KLINIČKA

FARMAKOLOGIJA

NEOPIOIDNIH I OPIOIDNIH

ANALGETIKA

Podela analgetika

•Neopioidni

•Opioidni

•Adjuvantni

Izbor analgetika

• Dati najbezbedniji efikasan lek

• Dati najmanju efikasnu dozu

• Izbegavati klinički značajne neželjene

interakcije sa drugim lekovima.

Analgetici

• Kod kontinuiranog bola daju se regularno,

tj. prema satnici.

• Kod akutnog, sporadičnog bola daju se

prema potrebi.

Merenje bola

• Određivanje intenziteta, kvaliteta i

anatomske lokalizacije bola vrši se pre

započinjanja terapije bola, kao i periodično

tokom terapije, radi procene efikasnosti.

• Za merenje bola koriste se numeričke,

vizuelne ili verbalno-deskriptivne,

opservacione skale, McGill-Melzac –ov

upitnik bola i dr.

Vizuelna Analogna Skala (VAS)

Nema bola Najjačibol

Primer: Pacijent je stavio oznaku na 9.0 cm od početka skale

Kod VAS ne smeju se stavljati opisne ili numeričke oznake

izmedju krajeva skale

Linija od 10 cm omogućava lako merenje i beleženje

Mc Gill - ov

upitnik za bol

Wong-Baker Faces Pain Rating Scale pogodna je za decu

Uzrasta od 3 godine i više, mentalno retardirane osobe,

kao i starije osobe sa kognitivnim poremećajima

Lice

• Mirno, bez upadljivog izraza ili osmeha 0

• Povremeno mrštenje, odutnost, nezainteresovanost 1

• Povremeno ili stalno drhtanje brade, stisnuta vilica 2

Noge

• Normalni položaj ili relaksiran 0

• Uznemiren, umoran, napet 1

• Šutira nogama ili ih savija ka sebi 2

Aktivnost

• Mirno leži, normalan položaj, lako se pokreće 0

• Grči se, pomera se napred ili nazad, napet je 1

• Izvija se, ukrućuje udove, trza se2

Plač

• Ne plače (budan ili zaspao) 0

• Stenje, ječi, povremeno se žali 1

• Stalno plače, vrišti ili jeca, često se žali 2

Utešljivost

• Zadovoljan, relaksiran 0

• Umiruje se na dodir, zagrljaj ili priču, rastrojen 1

• Teško se uteši ili umiri 2

Ukupan zbir ocena za jednu procenu......................

Opservaciona FLACC (Face Legs Arms Cry

Consolability Scale )

Neopioidni analgetici

• Nesteroidni antiinflamatorni lekovi -NSAIL

• Paracetamol

NSAIL

• Inhibišu enzim ciklooksigenazu 1 i 2

(COX-1 i COX-2)

Neselektivni inhibitori COX-1 i -2:

Ibuprofen, naproksen, diklofenak, piroksikam.

Selektivni inhibitori COX-2:

Rofekoksib, celekoksib (called coxibs )

Ciklooksigenaza

COX-1 i COX-2

NSAIL: selektivnost COX-1 vs COX-2

Efikasnost neopioidnih

analgetika

• Paracetamol i NSAIL su efikasni analgetici

kada je bol slab do umereno jak.

• Paracetamol je manje efikasan analgetik

od NSAIL i ima slabo izraženo

antiinflamatorno dejstvo.

Efikasnost NSAIL

• Između pojedinih NSAIL, nema značajnih

razlika u efikasnosti, ali postoje značajne

interindividualne varijacije u odgovoru.

• Pri izboru NSAIL, lekar obično rukovodi

anamnestičkim podacima o prethodnoj

delotvornosti, ili se izbor vrši po principu

pokušaj-greška.

Doziranje NSAIL

• Preporučuje se da terapija počne sa

manjom dozom NSAIL, a zatim se doza

postepeno povećava sve dok se ne

postigne željeni stepen analgezije.

• Povećanje doze može biti ograničeno

pojavom dozno-zavisnih neželjenih

efekata, kao i dostizanjem maksimalne

analgetičke doze.

