KANNABİNOİDLERİN FARMAKOLOJİSİ

Prof. Dr. Ahmet ULUGÖL

Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı

Kannabis (kenevir) esrar, marijuana, haşiş

Kannabinoidler

Fitokannabinoidler (doğal kannabinoidler)

Sentetik kannabinoidler ve analogları

Endokannabinoidler

Araşidonil etanolamin (anandamid, AEA)

2-araşidonilgliserol (2-AG), vb.

Fitokannabinoidler

Δ9-tetrahidrokannabinol (THC) (psikoaktif)

Kannabidiol (CB reseptörlere afinite, psikoaktif

değil)

Kannabinol

Δ9-tetrahidrokannabivarin

Δ9-tetrahidrokannabiorkol

Kannabigerol

Kannabikromen, vb.

Sentetik kannabinoidler ve

analogları

Dronabinol (sentetik THC, Marinol)

Nabilon (dronabinol analogu, Cesamet)

THC + kannabidiol (Nabiximols, Sativex)

Levonantradol, metanandamid

WIN 55,212-2, HU-210, CP 55,940

CT-3 (ajulemik asit)

rimonabant (SR141716A, Acomplia), vb.

Endokannabinoidler

Endokannabinoi

d

CB1 CB2 TRPV1

Anandamid +++ + +

2-AG +++ ++ 0

Virodhamin Agonist/parsiyel

agonist

+ 0

N-araşidonil-dopamin +++

0 +++

Noladin ether +++ + 0

CB1 & CB2 reseptörlerinin dağılımı

CB2

immun sistem: dalak, tonsiller, timus

- microglia, makrofaj, mast hücresi, vb.

CB1

Kannabinoid reseptörlerinin sinyal ileti

mekanizmaları

Mekanizma Reseptör

Gi/O protein aktivasyonu CB1/CB2

Adenilil siklaz inhibisyonu CB1/CB2

Kalsiyum kanallarının blokajı CB1

Potasyum kanallarının aktivasyonu CB1

MAPK aktivasyonu CB1/CB2

Kannabinoid tetradı

Lokomotor aktivitede

Hipotermi

Katalepsi

Analjezi

Fizyolojik sistemlere etkiler

Santral sinir sistemi

Öfori-kannabinoid sarhoşluğu

İntellektüel ve psikomotor performansta bozulma

Analjezi, termoregülasyon bozuklukları

Psikotik epizodlar, bellek bozuklukları

Antiemetik etkinlik, iştah artırıcı etkinlik

Anksiyete ve stres giderici etkinlik

Nöroprotektif etkiler, antikonvulsif özellikler, tolerans gelişimi

Kardiyovasküler sistem

Taşikardi, vazodilatasyon, kan basıncında

Fizyolojik sistemlere etkiler

Solunum sistemi

Bronkodilatasyon, öksürük kesici etki

Gastrointestinal sistem

İntestinal transit inhibisyonu, kolonda antiinflamatuvar etki

Lokomotor sistem

Hipomobilite, antispastik özellikler

Oküler sistem

İntraoküler basınçta

Diğer: tümör büyümesinin inhibisyonu, immun fonksiyonlara etki

İlaç Onay Ülke Onaylı endikasyon

Nabilone

(Cesamet)

1985 U.S.A., Kanada Diğer antiemetiklere yeterli yanıt

vermeyen kanser

kemoterapisine bağlı kusma

Canasol 1987 U.S.A., Kanada, vd. İntraoküler basıncın eşlik ettiği

geç-dönem glokom

Dronabinol

(Marinol)

1985 U.S.A., Kanada Konvansiyonel tedavilere yeterli

yanıt vermeyen kanser

kemoterapisine bağlı bulantı ve

kusma

1992 U.S.A. AİDS hastalığına bağlı kilo

kaybının eşlik ettiği anoreksi

Nabiximols

(Sativex)

1995 Kanada Erişkilerde multipl skleroza bağlı

nöropatik ağrı, spastisite

1997 Kanada Kanser ağrısı

İstenmeyen etkiler

31 randomize kontrollü çalışma + 8 gözlemsel

çalışma

% 96.6 ciddi değil

baş dönmesi % 15.5

% 3.4 ciddi

multipl skleroz relapsı % 12.8

kusma % 9.8

üriner sistem infeksiyonları % 9.1

(Wang ve ark. CMAJ, 2008)

Wang GS JAMA Pediatrics, 2013

Yakın Dönem Hedefleri:

I. Selektif periferik CB1 agonistleri

II. Selektif CB2 agonistleri

III.Endokannabinoid sistemin modülasyonu

IV.Kombinasyon

1- Selektif periferik CB1 agonistleri

CT3 (ajulemic acid) – Indevus (Karst et al.,

2003)

AZD1940 - AstraZeneca

2- Selektif CB2 agonistleri

PRS-211,375 – Cannabinor, Pharmos Corp.

