Halaman 1artikel asliItujurnal baru Inggrisdariobatn engl j med 368; 7 nejm.org 14 Februari 2013610Neurostimulation Penyakit ParkinsonKomplikasi dengan motor AwalWMM Schuepbach, J. Rau, K. Knudsen, J. Volkmann, P. krack, L. Timmermann,TD Hälbig, H. Hesekamp, SM Navarro, N. Meier, D. Falk, M. Mehdorn, S. Paschen,M. Maarouf, MT Barbe, GR Fink, A. Kupsch, D. Gruber, G.-H. Schneider, E. Seigneuret,A. Kistner, P. Chaynes, F. Ory-Magne, C. Brefel Courbon, J. Vesper, A. Schnitzler,L. Wojtecki, J.-L. Houeto, B. Bataille, D. Maltête, P. Damier, S. Raoul, F. Sixel-Doering,D. Hellwig, A. Gharabaghi, R. Kruger, MO Pinsker, F. Amtage, J.-M. Régis, T. Witjas,S. Thobois, P. Mertens, M. Kloss, A. Hartmann, WH Oertel, B. Post, H. Speelman,Y. AGID, C. Schade-Brittinger, dan G. Deuschl, untuk Kelompok Studi EARLYSTIM *Theauthors'fullnames, derajat, andaffili-negosiasi tercantum dalam Lampiran. Alamatmencetak ulang permintaan untuk Dr Deuschl di De-partment of Neurology, Universitas sakit sepertipital Schleswig-Holstein, Kampus Kiel,Christian-Albrechts Universitas Kiel, Arnold-Heller Str. 3, 24105 Kiel, Jerman, ataug.deuschl@neurologie.uni-kiel.de.Dr. Schuepbach, Mr. Rau, dan Dr. Knudsendan Dr. AGID, Ms. Schade-Brittinger, danDr. Deuschl kontribusi sama untuk iniartikel.* Peneliti tambahan di Con-Percobaan dikendalikan Deep Brain Stimulationdi Awal Pasien dengan Parkinson Dis-meringankan (EARLYSTIM) Study Group adalahtercantum dalam Lampiran Tambahan,tersedia di NEJM.org.N Engl J Med 2013; 368: 610-22.DOI: 10,1056 / NEJMoa1205158

Copyright © 2013 Massachusetts Medical Society.ABSTRAKLATAR BELAKANGStimulasi subthalamic mengurangi kecacatan motorik dan meningkatkan kualitas hidup dipasien dengan penyakit Parkinson tingkat lanjut yang memiliki berat bermotor levodopa-inducedkomplikasi. Kami berhipotesis bahwa neurostimulation akan bermanfaat padatahap awal penyakit Parkinson.METODEDalam percobaan 2 tahun, kami secara acak 251 pasien dengan penyakit Parkinson dankomplikasi motorik awal (usia rata-rata, 52 tahun; durasi penyakit berarti, 7,5 tahun)menjalani neurostimulation ditambah terapi medis atau terapi medis saja. ItuTujuan utama adalah kualitas hidup, sebagaimana dinilai dengan penggunaan ParkinsonPenyakit Kuesioner (PDQ-39) indeks Ringkasan (dengan skor mulai dari 0 hingga 100dan skor yang lebih tinggi menunjukkan fungsi buruk). Hasil sekunder utama termasukcacat motor parkinsonian, aktivitas sehari-hari, levodopa-diinduksi bermotor com-komplikasi (sebagaimana dinilai dengan penggunaan Penyakit Parkinson Rating Scale Unified,bagian III, II, dan IV, masing-masing), dan waktu dengan mobilitas yang baik dan tidak ada tardive.HASILUntuk hasil utama dari kualitas hidup, mean skor untuk neurostimulation yangKelompok ditingkatkan dengan 7,8 poin, dan bahwa untuk terapi medis kelompok diperparah dengan0,2 poin (antara kelompok perbedaan berarti perubahan dari awal sampai 2 tahun, 8,0poin; P = 0,002). Neurostimulation lebih unggul terapi medis dengan hormatmotor cacat (P <0,001), aktivitas sehari-hari (P <0,001), levodopa-inducedkomplikasi motorik (P <0,001), dan waktu dengan mobilitas yang baik dan tidak ada tardive(P = 0,01). Efek samping serius terjadi pada 54,8% pasien di neuro yangkelompok stimulasi dan 44,1% dari mereka dalam kelompok-terapi medis. SeriusEfek samping yang berhubungan dengan implantasi bedah atau perangkat neurostimulation kadang-curred di 17,7% pasien. Sebuah panel ahli menegaskan bahwa terapi mediskonsisten dengan pedoman praktek untuk 96,8% dari pasien di neurostimula- yangkelompok tion dan untuk 94,5% dari mereka dalam kelompok-terapi medis.KESIMPULAN