Doziranje NSAIL

• Bol počinje da popušta ubrzo posle

primene prve doze, ali puni analgetički

efekt postiže se posle jedne do dve

nedelje.

• Za postizanje punog antiiflamatornog

dejstva NSAIL potrebno je da prođe tri

nedelje terapije.

Podnošljivost neopioidnih

analgetika

• U terapijskim dozama paracetamol može

da izazove manje ozbiljna, a retko ozbiljna

neželjena dejstva.

• U terapijskim dozama NSAIL mogu da

izazovu brojna neželjena dejstva, a medju

njima i ozbiljna neželjena dejstva.

Ozbiljna neželjena dejstva NSAIL

▪ Gastrointestinalni trakt

▪ Bubrezi

▪ Kardiovaskularni sistem

Ozbiljna neželjena dejstva

NSAIL na gastrointestinalnom

traktu

▪ulkus želuca i duodenuma

▪krvarenje

▪perforacija

Neželjena dejstva NSAIL na

bubregu

▪poremećaj vode i elektrolita

(retencija natrijuma, edemi,

hiperkalijemija)

▪akutna bubrežna insuficijencija

▪nefrotski sindrom

▪renalna papilarna nekroza ...

Neželjena dejstva NSAIL na

kardiovaskularnom sistemu

▪hipertenzija

▪kongestivna srčana slabost

▪protrombotični efekti

Bezbednost NSAIL

▪ Između pojedinih NSAIL, nema značajnih razlika u efikasnosti, ali postoje značajne individualne varijacije u odgovoru.

▪ NSAIL se bitno razlikuju u vrsti i incidenci neželjenih dejstava.

▪ Pretpostavlja se da može biti posledica razlike u selektivnosti ovih lekova prema izoenzimima ciklooksigenaze (COX-1, COX-2).

▪Jednako su efikasni analgetici kao i

neselektivni NSAIL

▪Ispoljavaju značajno manje neželjenih

dejstava na gastrointestinalnom traktu

▪Ne narušavaju funkciju trombocita

▪Ne izazivaju manje neželjenih dejstava na

KVS i bubrege u odnosu na neselektivne

NSAIL

Selektivni inhibitori COX-2, koksibi

(etorikoksib, celekoksib, lumirakoksib )

➢Septembar 2004. god.,

rofekoksib (VioxxR, Merck) povučen sa

tržišta jer povećava rizik od nastanka

ozbiljnih kardiovaskularnih događaja

(infarkt miokarda i moždani udar).

➢April 2005, god., valdekoksib

(BextraR, Pfizer) - veća incidenca

trombotičnih dogadjaja.

Bezbednost koksiba?

Neselektivni NSAIL- rizik

od tromboze ?

▪ Neselektivni NSAIL povećavaju rizik od

trombotičnih dogadjaja

▪ Efekti variraju od leka do leka

▪ Dozno-zavisni su

Svi NSAIL su udruženi sa rizikom od

trombotičnih dogadjaja, infarkta

miokarda i moždanog udara

• Najnižu efikasnu dozu neselektivnih NSAIL

ili koksiba treba primenjivati najkraće

moguće vreme i treba periodično

preispitivati potrebu za dužom primenom .

Prospetktivna kohortna studija

PRECISION studija

2016

• Velika randomizovana studija koja poredi bezbednost umerenih doza celekoksiba, naproksena i ibuprofena.

• 24,081 pacijenata sa reumatoidnim artritisom ili osteoartritisom koji zahtevaju svakodnevnu primenu NSAIL i imaju kardiovaskularno oboljenje ili povećan rizik za nastanak kardiovaskularnog oboljenja.

PRECISION studija

rezultati• U pacijenata koji su primali umerene doze

NSAIL zbog artritisa, celekoksib nije

pokazao veći rizik od kardiovaskularnog

događaja od neselektivnih NSAIL.

• Celekoksib nosi manji rizik od

gastrointestinalnih neželjenih efekata od

ibuprofena i naproksena.

• Celekoksib nosi značajno niži rizik od

neželjenih dejstava na bubreg od

ibuprofena, ali ne u odnosu na naproksen.