(Faz II)

GW842166 – GlaxoSmithKline (Faz II)

3- Endokannabinoid sistemin

modülasyonu

AEA araşidonik asit + etanolamin

2-AG araşidonik asit + gliserol

Re-uptake inhibisyonu (öz. AEA)

FAAH (yağ asidi amid hidrolaz)

MAGL (monoaçilgliserol lipaz)

3- Endokannabinoid sistemin

modülasyonu

FAAH inhibitörleri: URB597, OL135, PF-04457845

MAGL inhibitörleri: OMDM169, JZL184 (klinik araştırma

henüz yok)

Re-uptake inhibitörleri: AM404, VDM11 (klinik araştırma

henüz yok)

4- Kombinasyon

Opioidler (Smith ve ark., 2007; Desroches ve

Beaulieu, 2008; vb.)

Periferik analjezikler (parasetamol, dipiron)

FAAH/TRPV1 dual inhibitörleri: N-araşidonil-

serotonin, OMDM198 (Costa ve ark. 2010)

FAAH/MAGL dual inhibitörleri: SA-57, JZL195

(Niphakis ve ark. 2012, Wise ve ark. 2012)

Paracetamol – kannabinoid sistem

Parasetamol p-aminofenol AM404

(karaciğer) (beyin)

FAAH

Re-uptake

inhibisyon

u

FAAH

inhibisyon

u

Dipiron (metamizol) – kannabinoid

sistem

Dipiron araşidonil amidler

FAAH

COX-1, -2

inhibisyon

u

CB1, 2

reseptörlere afinite

Daha Fazla Bilgi Edinilebilecek

Kaynaklar:

Dogrul A, Seyrek M, Yalcin B, Ulugol A. Involvement of descending serotonergic and noradrenergic pathways in cannabinoid CB1 receptor-mediated antinociception. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 38: 97-105, 2012

Dogrul A, Seyrek M, Yalcin B, Ulugol A. Involvement of serotonergic system in cannabinoid analgesia. In: Endocannabinoid Regulation of Monoamines in Psychiatric and Neurological Disorders (Ed. Van Bockstaele EJ). Springer, New York, 277-295, 2013

Escobar W, Ramirez K, Avila C, Limongi R, Vanegas H, Vazquez E. Metamizol, a non-opioid analgesic, acts via endocannabinoids in the PAG-RVM axis during inflammation in rats. Eur J Pain 16: 676-689, 2012

Guindon J, Beaulieu P, Hohmann AG. Pharmacology of the cannabinoid system. In: Pharmacology of Pain (Eds. Beaulieu D, Lussier D, Porreca F, Dickenson AH) pp. 111-138, 2006

Staroeicz K, Di Marzo V. Non-psychotropic analgesic drugs from the endocannabinoid system: ‘’Magic bullet’’ or ‘’multiple-target’’ strategies. Eur J Pharmacol 716: 41-53, 2013

Kinsey SG, Long JZ, O’Neal ST, Abdullah RA, Poklis JL, Boger DL, Cravatt BF, Lichtman AH. Blockade of endocannabinoid-degrading enzymes attenuates neuropathic pain. JPET 330: 902-910, 2009

Mallet C, Daulhac L, Bonnefont J, Ledent C, Etienne M, Chapuy E, Libert F, Eschalier A. Endocannabinoid and serotonergic systems are needed for acetaminophen-induced analgesia. Pain 139: 190-200, 2008

Ottani A, Leone S, Sandrini M, Ferrari A, Bertolini A. The analgesic activity of paracetamol is prevented by the blockade of cannabinoid CB1 receptors. Eur J Pharmacol 531: 280-281, 2006

Rahn EJ, Hohmann AG. Cannabinoids as pharmacotherapies for neuropathic pain: from the bench to the bedside. Neurotherapeutics 6: 713-737, 2009

Rogosch T, Sinning C, Podlewski A, Watzer B, Schlosburg J, Lichtman AH, Cascio MG, Bisogno T, Di Marzo V, Nüsing R, Imming P. Novel bioactive metabolites of dipyrone (metamizol). Bioorgan Med Chem 20: 101-107, 2012

Ulugöl A. Kannabinoidler ve nöropatik ağrı. Kannabinoidlerin Tıpta Kullanımı Sempozyumu. Ankara, 23 Mayıs 2012

Wang T et al. Adverse effects of medical cannabinoids: a systematic review. CMAJ 178: 1669-1678, 2008

TEŞEKKÜRLER