studentima Zdravstvenog

fakulteta Univerziteta u Zenici, ali i studentima drugih fakulteta zdravstvenog usmjerenja, kao

i kliničarima. Onkologija je jedna od novijih grana medicine, koja u zadnje vrijeme počinje

naglo da se razvija. To je zbog toga, što je broj onkoloških bolesnika u stalnom porastu.

Zasigurno, niti na jednom drugom mjestu, uloga multidisciplinarnog liječenja nije tako

značajna kao u onkologiji. Težina malignih oboljenja ostavlja na bolesnika i fizičkog i

psihičkog traga. Onkolog je, nerijetko, u prilici da bude i ljekar i psiholog. Sveobuhvatnost i

kompleksnost ovih oboljenja nalažu ljekaru onkologu da stalno bude na izvoru sticanja novih

znanja koje treba da ugradi u postojeće modalitete liječenja svog bolesnika.

Ova knjiga je dokaz da smo pokušali onkologiju predstaviti kao jednu kariku dugog

multidisciplinarnog lanca u kojem je svaki segment podjednako važan.

Nadamo se da će studenti Zdravstvenog fakulteta Univerziteta u Zenici sada imati potpuni

uvid u preventivni, terapijski i palijativni pristup onkološkom bolesniku, a sve u namjeri da

mu omogućimo bolji kvalitet života, što nam je uzvišeni cilj.

Autori


6/322

IV

SADRŽAJ

PRVO POGLAVLJE ............................................................................................................... 1

1. BIOLOGIJA TUMORA ................................................................................................... 1

1.1. Značaj razumijevanja maligniteta na molekularnom nivou ........................................ 2

1.2. Malignitet kao višestepeni proces................................................................................ 3

1.3. Molekularno-genetičke promjene kod humanog malignoma ...................................... 5

1.3.1. Nestabilnost na nivou nukleotida ......................................................................... 6

1.3.2. Hromozomska nestabilnost .................................................................................. 8

1.4. Ćelijska signalizacija, faktori rasta i mehanizam ćelijske transdukcije ....................... 91.5. Ćelijski ciklus i poremećaji ćelijskog ciklusa ............................................................ 11

1.6. Programirana ćelijska smrt-apoptoza ........................................................................ 14

1.6.1. Veza apoptoze i ćelijskog ciklusa ...................................................................... 14

1.7. Angiogeneza .............................................................................................................. 15

1.7.1. Proangiogeni faktori ........................................................................................... 16

1.7.2. Antiangiogeni faktori ......................................................................................... 17

1.8. Invazija i metastaziranje ............................................................................................ 18

1.8.1. Mehanizam tumorske invazije ........................................................................... 18

1.8.2. Osnova metastatskog širenja .............................................................................. 18

1.8.3. Metastaziranje kao višestepeni proces ............................................................... 19

1.8.4. Migracija ............................................................................................................ 20

1.9. Literatura ................................................................................................................... 20

DRUGO POGLAVLJE .......................................................................................................... 23

2. ETIOLOGIJA TUMORA .............................................................................................. 23

2.1. Hemikalije ................................................................................................................. 232.2. Dijeta i gojaznost ....................................................................................................... 24

2.3. Infekcija ..................................................................................................................... 24

2.4. Zračenje ..................................................................................................................... 24

2.5. Nasljednost ................................................................................................................ 25

2.6. Fizički agensi ............................................................................................................. 25

2.7. Hormoni ..................................................................................................................... 25

2.8. Ostali faktori .............................................................................................................. 25

2.9. Literatura ................................................................................................................... 26


7/322

V

TREĆE POGLAVLJE ........................................................................................................... 27

3. EPIDEMIOLOGIJA TUMORA ................................................................................... 27

3.1. Prevencija malignih oboljenja ................................................................................... 29

3.1.1. Primarna prevencija ............................................................................................ 29

3.1.2. Egzogeni faktori rizika ....................................................................................... 29

3.1.3. Sekundarna prevencija ........................................................................................... 32

3.1.4. Tercijarna prevencija .......................................................................................... 32

3.2. Literatura ................................................................................................................... 33

ČETVRTO POGLAVLJE ..................................................................................................... 35

4. PATOLOŠKA DIJAGNOSTIKA.................................................................................. 35

4.1. Literatura ................................................................................................................... 40

PETO POGLAVLJE.............................................................................................................. 41

5. TERAPIJA U ONKOLOGIJI ....................................................................................... 41

5.1. Sistemska terapija ...................................................................................................... 41

5.1.1. Hemioterapija ..................................................................................................... 41

5.1.2. Hormonalna terapija ........................................................................................... 44

5.1.3. Imunoterapija ..................................................................................................... 46

5.2. Lokalna terapija ............................................................................................................. 475.2.1. Hirurško liječenje ................................................................................................... 47

5.3. Principi radijacijske onkologije ................................................................................. 54

5.3.1. Radiobiološke osnove radioterapije ................................................................... 55

5.3.2. Oblici radioterapije ............................................................................................. 58

5.3.3. Planiranje radioterapije ...................................................................................... 60

5.3.4. Cilj radioterapije ................................................................................................. 61

5.3.5. Neželjene posljedice radioterapije ..................................................................... 62

5.4. Literatura ................................................................................................................... 63

ŠESTO POGLAVLJE............................................................................................................ 65

6. SIMPTOMATSKO LIJEČENJE ONKOLOŠKIH PACIJENATA .......................... 65

6.1. Infekcija ......................................................................................................................... 65

6.2. Kaheksija ................................................................................................................... 66

6.3. Mijelosupresija .......................................................................................................... 67

6.4. Poremećaji probavnog trakta ..................................................................................... 68

6.5. Ispadanje kose (alopetia) ........................................................................................... 69

6.6. Sr čana toksičnost ....................................................................................................... 706.7. Neurološka toksičnost ................................................................................................ 70


8/322

VI

6.8. Plućna toksičnost ....................................................................................................... 70

6.9. Flebitis ....................................................................................................................... 70

6.10. Bol .......................................................................................................................... 76

6.11. Literatura ................................................................................................................ 79

SEDMO POGLAVLJE ..........................................................................................................81

7. TUMORI CENTRALNOG NERVNOG SISTEMA .................................................... 81

7.1. Epidemiologija ........................................................................................................... 81

7.2. Etiologija ................................................................................................................... 82

7.3. Tumorski markeri ...................................................................................................... 84

7.4. Klasifikacija tumora centralnog nervnog sistema ..................................................... 88

7.5. Neuroepitelijalni tumori ............................................................................................ 89

7.5.1. Astrocitni tumori ................................................................................................ 89

7.5.2. Oligodendrogliomi i oligoastrocitomi ................................................................ 93

7.5.3. Ependimalni tumori ............................................................................................ 93

7.5.4. Tumori pleksus horoideusa ................................................................................ 94

7.5.5. Ostali neuropitelijalni tumori ............................................................................. 95

7.5.6. Neuronalni i miješani neuronalno/glijalni tumori (gradus I i II) ........................ 96

7.5.7. Pinealni tumori ................................................................................................... 98

7.5.8. Embrionalni tumori ............................................................................................ 99

7.5.9. Tumori kranijalnih i paraspinalnih nerava ....................................................... 101

7.5.10. Tumori meninga ............................................................................................... 101

7.5.11. Ostali rijetki mezenhimalni tumori .................................................................. 103

7.5.12. Primarni meningealni melanocitni tumori ........................................................ 104

7.5.13. Limfomi i hematopoetski tumori ...................................................................... 104

7.5.14. Tumori selarne regije ....................................................................................... 105

7.5.15. Metastatski tumori ............................................................................................ 106

7.6. Klinička prezentacija ............................................................................................... 106