Svi NSAIL su kontraindikovani :

▪Akutni ulkus ili krvarenje

▪Alergijska reakcija

▪Postoperativna terapija bola

kod bypass operacije

Koksibi nose manji rizik od GI neželjenih

dejstava u odnosu na tradicionalne NSAIL

• Neselektivni NSAIL povećavaju rizik od

komplikacija u gornjim delovima

gastrointestinalnog trakta za 2–4 puta.

• Najveći rizik nose COX-1 selektivni NSAIL

u visokim dozama.

Osobe sa rizikom od pojave

ulkusa

▪Neselektivni NSAIL + gastroprotektivni

lekovi (inhibitori protonske pumpe)

▪Koksibi u osoba sa visokim rizikom od

ulkusa

NSAIL-rizik od krvarenja u GIT

• Kod osoba sa rizikom od ulkusne bolesti (stariji

od 65 god., prethodna ulkusna bolest, koriste

lekove koji štete GIT-u) neselektivnim NSAIL

dodaju se blokatori protonske pumpe.

• U teškim slučajevima kombinuju se COX-2

selektivni NSAIL sa inhibitorima protonske

pumpe (anamnestički podaci o krvarenju iz

digestivnog trakta ili 3 ili više faktora rizika za

krvarenje).

Ostala zajednička neželjena

dejstva NSAIL

• Neselektivni NSAIL značajno produžuju

vreme krvarenja (za oko 30%), Treba ih

obustaviti 2-3 dana pre nekih hirurških

intervencija, a aspirin 7 dana ranije.

• NSAIL mogu da pogoršaju astmu

• NSAIL svojim antiinflamatornim i

antipiretičkim efektom mogu maskirati

znake infekcije.

Interakcije NSAIL

▪ Povećan rizik od toksičnosti kad se

primenjuju zajedno sa sledećim lekovima:

nefrotoksičnim,kardiotoksičnim,antineoplasti

čnim,koji ispoljavaju neželjena dejstva na

gastrointestinalni trakt i dr.

▪ Antagonizuju efekte antihipertenziva,

vazodilatatora i diuretika.

▪ Potenciraju/antagonizuju dejstvo

antiagregacionih lekova i antikoagulanasa.

Kako smanjiti incidencu

neželjenih dejstava NSAIL?

▪Razmotriti rizik za nastanak neželjenih dejstava

▪Propisati najbezbedniji efikasni NSAIL

▪U najmanjoj efikasnoj dozi

▪Što kraća dužina terapije

▪Proveravati krvni pritisak, ureu, kreatinin, krvnu sliku, prisustvo okultne krvi u stolici

Kad god je moguće, prednost

dati paracetamolu

▪ne izaziva ozbiljna neželjena dejstva na

GIT

▪ne izaziva neželjena dejstva na KVS

▪ne inhibiše agregaciju trombocita

▪ne stupa u ozbiljne neželjene interakcije

Ako se predozira može da izazove teško

oštećenje jetre.

Paracetamol-mehanizmi dejstva

Periferni

▪ COX inhibicija

Centralni

▪ COX inhibicija,

▪ aktivacija serotonergičkih descedentnih puteva,

▪ inhibicija L-arginin/NO sistema,

▪ aktivacija kanabinoidnih receptora.

Podnošljivost paracetamola• Paracetamol (acetaminofen) najbezbedniji

je analgetik i antipiretik, samo ako se ne predozira, jer u tom slučaju može da izazove teško oštećenje jetre.

• 500-1000 mg svaka 4-6h, ne više od 4 g/dan

• Do 2 g sa oboljenjem jetre i bubrega, stariji, alkoholičari

• Maksimum do 65 mg/kg/dan deca ( maksimum 1g/dan podeljeno u 4-6 doza).

Trovanje paracetamolom

• Akutno predoziranje paracetamolom

• 7,5-10 g/dan tokom 1-2 dana kod odraslih,

odnosno 150 mg/kg kod dece može

izazvati ireverzibilno oštećenje sa

posledičnom insuficijencijom jetre zbog

potrošnje rezerve glutationa.

Lečenje trovanja paracetamolom

• Aktivni ugalj (unutar 1 sata od predoziranja).