7.7. Dijagnostika ............................................................................................................. 1077.8. Menadžment ............................................................................................................ 108

7.8.1. Hirurgija ................................................................................................................ 108

7.8.2. Radioterapija ......................................................................................................... 109

7.8.3. Hemioterapija ........................................................................................................ 110

7.9. Literatura ................................................................................................................. 114

OSMO POGLAVLJE ..........................................................................................................117

8. TUMORI GLAVE I VRATA ....................................................................................... 117 8.1. Epidemiologija ............................................................................................................ 117


9/322

VII

8.2. Etiologija i riziko faktori ............................................................................................. 118

8.3. Klinička slika.............................................................................................................. 119

8.4. Dijagnoza .................................................................................................................... 120

8.5. Histološke forme tumora ......................................................................................... 121

8.5.1. Prekanceroze ......................................................................................................... 121

8.6. Prognoza .................................................................................................................. 122

8.7. Tretman .................................................................................................................... 122

8.8. Pojedini tumori glave i vrata ................................................................................... 123

8.8.1. Karcinom usne šupljine ......................................................................................... 123

8.8.2. Karcinom usne ...................................................................................................... 126

8.8.3. Karcinom jezika .................................................................................................... 126

8.8.4. Karcinom poda usne šupljine ................................................................................ 127

8.8.5. Karcinom nazofarinksa ......................................................................................... 128

8.8.6. Karcinom orofarinksa ........................................................................................... 131

8.8.7. Karcinom hipofarinksa .......................................................................................... 133

8.8.8. Karcinom larinksa ................................................................................................. 135

8.5. Literatura ................................................................................................................. 138

DEVETO POGLAVLJE ...................................................................................................... 141

9. TUMORI GRUDNOG KOŠA ..................................................................................... 141

9.1. Tumori pluća ............................................................................................................... 1419.1.1. Etiologija ............................................................................................................... 142

9.1.2. Histologija ............................................................................................................. 142

9.1.3. Simptomatologija .................................................................................................. 147

9.1.4. Dijagnostika .......................................................................................................... 148

9.1.5. Klasifikacija .......................................................................................................... 149

9.1.6. Liječenje ................................................................................................................ 151

9.2. Tumori medijastinuma ................................................................................................ 154

9.3. Literatura ..................................................................................................................... 159

DESETO POGLAVLJE ...................................................................................................... 161

10. TUMORI PROBAVNOG SISTEMA ...................................................................... 161

10.1. Tumori jednjaka ........................................................................................................ 162

10.1.1. Etiologija i epidemiologija .................................................................................. 162

10.1.2. Klinička slika ...................................................................................................... 162

10.1.3. Dijagnoza ............................................................................................................ 162

10.1.4. Terapija ............................................................................................................... 164


10/322

VIII

10.1.5. Prognoza ............................................................................................................. 164

10.2. Tumori želuca ............................................................................................................ 165


10.2.2. Klinička slika ...................................................................................................... 165

10.2.3. Dijagnoza ............................................................................................................ 166

10.2.4. Terapija ............................................................................................................... 168

10.2.5. Prognoza ............................................................................................................. 169

10.3. Tumori jetre ......................................................................................................... 169


10.3.2. Klinička slika ...................................................................................................... 169

10.3.3. Dijagnoza ......................................................................................................... 170

10.3.4. Terapija ............................................................................................................. 170

10.3.5. Prognoza ........................................................................................................... 171

10.4. Tumori žučnih vodova i žučnog mjehura ............................................................ 171


10.4.2. Klinička slika ...................................................................................................... 171

10.4.3. Dijagnoza ......................................................................................................... 172

10.4.4. Terapija ............................................................................................................. 172

10.4.5. Prognoza ........................................................................................................... 173

10.5. Tumori gušterače ................................................................................................. 173


10.5.2. Klinička slika ...................................................................................................... 173

10.5.3. Dijagnoza ......................................................................................................... 174

10.5.4. Terapija ............................................................................................................. 174

10.5.5. Prognoza ........................................................................................................... 175

10.6. Tumori tankog i debelog crijeva .......................................................................... 175


10.6.2. Prevencija ............................................................................................................ 177

10.6.3. Klinička slika.................................................................................................... 177

10.6.4. Dijagnoza ......................................................................................................... 178

10.6.5. Terapija ............................................................................................................. 181

10.6.6. Prognoza ........................................................................................................... 183

10.7. Tumori analnog kanala ........................................................................................ 183


10.7.2. Klinička slika ...................................................................................................... 183


11/322

IX

10.7.3. Dijagnoza ......................................................................................................... 183

10.7.4. Terapija ............................................................................................................. 184

10.7.5. Prognoza ........................................................................................................... 184

10.8. Literatura .............................................................................................................. 185

JEDANAESTO POGLAVLJE............................................................................................ 187

11. TUMORI BUBREGA I MOKRAĆNOG SISTEMA ............................................. 187

11.1. Karcinom parenhima bubrega ....................................................................................... 187

11.1.1. Etiologija i epidemiologija ............................................................................... 187

11.1.2. Klinička slika.................................................................................................... 188

11.1.3. Dijagnoza ......................................................................................................... 188

11.1.4. Terapija ............................................................................................................. 190

11.1.5. Prognoza ........................................................................................................... 190

11.2. Tumori pijelona, mokraćovoda i mokraćne bešike ................................................... 190


11.2.2. Klinička slika ...................................................................................................... 191

11.2.3. Dijagnoza ............................................................................................................ 191

11.2.4. Terapija ............................................................................................................... 192

11.2.5. Prognoza ............................................................................................................. 193

11.3. Literatura .............................................................................................................. 193

DVANAESTO POGLAVLJE ............................................................................................. 195

12. KARCINOM DOJKE ............................................................................................... 195

12.1. Etiologija i epidemiologija ........................................................................................ 195

12.2. Klinička slika ............................................................................................................. 196

12.3. Dijagnoza ............................................................................................................. 197

12.4. Terapija ................................................................................................................ 20112.5. Prognoza .............................................................................................................. 205

12.6. Literatura .............................................................................................................. 205

TRINAESTO POGLAVLJE ............................................................................................... 207

13. TUMORI ŽENSKOG SPOLNOG SISTEMA ........................................................ 207

13.1. Karcinom grlića materice ......................................................................................... 207

13.1.1. Epidemologija ..................................................................................................... 207

13.1.2. Klinička slika ...................................................................................................... 208

13.1.3. Dijagnostika ........................................................................................................ 208


12/322

X

13.1.4. Liječenje .............................................................................................................. 211

13.2. Karcinom jajnika ....................................................................................................... 212

13.2.1. Epidemiologija .................................................................................................... 212

13.2.2. Patologija ............................................................................................................ 212

13.2.3. Klinička slika ...................................................................................................... 213

13.2.4. Dijagnostika ........................................................................................................ 213

13.2.5. Liječenje .............................................................................................................. 215

13.3. Karcinom endometrija ......................................................................................... 216

13.3.1. Epidemiologija ................................................................................................. 216

13.3.2. Klinička slika.................................................................................................... 216

13.3.3. Dijagnostika ..................................................................................................... 217

13.3.4. Liječenje ........................................................................................................... 219

13.4. Karcinom vagine .................................................................................................. 219

13.4.1. Epidemiologija ................................................................................................. 219

13.4.2. Klinička slika.................................................................................................... 220

13.4.3. Dijagnostika ..................................................................................................... 220

13.4.4. Liječenje ........................................................................................................... 220

13.5. Karcinom vulve .................................................................................................... 221

13.5.1. Epidemiologija ................................................................................................. 221

13.5.2. Klinička slika.................................................................................................... 221

13.5.3. Dijagnostika ..................................................................................................... 221

13.5.4. Liječenje ........................................................................................................... 222

13.6. Literatura .............................................................................................................. 222

ČETRNAESTO POGLAVLJE ........................................................................................... 225

14. TUMORI MUŠKOG SPOLNOG SISTEMA ......................................................... 225

14.1. Karcinom prostate ..................................................................................................... 225


14.1.2. Klinička slika ...................................................................................................... 226

14.1.3. Dijagnoza ............................................................................................................ 226

14.1.4. Terapija ............................................................................................................... 229

14.1.5. Prognoza ............................................................................................................. 230

14.2. Karcinom testisa ........................................................................................................ 230


14.2.2. Klinička slika ...................................................................................................... 23014.2.3. Dijagnoza ............................................................................................................ 231


13/322

XI

14.2.4. Terapija ............................................................................................................... 233

12.2.5. Prognoza ............................................................................................................. 234

14.3. Karcinom penisa .................................................................................................. 234

14.3.1. Etiologija i epidemiologija ............................................................................... 234

14.3.2. Klinička slika.................................................................................................... 234

14.3.3. Dijagnoza ......................................................................................................... 234

14.3.4. Terapija ............................................................................................................. 235

14.3.5. Prognoza ........................................................................................................... 235

14.4. Literatura .............................................................................................................. 235

PETNAESTO POGLAVLJE .............................................................................................. 237

15. TUMORI KOŽE ....................................................................................................... 237 15.1. Nemelanomski tumori kože ...................................................................................... 237

15.1.1. Etiologija ............................................................................................................. 237

15.1.2. Patologija ............................................................................................................ 238

15.1.3. Dijagnostičke metode .......................................................................................... 239

15.1.4. Liječenje .............................................................................................................. 242

15.2. Maligni melanom ...................................................................................................... 242

15.2.1. Epidemiologija .................................................................................................... 243

15.2.2. Etiologija ............................................................................................................. 243

15.2.3. Histološki i klinički tipovi malignog melanoma ................................................. 244

15.2.4. Dijagnostika ........................................................................................................ 244

15.2.5. Liječenje-modaliteti ............................................................................................ 248

15.3. Literatura .............................................................................................................. 249

ŠESNAESTO POGLAVLJE ............................................................................................... 251

16. SARKOMI MEHKIH TKIVA ................................................................................. 251

16.1. Epidemiologija i etiologija ........................................................................................ 251

16.2. Patohistologija ........................................................................................................... 252

16.3. Klinička slika ....................................................................................................... 252

16.4. Dijagnostika ......................................................................................................... 253

16.5. Liječenje ............................................................................................................... 255

16.6. Literatura .............................................................................................................. 256

SEDAMNAESTO POGLAVLJE........................................................................................259

17. TUMORI KOSTI ...................................................................................................... 259

17.1. Opće karakteristike sarkoma kostiju ......................................................................... 259


14/322

XII

17.1.1. Liječenje .............................................................................................................. 260

17.2. Sarkomi kosti ............................................................................................................. 260

17.2.1. Epidemiologija .................................................................................................... 260

17.2.2. Etiologija ............................................................................................................. 260

17.2.3. Klasifikacija ........................................................................................................ 261

17.3. Osteosarkom ........................................................................................................ 261

17.3.1. Klinička slika.................................................................................................... 262

17.3.2. Liječenje ........................................................................................................... 262

17.4. Hondrosarkom...................................................................................................... 262

17.4.1. Klinička slika.................................................................................................... 263

17.5. Gigantocelularni tumor ........................................................................................ 263

17.5.1. Epidemiologija ................................................................................................. 263

17.5.2. Klinička slika.................................................................................................... 263

17.5.3. Liječenje ........................................................................................................... 264

17.6. Ewingov sarkom .................................................................................................. 264

17.6.1. Epidemiologija i etiologija ............................................................................... 264

17.6.2. Klinička slika.................................................................................................... 264

17.6.3. Liječenje ........................................................................................................... 265

17.7. Literatura .............................................................................................................. 265

OSAMNAESTO POGLAVLJE ..........................................................................................267

18. MALIGNI LIMFOMI ............................................................................................... 267

18.1. Etiologija i epidemiologija ........................................................................................ 267

18.2. Non-Hodgkin limfom ................................................................................................ 268

18.2.1.Etiologija i epidemiologija ................................................................................... 268

18.2.2. Klinička slika ...................................................................................................... 268

18.2.3. Dijagnostika ........................................................................................................ 269

18.2.4. Liječenje .............................................................................................................. 270

18.3. Hodgkin limfom ................................................................................................... 270

18.3.1. Epidemiologija i etiologija ............................................................................... 270

18.3.2. Patologija .......................................................................................................... 271

18.3.3. Dijagnostika ........................................................................................................ 272

18.3.4. Klinička slika.................................................................................................... 273

18.3.5. Liječenje ........................................................................................................... 274

18.4. Literatura .............................................................................................................. 274


15/322

XIII

DEVETNAESTO POGLAVLJE ........................................................................................ 277

19. TUMORI NEPOZNATOG PORIJEKLA ..............................................................277

19.1. Literatura ................................................................................................................... 279

DVADESETO POGLAVLJE.............................................................................................. 281

20. PARANEOPLASTIČNI SINDROMI ..................................................................... 281

20.1. Epidemiologija i etiologija ................................................................................... 281

20.2. Literatura .............................................................................................................. 283

DVADESET I PRVO POGLAVLJE .................................................................................. 285

21. URGENTNA STANJA U ONKOLOGIJI .............................................................. 285

21.1. Sindrom gornje šuplje vene ................................................................................. 286

21.1.2. Etiologija ............................................................................................................. 286

21.1.3. Klinička slika ...................................................................................................... 286

21.1.4. Liječenje .............................................................................................................. 287

21.2. Kompresija kičmene moždine (KKM) ................................................................. 288

21.3. Urološke hitnosti .................................................................................................. 289

21.4. Hirurške hitnosti ................................................................................................... 290

21.5. Povećan intrakranijalni pritisak ........................................................................... 292

21.6. Metaboličke hitnosti ............................................................................................. 29421.6.1. Tumor lysis syndrom ........................................................................................ 294

21.6.2. Hiperkalcemija ................................................................................................. 294

21.7. Hemoptizije .......................................................................................................... 296

21.8. Opstrukcija glavnih disajnih puteva ..................................................................... 296

21.9. Literatura .............................................................................................................. 296

DVADESET DRUGO POGLAVLJE ................................................................................. 299

22. PALIJATIVNA NJEGA ONKOLOŠKIH BOLESNIKA ..................................... 299

22.1. Sestrinstvo u onkologiji ....................................................................................... 300

22.1.1. Planiranje njege pacijenta ................................................................................. 301

22.1.2. Odnos sestre/tehničara i pacijenta .................................................................... 302

22.1.3. Obrazovna funkcija .......................................................................................... 302

22.1.4. Profesionalna uloga .......................................................................................... 302

22.1.5. Procjena pacijenta kao temelj pružanja zdravstvene njege .............................. 302

22.2. Komplikacije periferne intravenske terapije ........................................................ 303

22.3. Literatura .............................................................................................................. 305


16/322

XIV


17/322

1

PRVO POGLAVLJE

Mr. Sci. med. Hakija Bečulić

1. BIOLOGIJA TUMORA

Maligna oboljenja su kroz historiju bila predmet istraživanja velikog broja naučnika. Samo

ime kancer-rak, potiče od Hipokrata koji je, 2300. godine p.n.e opisao tumor kao izraslinu sa

brojnim okolnim krvnim sudovima koji se zrakasto prostiru što podsjeća na izgled raka (1).