• Antidot -mora se primeniti što pre, a najbolje

do 8 sati posle trovanja

N-acetilcistein (udarna doza od 150 mg/kg,

p.o., a zatim 70 mg/kg, svaka 4 sata, do

ukupno 17 doza) ili

Metionin

Poslednja opcija u spašavanju života pacijenta

je transplantacija jetre.

FDA preporučuje smanjenje srednje

pojedinačne doze paracetamola

▪ FDA preporučuje smanjenje srednje

pojedinačne doze sa 1g na 652 mg i

povlačenje svih kombinovanih preparata

koji sadrže više od 325 mg paracetamola.

▪ Paracetamol-metionin

Efikasnost

Neželjena dejstva

Kombinacije analgetika

različitog mehanizma dejstva

paracetamol + NSAIL

paracetamol + tramadol

NSAIL + tramadol

Opioidni analgetici

• Kada se koriste pravilno i u medicinske

svrhe, bezbedni su i efikasni lekovi

▪jak akutni bol (npr. opekotine, trauma,

infarkt miokarda, hirurške intervencije i

druge bolne procedure)

▪umeren do jak bol malignog porekla

▪umeren do jak hronični nemaligni bol

organskog porekla

▪neuropatski bol

IndikacijeUmereni do jaki akutni i hronični bolovi

U anesteziji opioidni analgetici

se rutinski koriste:

•u premedikaciji

•u toku operacije kao dodatak drugim

anesteticima radi potenciranja

analgetičkog efekta

•u visokim dozama kao samostalni anestetici

(npr. kod kardiovaskularnih operacija).

•u postoperativnom tretmanu bola.

Na osnovu interakcije sa

receptorima, opioidni analgetici

dele se na:

• agoniste (npr. morfin, fentanil,

hidromorfon, metadon, petidin...)

• parcijalne agoniste (npr. buprenorfin),

• agoniste-antagoniste (npr. nalbufin,

pentazocin, butorfanol).

• antagoniste (nalokson i naltrekson).

Agonisti

• Najveći broj opioidnih analgetika, koji je danas u kliničkoj primeni, relativno je selektivan za opioidne receptore (agonisti) i ispoljava farmakološki profil sličan morfinu.

• Jaki opioidni analgetici: morfin, hidromorfon, oksikodon, fentanil, petidin

• Slabi do umereno jaki opioidni analgetici: kodein, dihidrokodein, tramadol

Agonisti-antagonisti

agonisti - antagonisti pentazocin, butorfanol, nalbufin

• Manje su efikasni u odnosu na agoniste.

• U analgetičkim dozama mogu da izazovu

jaku sedaciju, psihomimetske efekte (npr.

halucinacije, noćne more i anksioznost),

pokazuju nešto manju sklonost ka razvoju

tolerancije i zavisnosti od agonista i

izazivaju nešto manju depresiju disanja.

• Koriste su u terapiji kratkotrajnih bolova

Jaki kontinuirani bolovi

• Ne preporučuje se primena agonista-

antagonista (npr. pentazocin, butorfanol,

nalbufin), jer ovi lekovi imaju manju

efikasnost u odnosu na agoniste (npr.

morfin, hidromorfon, fentanil).

• Ako se kombinuju sa agonistima mogu da

antagonizuju njihovo dejstvo, pa čak i da

izazovu pojavu apstinencijalnog sindroma

Fentanil u obliku

transdermalnog flastera• U terapiji dugotrajnih jakih bolova

konstantnog intenziteta

• Nisu pogodni za lečenje akutnog bola ili

bola čiji se intezitet brzo menja, jer je

potrebno dosta vremena za uspostavljenje

stabilne koncentracije leka u plazmi i ne

može se vršiti brzo podešavanje doze

Neželjena dejstva opioidnih

analgetika • mučnina i povraćanje• depresija disanja• sedacija• svrab (oslobadjanje histamina)• hipotenzija• urinarna retencija• rigiditet mišića• konvulzije u velikim dozama (petidin) • halucinacije (pentazocin) i dr.

Depresija disanja

• Javlja se pri primeni terapijskih doza

• Zbog nastanka tolerancije, depresija

disanja se ređe javlja kod osoba na

dugotrajnoj terapiji opioidnim analgeticima.