Godine 1795. dokazana je povećana učestalost raka skrotuma kod dimnjačara u Engleskoj, što

je bio dokaz uticaja vanjskih faktora na razvoj karcinoma. Već u 19. stoljeću raste broj

oboljelih od raka pluća, što se dovodi u direktnu vezu sa pušenjem cigareta. Samo zapažanje

uticaja vanjskih faktora na nastanak raka otvorilo je brojna druga pitanja. Tako se smatralo da

rak nastaje kao posljedica djelovanja infektivnih agenasa, hronične iritacije, radijacijskog

oštećenja, hereditarnih faktora itd (1,2).

Već 1910. godine je uočeno da se može napraviti jednostavan transfer malignih ćelija sa jedne

na drugu životinju. Danas je poznato nekoliko virusa involviranih u onkogenezu ( Rous

sarcoma virus npr.). Osim toga, hronično tkivno oštećenje može dovesti do razvoja malignog

tumora. Godine 1927. u radovima Hermana Mullera dokazano je da radijacija kože može

dovesti do razvoja karcinoma. U narednom periodu dokazan je uticaj niza hemikalija na

razvoj malignoma i identificirane su brojne molekularno-genetičke promjene koje imaju za


18/322

2

poljedicu maligni rast. Prvi dokazi se pojavljuju identifikacijom Ph hromozoma, te

dokazivanjem mutacije Rb gena i familijarne pojave retinoblastoma (3,4).

Rizik od razvoja maligne bolesti se povećava sa dobi. Osim toga, postoji i određena spolna

predisponiranost, tako da u SAD jedan od dva muškarca ima rizik da oboli od raka, dok je

kod žena taj odnos jedan naprema tri. Osobe koje su izložene određenim riziko faktorima

imaju veću šansu da obole od maligniteta. Tako, naprimjer, pušači imaju 10-20 puta veći rizik

da obole od raka pluća. Neke osobe su genetički predisponirane za obolijevanje od malignih

bolesti. Tako naprimjer, osobe sa nasljednom mutacijom i inaktivacijom p53 gena (Li

Fraumeni sindrom) imaju veću sklonost obolijevanju od maligniteta nego osobe bez mutacije

(2-4).

1.1.

Značaj razumijevanja maligniteta na molekularnom nivou

Danas postoje dokazi da su maligni tumori monoklonalnog porijekla i da nastaju od jedne

jedine transformirane ćelije. Postoje i druge teorije koje pokušavaju da objasne porijeklo

malignog tumora. Jedna od njih govori da veći broj normalnih ćelija doživljava malignu

transformaciju i tada se govori o poliklonalnom porijeklu tumora, ili jedna jedina ćelija doživi

transformaciju i tada se govori o monoklonalnom porijeklu tumora. Inicijalno se formira

ćelijska masa koja je ograničena na tkivo iz kojeg potiče tumor (carcinoma in situ). Daljim

rastom nastaje invazija susjednog tkiva, što već postaje invazivni karcinom. U daljem toku

maligne ćelije se mogu diseminirati limfotokom i krvotokom i dati metastatsku bolest (5,6).

Malignitet je oboljenje pri kojem jedna normalna ćelija doživi određene genetičke promjene u

smislu transformiranja u malignu ćeliju. Ona u daljem toku doživljava višestepenu

proliferaciju dok ne naraste do određene vidljive tumorske mase (7). Drugi važan momenat je

da maligne ćelije pokazuju značajne razlike u odnosu na normalne ćelije. Naprimjer, maligne

ćelije imaju izraženu genetičku nestabilnost uz pojavu delecija, duplikacija itd., što se

direktno odražava na fenotipske karakteristike tumora, zbog čega njegove ćelije pokazuju

značajne morfološke razlike u odnosu na normalne. Jezgro normalne ćelije čine 1/5 volumena

ćelije, dok je taj odnos kod maligne ćelije 1/2 ili više. Maligne ćelije mogu imati

karakteristike tkiva iz kojeg potiču, npr. sekrecija sluzi kod adenokarcinoma probavne cijevi


19/322

3

(porijeklom iz žljezdanog epitela), ali ih isto tako mogu i izgubiti. U malignim tumorima

mogu se vidjeti brojne mitoze, koje su u normalnom tkivu mnogo rjeđe (4,8).

Maligne ćelije ne ragiraju na normalne regulatore rasta i proliferacije, za razliku od normalnih

ćelija. Sedamdesetih godina prošlog stoljeća razvijen je bazični molekularni model koji

objašnjava rast malignih tumora. On počiva na činjenici da hemijski i drugi kancerogeni

indukuju mutacije kritičnih gena. Posljedica toga je pojava abnormalnog rasta tumora.

Nekada takve mutacije imaju nasljedan karakter. Novija istraživanja su pokazala da je mali

broj gena i to onih involviranih u kontrolu ćelijskog rasta involviran u nastanak malignog

tumora (1). U svakom slučaju, ključne promjene u malignoj transformaciji i daljem rastu se

dešavaju na molekularno-genetičkom nivou. Shodno tome, moderni terapijski pristup ovim

oboljenjima uključuje djelovanje na ključne molekularno-genetičke faktore involvirane u

onkogenezu (1-3).

1.2. Malignitet kao višestepeni proces

Ključne promjene u procesu maligne transformacije se doga

đaju na molekularno-geneti

čkom

nivou. One dovode do transformacije normalne ćelije u prekanceroznu, a nakon toga u

malignu. Mutacije pojedinih gena imaju ključnu ulogu u nastanku malignoma.

Radi se o genima koju su aktivni u različitim fazama života i koji su uključeni u kontrolu

ćelijskog rasta i proliferacije. Jedna grupa gena, svojom ekspresijom, potencira nastanak

malignoma, dok ih druga inhibira. Prvi se nazivaju protoonkogenima, čijom aktivacijom

postaju onkogeni, dok se druga naziva antionkogenima ili tumor supresor genima (9).

Mutacijom protoonkogena započinje proces onkogeneze, nastaje stimulacija ćelijskog rasta i

proliferacije, dok mutacijom antionkogena ili tumor supresor gena izostaje njihov inhibitorni

efekat na iste procese. Mutacija i jedne i druge grupe gena ima za posljedicu nekontroliran

rast i proliferaciju i pojavu malignog tumora (10).

Protoonkogeni kodiraju sintezu strukturnih proteina koji funkcioniraju kao faktori rasta ili

receptori faktora rasta. Oni su involvirani u procese signalne transdukcije. Ovi faktori mogu

imati autokrini, parakrini i endokrini efekat. Pojednostavljeno, svoju funkciju obavljaju naslijedeći način: faktor rasta se vezuje za receptor na površini ciljne ćelije koji doživljava


20/322

4

transformaciju i omogućava transmisiju signala u samu ćelijsku citoplazmu. U daljem toku

informacija se prenosi u jedro i dolazi do djelovanja na gene koji direktno djeluju na ćelijski

ciklus. Najpoznatiji onkogeni su:

•

PDGF ( Platelet-derived growth factor/ Trombocitni faktor rasta) gen kodira sintezu

proteina koji je involviran u rast većine malignoma, naročito tumora mozga. Taj

protein se naziva trombocitni faktor rasta (PDGF- Platelet-derived growth factor ) i

djeluje preko specifičnog receptora za kojeg se veže.

• K-ras kodira protein koji je involviran u signalne puteve kod plućnog, ovarijalnog,

pankreatičnog raka i raka debelog crijeva.

• MDM2 gen kodira sintezu proteina koji djeluje kao antagonist p53 tumor supresor

gena. Involviran je u patogenezu brojnih malignoma (11). Najpoznatiji tumor supresor geni su:

• NF1 kodira sintezu proteina koji inhibira signalne puteve. Značajan je kod

neurofibromatoze tip 1, tumora mozga i mijeloične leukemije.