Obično se javlja u početku primene

opioidnih analgetika, ili kad se doza

povećava, i tada je potrebno pratiti broj

respiracija u minuti

Bol štiti pacijenta od depresije disanja, sem u slučaju da je doza opioida veća od bola koji treba antagonizovati.

Bol i opioidi su antagonisti

Tolerancija

• Javlja se pri dužoj primeni opioida, ali to ne treba da spreči njihovu primenu.

• Tolerancija se razvija prema svim dejstvima osim prema opstipaciji (zahteva redovnu primenu laksativa) i miozi.

• Rotacija opioida

Apstinencijalni sindrom

Savetuje se postepeni prekid terapije jer

se time može sprečiti pojava

apstinencijalnog sindroma nakon duže

primene opioida.

Sindrom zavisnosti

• Samo tolerancija i apstinencijalni sindrom

nisu dovoljni za dijagnozu sindroma

zavisnosti od opioidnih analgetika.

• Za to je neophodno prisustvo psihičke

zavisnosti koju karakteriše neodoljiva,

stalna želja da se uživa (koristi) lek,

gubitak kontrole korišćenja leka,

poremećaj funkcionisanja, uključujući tu i

zanemarivanje drugih zadovoljstava i

interesovanja, stalno korišćenje leka, bez

obzira na štetne posledice po obolelog.

Oprez je neophodan kad se opioidi daju osobama koji u anamnestičkim podacima navode zavisnost od lekova.

Kod osobe koje su zavisne od opioida ili su bile zavisne, bol se leči se na isti način kao kod onih koji to nisu

Jatrogena zavisnost

• Kod bolesnika sa jakim npr. kancerskim

bolom koji se leče morfinom nema

neodoljive "gladi" za lekom, kao ni

abnormalnog ponašanja.

• Naprotiv, dobra analgezija omogućava

normalno funkcionisanje i popravlja

kvalitet života bolesnika

Jatrogena zavisnost

Rizik od jatrogene zavisnosti kod

bolesnika sa kancerskim bolom koji se

leče morfinom ili opioidima vrlo je mali,

a možda i ne postoji, te ni jedan bolesnik

ne sme da živi ili da umire sa nelečenim

bolom.

Tramadol

• mehanizam dejstva-opioidni (deluje kao agonist

opioidnih receptora) i ne-opioidni (inhibiše

preuzimanje serotonina i noradrenalina u

presinaptičke nervne završetke)

• U zavisnosti od vrste bola i načina primene,

efikasan je u terapiji bolova umerenog do jakog

intenziteta.

• Primenjuje se 50-100 mg na 4-6h, maksimalno

400 mg/dan

Interakcije opioidnih analgetika

• Opioidni analgetici mogu da stupe u brojne,

ne retko opasne interakcije sa drugim

lekovima.

• Pojačavaju depresorno dejstvo drugih

depresora CNS

Adjuvantni analgetci

• raznorodna grupa lekova među kojima

većina ima različite primarne indikacije

• antidepresivi, antikonvulzivi, lokalni

anestetici, kortikosteroidi, antiholinergici,

mišićni relaksansi, radioterapija i

radioizotopi, kalcitonin, bisfosfonati...

Adjuvantni analgetci

• Koriste se u terapiji određenih, najčešće

hroničnih bolnova, kada klasični analgetici

ne pokazuju zadovoljavajuću efikasnost, ili

se ne mogu primeniti.

• Kombinuju se sa klasičnim analgeticima

za otklanjanje bola, a u nekim slučajevima

primenjuju se samostalno kao

monoterapija (npr. neuropatski bol).

Kombinovana primena analgetika

• Sa farmakokinetičkog aspekta komponente u

kombinaciji moraju da ispolje aditivnu ili

sinergističku analgeziju i omoguće primenu

manjih doza svake pojedinačne komponente, a

time se smanjuje incidenca neželjenih dejstava

koja su dozno-zavisna.

• Sa farmakokinetičkog aspekta, racionalno je

kombinovanje lekova koji će produžiti dejstvo,

kao i ubrzati dejstvo