• Rb gen kodira sintezu Rb proteina uključenog u regulaciju ćelijskog ciklusa.

Involviran je u patogenezu retinoblastoma, tumora mokraćne bešike, koštanih tumora i

dojke.

• Gen p53 kodira sintezu p53 proteina koji je uključen u kontrolu ćelijskog ciklusa,

apoptoze i prolaska ćelije kroz restrikcijsku tačku (12).

Onkogeni su u stvari mutirane forme protoonkogena. Produciraju faktore koji direktno utiču

na rast i proliferaciju ćelije. Mutacijom tumor supresor gena izostaje njihov inhibitorni efekat

i na taj način ćelija biva izložena nekontroliranoj stimulaciju rasta i proliferacije (11,12).

I jedni i drugi mogu dovesti do poremećaja jednog od tri najvažnija sistema u ćeliji.

Jedan od njih je sistem reparacije DNK. Funkcija ovog sistema je identifikacija i korekcija

grešaka na molekuli DNK nastalih tokom replikacije. Ukoliko sistem za popravak zakaže,

mutacija postaje stabilna. Ovakve mutacije mogu biti razlogom subletalnih oštećenja i

maligne transformacije (13).

Drugi sistem je programirana ćelijska smrt ili apoptoza. Ona počiva na činjenici da svaka

ćelija nakon određenog broja generacija doživljava programiranu smrt. Ovom procesu ne

podliježu maligne ćelije, što faktički znači da su besmrtne. Protein p53 je involviran u


21/322

5

kontrolu apoptoze normalnih ćelija. Njegova inaktivacija je dokazana kod većine malignoma

(14).

Treći bitan događaj je zaustavljanje ćelijskog ciklusa. Naime, djelovanjem enzima telomeraza

dolazi do skraćivanja hromozoma i postepenog izlaska ćelije iz ciklusa. Njihova inaktivacija

dovodi do izostanka inhibitornog signala iz telomernih regiona, fuzije hromozoma, što je za

većinu ćelija fatalno.

Razvoj tumora je višestepeni proces i posljedica je akumulacije promjena tokom vremena,

pojave niza mutacija, poremećaja rasta i proliferacije. Ovim se objašnjava i to što je, nakon

djelovanja etiološkog faktora, potreban relativno dug period za nastanak tumora (1-3).

1.3. Molekularno-genetičke promjene kod humanog malignoma

Malignitet je kompleksno oboljenje koje involvira niz molekularno-genetičkih puteva,

uključenih u procese inicijacije, progresije, invazije i metastaziranja. Općeprihvaćeno

stanovište je da se radi o multiplim akumuliranim mutacijama sa posljedičnom aktivacijom

onkogena (gena koji potenciraju nastanak malignoma), disrupcijom, odnosno supresijomantionkogena (gena supresora), promjenama u ćelijskom ciklusu i klonalnom ekspanzijom

ćelija (11,12).

Genetička nestabilnost je jedan od najznačajnijih događaja u kancerogenezi. Genetička

nestabilnost se ispoljava u širokom obimu, od tačkastih mutacija, do narušavanja strukture i

broja cijelih hromozoma.

Smatra se da je minimalan broj mutacija potreban za inicijaciju maligniteta i početak klonalne

ekspanzije šest. Kod karcinoma dojke je taj broj devet, a kod kolorektalnog karcinoma

dvanaest (15).

Kao osnovni razlog za sklonost malignom oboljenju navodi se genska nestabilnost, koja se u

biti može dešavati na nivou nukleotida i na nivou hromozoma. Kada je riječ o nukleotidnoj

nestabilnost radi se uglavnom o akumulaciji mutacija kao posljedica poremećaja reparacije

pogrešno inkorporiranih ili defektnih nukleotida. Kao posljedica toga mijenja se kopija

genskog materijala, koja na kraju mijenja strukturu i funkciju ishodišnog proteina. Takvamutacija postaje stabilna. Drugi vid nestabilnost jeste hromozomalna nestabilnost koja se


22/322

6

može sresti u vidu različitih mutacija: delecija, inverzija, translokacija, monosomija, trisomija,

polisomija itd. To ima za posljedicu formiranje atipičnog kariotipa, koji je karakteristika

većine malignoma. U suštini, ovisno o genima koji su lokalizirani na hromozomu dolazi do

promjena koje se u različitom obimu odražavaju na ćelijsku strukturu i funkciju (15,16).

U osnovi hromozomalna nestabilnost dovodi do nekoliko vrsta poremećaja:

• promjene u putevima involviranih u stabilnost centromera i telomera

• kritična tačka ćelijskog ciklusa i kinaza ovisni putevi

• putevi koji reguliraju posttranslacionu modifikaciju proteina

• kohezija sestrinskih hromatida i razdvajanje hromozoma

• duplikacija centromera

U načelu ključne promjene se dešavaju na nivou nukleotida i na nivou hromozoma (1,15,16).

1.3.1. Nestabilnost na nivou nukleotida

Nestabilnost na nivou nukleotida se ispoljava u više formi:

1. nukleotidna nestabilnost (NIN)-može biti poremećaj samo na nivou jedne

heterociklične baze (Deffects of Base Excision Repair-BER) ili defekt nukleotidne

reparacije (Deffects of Nucleotide Excision Repair-NER);

2. mikrosatelitna nestabilnost (MIN) koja se manifestira pogrešnom reparacijom

(Mismatch Repair-MMR) (17).

1.3.1.1.

Nukleotidna nestabilnost

U svakoj ćeliji se dešavaju spontana oštećenja DNK koja mogu biti endogenog i egzogenog

porijekla. Endogena oštećenja obuhvataju i inkorporiranje neodgovarajućih nukleotida za

vrijeme replikacije i/ili promjenama u strukturi samih nukleotida (deaminacija, nastanak

ksantina, hipoksantina i uracila), inkorporiranje uracila umjesto timina itd (1-3).

Egzogena oštećenja uključuju promjene na molekulama DNK uzrokovane djelovanjem

jonizirajućeg i/ili nejonizirajućeg zračenja, te različitih hemijskih supstanci.


23/322

7

Nukleotidna nestabilnost je rezultat poremećaja u strukturi DNK koji se može reparirati na

dva načina: reparacija ekscizijom baze i reparacija ekscizijom cijelog nukleotida (1).

U suštini proces se odvija u tri faze: prepoznavanje, uklanjanje i resinteza.

Reparacija ekscizijom baze je prepoznata kao proces reparacije oštećenja induciranog

endogenim metaboličnim procesima, kao što su i metilacija, deaminacija, hidroliza i ROS

(restricted oxigen species). Različite vrste proteaza (nukleaza i glikosilaza) identificiraju

izmijenjenu bazu, ekscidiraju istu, nakon čega slijedi resinteza u kojoj značajnu ulogu imaju

DNK polimeraze i ligaze (18).

Kod sisara je identificirano oko jedanaest tipova glikosilaza. Bialelna inaktivacija MYH

(glikosilaze) dovodi do autosomno recesivnog nasljeđivanja kolorektalnog karcinoma poznatijeg kao MYH asocirana polipoza.

Nukleotidna nestabilnost (NEN) obuhvata lezije na nivou nukleotida, obično uzrokovane

egzogenim faktorima (zračenje i hemikalije).

I ovdje su bitna tri ključna procesa: prepoznavanje, uklanjanje i resinteza.

NEN je višestepeni proces u kojeg je uključeno više od 30 proteina kodiranih od strane

različitih gena. Oboljenje kod kojeg nastupa defekt na nivou NEN je Xeroderma

Pigmentosum (XP). Radi se o nasljednom defektu kod kojeg postoji poremećaj u reparaciji

više od sedam nukleotida. Pacijenti oboljeli od XP su veoma osjetljivi na razvoj kancera u

područ jima kože koja su izložena suncu (1-3).

Mikrosatelitna nestabilnost je promjena u redoslijedu nukleotida uzrokovana insercijom ili

delecijom mikrosatelita. Ova pojava nastaje kao posljedica nemogućnosti stanica da poprave

pogreške u redoslijedu nukleotida nastale tokom replikacije molekule DNK. Tipičan primjer

mikrosatelitne nestabilnosti je MMR (Mismatch repair). Reparacija replikacijskih grešaka u

DNK ima centralnu ulogu održavanju genetičke stabilnosti. To je postreplikacioni mehanizam

koji eliminira pogrešno spojene baze nastale za vrijeme sinteze DNK (17,18).

Mikrosatelitna nestabilnost je ključan momenat u razvoju nekoliko vrsta humanih maligniteta

uključujući kolorektalni, endometrijalni, ovarijalni i gastrični karcinom. Hereditarni

nepolipozni kolorektalni karcinom (HNPCC) je udružen sa defektima gena koji kodiraju

MSH2 (oko 35% slučajeva) i MLH1 (oko 60% slučajeva). Kod tumora obično postoji više od100 000 mutacija. Proteinski produkti nastali ovim procesom involvirani su u vitalne ćelijske


24/322

8

procese kao što su DNA reparacija, signalna transdukcija, apoptoza, regulacija translacije,

imunogenost itd (19).

1.3.2. Hromozomska nestabilnost

Svi maligni tumori pokazuju veliki broj hromozomskih abnormalnosti. U većini slučajeva ove

abnormalnosti su rezultat rasta i progresije tumora, te akumulacije mutacija kao posljedica

rasta tumora (16).

Hromozomska nestabilnost se sastoji od kontinuiranog kumuliranja novih hromozomskih

aberacija za vrijeme mitoze. Ona je rezultat numeričkih i strukturnih hromozomskih aberacija.

Numerička hromozomska nestabilnost involvira promjene u broju hromozoma, dok se

strukturna odnosi na promjene u strukturi samih hromozoma (1,16).

Kod numeričkih aberacija može nastati aneuploidija (odstupanje u broju hromozoma u smislu

suviška ili nedostatka jednog hromozoma) i poliploidija (kod koje postoji višak jedne ili više

haploidnih garnitura hromozoma). Numeričke aberacije se događaju za vrijeme ćelijske diobe.

U somatskimćelijama, u normalnim okolnostima, se doga

đa izme

đu 0,1 i 0,8 % spontanih

aneuploidija. Mutacija više od 100 gena može uzrokovati hromozomsku nestabilnost. To su

geni uključeni u regulaciju ćelijske diobe, regulaciju ćelijskog ciklusa, posebno regulaciju

restrikcijske tačke (20).

Strukturna nestabilnost uključuje i delecije, translokacije, inverzije, insercije, duplikacije,

prstenasti hromozom itd.

Tipična translokacija, opisana kod hronične mijeloične leukemije (CML) i nađena u više od

95% slučajeva je Philadelphia (Ph) hromozom. Radi se o translokaciji 9:22. Sve humane

ćelije posjeduju telomeraze, enzime koji protektiraju telomerne regione i na taj način daju

signal za prestanak rasta (16-20).


25/322

9

1.4. Ćelijska signalizacija, faktori rasta i mehanizam ćelijske transdukcije

Ćelijska signalizacija je kompleksan sistem međućelijske komunikacije posredovan

određenim molekulama i njihovim receptorima, a koji koordinira ćelijsku aktivnost na

bazičnom nivou. Poremećaji ćelijske signalizacija i transdukcije signala mogu rezultirati

razvojem niza oboljenja, kao što su maligna oboljenja, dijabetes i autoimune bolesti (1,3).

Ćelijska signalizacija je posredovana određenim molekulama koje funkcioniraju kao faktori

rasta i receptori tih faktora. Sam efekat se može ispoljavati putem direktnog kontakta sa

drugomćelijom (jukstakrini), djelovanjem na vlastiti rast (autokrini), okolne

ćelije (parakrini)

i na udaljene ćelije (endokrini). Neke ćelije ostvaruju signalni efekat direktnim međućelijskim

kontaktom putem međućelijskih veza (gap junction). Osim toga, ćelijska signalizacija je

posredovana humoralnim mehanizmima koji svoje djelovanje ostvaruju putem specifičnih

receptora na ćelijskoj površini, a koji dalje prenose signal na intracelularne molekule. Većina

njih funkcionira kao kinaza ovisni receptori, koji aktivacijom započinju fosforilaciju

intracelularnih proteina, te mijenjaju njihove morfofunkcionalne karakteristike (21).

Primjer takvog međudjelovanja imamo kod epidermalnog faktora rasta (Epidermal Growth Factor-EGF) koji se vezuje za receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR). Aktivacijom

receptora nastaje njegova autofosforilacija. Tako fosforiliziran EGFR djeluje sa

intracelularnim proteinom (GRB2) koji započinje proces intracelularne aktivacije (22).

Jedan od mehanizama intracelularne aktivacije odvija se preko G proteina. Nakon vezivanja

za receptor, G protein aktivira se adenilat ciklazu koja katalizira nastanak cikličnog adenozin

monofosfata (cAMP) iz adenozin trifosfata (ATP). Posljedica djelovanja cAMP je

fosforilacija intracelularnih proteina, što se direktno odražava na njihovu funkciju (1).

Kada je riječ o EGFR-u, on se sastoji od nekoliko komponenti: transmembranske tirozin

kinaza (TK) receptora, nazvanog HER1/ERB1 ili bolje poznatog kao EGFR, HER2/ERG2,

HER3/ERB3 i HER4/ERB4.


26/322

10

Slika 1. Shematski prikaz mehanizma aktivacije i djelovanja EGFR-a(Slika preuzeta sa www.discoverymedicine.com)

EGFR je 170 kilodaltona transmembranski protein na kojeg se vezuje nekoliko liganada kaošto su endotelijalni faktor rasta (EGF), transformirajući faktor rasta alfa (TGF-alfa), heparin

vezujući EGF, anfiregulin, betacelulin, epiregulin i neuregulin G2b.

Nakon vezivanja liganada transmembranska komponenta dimerizira i pokreće kaskadu

intracelularnog signalnog puta. Aktivacija EGFR ili HER2 uzrokuje multiple biološke

odgovore uključujući mitogenezu, apoptozu, ćelijski motilitet, angiogenezu i regulaciju

diferencijacije (1-3,22). Aktivacija EGFR/HER2 signalne kaskade uključena je dva važna

puta:


27/322

11

Ras/mitogen aktivirajuća protein kinaza (MAPK)-zavisni put i fosfoinozitol-3-kinaza (PI3)-

zavisni put. Povećana ekspresija HER receptora i njihovih liganada može se dokazati kod niza

tumora, epitelnog i mezenhimalnog porijekla. Uglavnom su asocirani sa uznapredovalom

bolešću i lošim ishodom. Sa druge strane, povećana ekspresija otvara mogućnost primjene

terapije monoklonalnim antitijelima. Jedan od prvih poznatih lijekova koji se koristi za ove

svrhe je Herceptin, blokator HER2 receptora u liječenju raka dojke. Vezivanjem antitijela za

ligand spriječava se aktivacija receptora i dalja intracelularna transmisija signala. Inhibicija

EGFR koristi se u tretmanu nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC). U te svrhe

primjenjuju se gefitinib i erlotinib (22,23).

Slika 2. Mehanizam signalne transdukcije(Slika preuzeta sa www. Nature.com)

1.5. Ćelijski ciklus i poremećaji ćelijskog ciklusa

U samim ćelijama odvijaju se dvije vrste diobe: mejoza u gametama i mitoza u somatskim

ćelijama. Sa aspekta maligniteta značajne su faze prolaska ćelije kroz ćelijski ciklus: G1, S,

G2 i M faza. Novonastale ćelije ulaze u G1 fazu ćelijskog ciklusa i postepeno prelaze u

naredne faze. Nekada se ćelija može nalaziti u fazi mirovanja duži period, što se označava kao

G0 faza. Iz G1 faze ćelija ulazi u S fazu u kojoj se vrši sinteza DNK i njena replikacija. U tom

procesu nastaju dvije kopije svake molekule (1). Za vrijeme G2 faze ciklusa ćelija se pripremaza konačnu diobu na dvije ćelije. U ovoj fazi već može da dođe do diobe ćelijskog jedra. Za


28/322

12

vrijeme M faze nastaje konačna dioba ćelije. Ćelijski ciklus je jako osjetljiv proces i strogo je

kontroliran nizom faktora. Za vijeme G2 faze u ćelijskom jedru se povećava koncentracija

specifičnih proteina, ciklina. Oni formiraju ciklin-cdk komplekse koji kontroliraju

fosforilaciju intracelularnih proteina i moduliraju njihovu funkciju. Cilin-cdk kompleksi su

među najvažnijim kontrolnim elementima koji reguliraju progresiju i aktivnost svake faze

ćelijskog ciklusa. Ciklin-D-cdk4, Ciklin-D-cdk6 i ciklin-E-cdk2 kontroliraju prolazak kroz

G1 i prelazak u S fazu ćelijskog ciklusa, dok ciklin-A-cdk2 kontrolira prolazak kroz S fazu

ćelijskog ciklusa (1-3,24).

Veoma bitan elemenat ćelijskog ciklusa je da ćelija godinama može ostati u G1 fazi. Postoji

jedan momenat prelaska iz G1 u S fazu, koji kada se desi neminovno završava diobom.

Početak S faze inducira značajnu aktivnost transkriptivnog faktora E2F kojeg ima više vrsta.E2F normalno stvara kompleks sa pRb koji je normalno inaktivan. Da bi došlo do otpuštanja

transkriptivnog faktora, pRb podliježe postepenoj fosforilaciji, procesu koji je kataliziran od

strane ciklin-cdk kompleksa. Nakon fosforilacije, pRb nastaje otpuštanje E2F. Abnormalna

fosforilacija pRb dovodi do prematurnog otpuštanja E2F i abnormalne progresije iz G1 u S

fazu ćelijskog ciklusa, što neminovno završava diobom. Početak S faze inducira značajnu

aktivnost transkriptivnog faktora E2F, kojeg ima više vrsta (25).

Svi faktori koji su involviran u kontrolu prelaska G1 u S fazu, kao što su ciklini D i E, cdk,

pRb i E2F regulirani su nizom gena. Njihova mutacija rezultira poremećajem u funkcioniranju

ovih proteina i poremećaju ćelijskog ciklusa (1).


29/322

13

Slika 3. Ćelijski ciklus(Slika preuzeta sa fhs-bio-wiki.pbworks.com)

Kada je u pitanju regulacija ćelijskog ciklusa traba napomenuti postojanje cdk inhibitora.

Postoje 2 familije ovih inhibitora: CIP/KIP i INK4. Članovi CIP/KIP familije stupaju u

interakciju sa cDk/ciklin kompleksima. Jedan od proteina iz ove familije, p21 uključen je u

regulaciju prolaska ćelije kroz restrikcijsku tačku (G1/S). Članovi INK4 familije stupaju u

interakciju sa cdks. Naprimjer, p16 intereagira sa G1cdks i prevenira njegovo vezivanje za

ciklin D, te inhibira formiranje kompleksa. Osim stupanja u interakciju sa E2F, Rb je

negativan regulator CK/p16. Inaktivacija Rb sa ciklinom D povećava ekspresiju p16 koji

inhibira aktivaciju G1 cdk. Myc transkriptivni faktor je značajan regulator. On aktivira

transkripciju cdc25 koji aktivira cdk kompleks kontrolirajući prelazak u S fazu. Ukoliko je

detektirano oštećenje, ćelija ne može preći u S fazu. Celularno oštećenje aktivira sintezu

transkriptivnog faktora p53 koji inhibira G1-S progresiju i G2-M tranziciju. On aktivira gen

koji kodira sintezu p21, a koji dalje ispoljava efekt preko CDK/ciklin kompleksa (24-26).


30/322

14

1.6. Programirana ćelijska smrt-apoptoza

Apoptoza se definira kao programirana ćelijska smrt i bitno se razlikuje od nekroze kao

neprogramirane ćelijske smrti. Ova razlika je definirana određenim morfološkim kriterijima.

Apoptoza je esencijalna komponenta normalnog razvoja i homeostaze i značajna je u

eliminaciji starih i lediranih ćelija. Oko 50% neurona sisara podliježe apoptozi tokom

embriogeneze. U imunološkom sistemu autoimuni limfociti se eliminiraju apoptozom i

poremećaj ovog procesa rezultira pojavom autoimune bolesti. Mutacija bilo kojeg od ključnih

puteva apoptoze je letalna. U sušitni postoji balans između apoptoze i stvaranja normalnih

ćelija, što je ključno u homeostazi. Kada je riječ o regulaciji apoptoze, značajna su dva

procesa: mitohondrijalni put i receptorima posredovana ćelijska smrt. Oba regulatorna puta su

kontrolirana setom enzima koji se nazivaju kaspaze (27).

Postoje dva tipa kaspaza: kaspaze inicijatori i kaspaze inhibitori.

Kaspaze inicijatori aktiviraju efektorne kaspaze preko prokaspaza. U ovoj grupi se nalaze

dvije vrste kaspaza: kaspaza -8 i kaspaza-9. Kaspaza 8 je involvirana u receptor posredovanu

apoptozu, dok je kaspaza 9 uključena u mitohondrijalni put.

Efektorne kaspaze su enzimi odgovorni za programiranu ćelijsku smrt. Njihov supstrat

uključuje inhibitore apoptoze (bcl, Rb), ćelijske strukturne i proteolitičke enzime (1,3,27).

1.6.1. Veza apoptoze i ćelijskog ciklusa

I pored podataka o porastu učestalosti, malignomi su generalno rijetka oboljenja. Smatra se da

će oko 10% ljudi u jednoj fazi života oboljeti od malignoma, uključujući i najstariju dob kada

su najčešći. Postoji više razloga za takvu situaciju. Jedan od njih, možda i najvažniji je

poremećaj ćelijskog ciklusa i apoptoza. Postoji povezanost kontrole restrikcijske tačke

ćelijskog ciklusa i apoptoze. Ključan elemenat koji povezuje apoptozu i ćelijski ciklus je p53.

Oštećenje ćelije aktivira p53. On inhibira diobu aktivacijom kopleksa CK/p21. Osim toga,

p53 inducira apoptozu inhibicijom ekspresije bcl2 i aktivacijom Bax i Fas gena (1,24).


31/322

15

Rb je inhibitor G1-S tranzicije i apoptoze. On suprimira p53 zavisnu apoptozu. Myc

transkriptivni faktor inducira ćelijsku diobu i apoptozu, a također inducira i p53. Na dovoljno

nepoznat način u ovoj proces se uključuje i bcl2 (24,27).

1.7. Angiogeneza

Angiogenza je esencijalan proces za rast tumora. Bez angiogeneze rast tumora ne bi prelazio

1-2 mm. Angiogeneza je rezultat međudjelovanja anti i proangiogenih faktora. Predominacija

proangiogenih faktora rezultira potenciranjem i ubrzavanjem angiogeneze. Ciljna meta

djelovanja ovih faktora su endotelne progenitorne ćelije. U proangiogene spadaju: VEGF,FGF, TGF alfa i beta, EGF, TNF alfa, angiogenin, interleukin-8, angiopoetin 1,2 (28). U

antiangiogene faktore spadaju: TSP-1 angiostatin, endostatin, vazostatin, interferon-alfa,

prolaktin, tumstatin, interleukin-1,2. Ispoljavanje angiogenog fenotipa je ključna stepenica u

rastu tumora od mikrolezije do veće mase (29). Stimulacija angiogeneze dolazi od niza

faktora koji uzrokuju celularni stres, kao što su hipoksija, niska Ph vrijednost, nutritivna

deficijencija i kisikovi radikali. U procesu angiogeneze postoje dvije faze: aktivacija i

rezolucija. Kada je stimuliran rast endotelnih ćelija one počinju da luče proteaze, heparinaze idruge enzime koji razgrađuju bazalnu membranu oko krvnih sudova i vrše destrukciju

ekstracelularnog matriksa. Veze između pojedinih endotelnih ćelija su oslabljene što olakšava

rast novostvorenih krvih sudova shodno djelovanju stimulusa. U daljem toku u fazi rezolucije

nastaje stabilizacija novoformiranih krvnih sudova formiranjem bazalne membrane,

formiranjem međućelijskih veza rearanžmanom pericita. Kod tumorskih sudova rezolucija je

nepotpuna, a to ima za posljedicu formiranje iregularnih i poroznih krvnih sudova,

fragmentirane bazalne mebrane, što rezultira povećanom vaskularnom propusnošću. Ovi

sudovi ne slijede normalan proces diferencijacije i rasta i ne mogu ići u pravcu formiranja

arteriola, venula i kapilara (28,29).


32/322

16

1.7.1. Proangiogeni faktori

Normalne ćelije stimuliraju angiogenezu produkovanjem nekoliko angiogenih faktora:

vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF), angiopoetin, bazični fibroblastni faktor rasta

(bFGF), epidermalni faktor rasta (EGF), interleukin-8 (IL-8) i transformirajući faktor rasta

beta, kao i brojne druge molekule. Tumorske ćelije, endotelijalne ćelije tumora, stromalne

ćelije i cirkulirajuće ćelije domaćina (endotelijalne progenitorne ćelije domaćina, makrofagi i

trombociti) su značajni modulatori angiogeneze. Potentan aktivator tumorske angiogeneze

dolazi iz alfa granula trombocita, a to su VEGF-A, PDGF i bFGF. Aktivirani trombociti luče i

druge potentne aktivatore angiogeneze: hepatocitni faktor rasta, EGF, angiopoetin-1,

fibronektin i heparinaza (30).

1.7.1.1. Vaskularni endotelni factor rasta (Vascular endothelial growth factor -VEGF)

VEGF je najpotentniji angiogeni faktor rasta, otkriven 1989. godine od strane Napoleone

Ferrara. Do sada je poznato šest faktora iz porodice VEGF, a to su A,B,C, D , E i placentarni

faktor rasta. VEGF-A je dominantno vrsta u angiogenezi, dok su C i D u limfangiogenezi. Svi

djeluju preko svojih receptora (VEGFR-1,2,3) (31,32).

1.7.1.2. Angiopoetini

Postoje četiri tipa angiopoetina označenih brojevima od 1-4. Djeluju preko odgovarajućih

receptora. Ang-1 i Ang-2 djeluju vezivanjem za Tie-4 receptor. Ang-1 je u visokoj ekspresiji

prisutan kod niza tumora. Ang-2 pokazuje povećanu ekspresiju kod jako vaskulariziranih

tumora.


33/322

17

1.7.1.3. Fibroblastni faktor rasta ( Fibroblast growth factor -FGF)

FGF pripada porodici heparin vezujućih proteina. FGF-1 (kiseli) i FGF-2 (bazni) su potentni

induktori angiogeneze. Svi FGF se vezuju za heparan sulfat proteoglikane (HLGAGs) naekstracelularnom matriksu. FGFs se vezuje za 4 vsrte transmembranskih receptora, koji

aktiviraju protein kinaze. FGF-1 i FGF-2 induciraju proliferacuiju endotelnih ćelija. FGF-2

stimulira otpuštanje aktivatora plazmionogena i kolagenaza iz endotelnih ćelija (33).

1.7.2. Antiangiogeni faktori

Najznačajniji antiangiogeni faktori su tombospondin-1 i angiostatin/endostatin (29).

1.7.2.1. Trombospondin-1 (TSP-1)

Trombospondin-1 pripada familiji EGM proteaza. CD 36 (poznat kao GP88, GPIV, GPIIIb)

je važan celularni receptor za TSP-1 na endotelu krvnih sudova i nephodan je zaantiangiogeno djelovanje. Interakcija TSP-1 i njegovog receptora aktivira kaskadu

intracelularnih događaja koji na kraju rezultiraju apoptozom endotelnih ćelija. Osim

navedenim putem, TSP-1 potentno inhibira apoptozu interakcijom sa MMP2/9 ili

indukcijomn zaustavljanja ćelijskog ciklusa. Nekoliko proteolitičkih enzima, uključujući

trombin, plazmin i tripsin generiraju po dva fragmenta TSP-1 (od 25 i od 140 kDa). Najveći

dio antiangiogene aktivnosti se ispoljava preko domene od 140 kDa (34).

1.7.2.2. Endostatin/angiostatin

Endostatin/angiostatin je plazminogen fragment od 38 kDa. Sistemska injekcija angiostatina

potentno inhibira neoangiogenezu i metastatski rast. Inhibicija angiogeneze predstalja nov

način terapije malignih tumora (1).


34/322

18

1.8. Invazija i metastaziranje

Termin metastaza prvi je upotrijebio Joseph Claude Recamier, francuski ljekar, koji je 1882.

god. opisao mekotkivnu invaziju kod žene sa rakom dojke. Diseminacija tumorskih ćelija

odvija se na tri načina: krvnim sudovima, limfnim sudovima i tjelesnim šupljinama (1).

1.8.1. Mehanizam tumorske invazije

Postoje tri mehanizma kojima se odigrava tumorska invazija:

1. mehanički pritisak-tumorske ćelije komprimiraju krvne sudove i rastu u iste, te nakon

toga dolaze u krvotok i diseminiraju se.

2. otpuštanje litičkih enzima (metaloproteinaze, intersticijelne koagulaze, stromelizini,

kolagenaza tip IV itd.), razgrađuju ekstracelularni matriks i omogućavaju invaziju

tumorskih ćelija.

3.

porast motiliteta-neoplastične

ćelije se kre

ću kroz normalno tkivo aktivnim kretanjem.

Liotta i sar. (1986) su otkrili molekule koje stimuliraju motilitet (AMF-autocrine

motillity factor ), koji je povećavao pokretljivost malignih ćelija, ali ne i normalnih

(1,2).

1.8.2. Osnova metastatskog širenja

Određeni tumori imaju preferencijalna mjesta metastaziranja. Postoji više teorija koje

pokušavaju da objasne ovaj proces:

1. mehanička teorija se svodi na lokalizaciju primarnog tumora i sklonost metastaziranja na

susjedni organ, npr. tumori kolona metastaziraju na jetru.

2. „seed and sail“ teorija bazirana na kompleksnoj interakciji između metastatskih ćelija i

organa domaćina (1,3).


35/322

19

knjiga-b5 kompletna

Documents