Stimulasi subthalamic lebih unggul terapi medis pada pasien dengan Parkinsonpenyakit dan komplikasi motorik awal. (Didanai oleh Kementerian Riset Jermandan lain-lain; Jumlah EARLYSTIM ClinicalTrials.gov, NCT00354133.)The New England Journal of MedicineDownload dari nejm.org pada tanggal 25 November 2015. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak menggunakan lain tanpa izin.Copyright © 2013 Massachusetts Medical Society. Hak cipta dilindungi.

Halaman 2neurostimulation awal untuk Penyakit Parkinsonn engl j med 368; 7 nejm.org 14 Februari 2013611PPenyakit arkinson adalah progresifpenyakit neurodegeneratif yang mempengaruhi lakukan-neurotransmisi paminergic, sehinggabradikinesia, kekakuan, dan tremor istirahat. Setelahperiode bulan madu awal, di mana adaSVR untuk pengobatan dopaminergik,efek menguntungkan terhambat oleh levodopa-komplikasi motorik diinduksi,1semakin com-kualitas menjanjikan hidup.2-4Karena levodopa-responsif parkinsonianGejala yang ditingkatkan dengan frekuensi tinggi stim-modulasi dari inti subthalamic,5,6neurostimulasi telah menjadi pengobatan didirikanuntuk penyakit Parkinson lanjut dengan medisfluktuasi keras dan tardive7-10danmemiliki menunjukkan keberhasilan jangka panjang.11-13Hal ini biasanyadigunakan setelah penyakit telah hadir selama 11 untuk13 tahun,7-10ketika kualitas hidup, penyesuaian sosialment (kompetensi psikososial),14dan profesi

Kegiatan sional sudah sangat terganggu.Neurostimulation meningkatkan kualitas hidup,7-10diSelain gejala motorik. Selain itu, kemudian diperjalanan penyakit, fitur responsifpengobatan dopaminergik sering mendominasi.Oleh karena itu, mengoptimalkan kualitas hidup selamaperiode ketika pasien memiliki respon terbesarterapi dopaminergik (dan karena itu neurostimulasi juga) harus dianggap sebagai utamaTujuan dari pengobatan saat ini. Kami berhipotesis bahwaneurostimulation meningkatkan kualitas hidup padatahap awal penyakit Parkinson, seperti yang disarankandengan trial pilot kami melibatkan pasien dengan awal dankomplikasi motorik ringan.15Dalam studi saat ini, kami secara acakpasien dengan penyakit Parkinson dan baru-baru initimbulnya komplikasi motor untuk menerima neurostimulasi ditambah terapi medis atau medisterapi saja. Kualitas-penyakit terkait kehidupan adalahdipilih sebagai hasil utama, sehingga memungkinkanpenilaian global yang menguntungkan dan merugikanefek dengan cara yang subyektif penting untukpasien.METODEPASIENPasien dengan penyakit Parkinson yang memenuhi syaratuntuk penelitian jika mereka bertemu inklusi berikutKriteria: usia 18 sampai 60 tahun; durasi penyakit4 tahun atau lebih; rating keparahan penyakit di bawah iniTahap 3 dalam kondisi on-obat, sesuai-ing ke Hoehn dan Yahr skala, dengan skormulai dari 0 hingga 5 dan skor yang lebih tinggi menunjukkanpenyakit yang lebih berat16; peningkatan tanda-tanda motorikdari 50% atau lebih dengan obat dopaminergik,6yang dinilai dengan menggunakan Unified Parkin-anak Penyakit Rating Scale, bagian III (UPDRS-III;skor berkisar dari 0 sampai 108, dengan skor yang lebih tinggimenunjukkan fungsi buruk)

17; fluktuasi atautardive hadir selama 3 tahun atau kurang; dan skorlebih dari 6 untuk aktivitas sehari-hari diKondisi terburuk meskipun pengobatan medis, seperti as-sessed dengan penggunaan UPDRS-II (skor berkisar0-52, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan lebih burukfungsi), atau ringan sampai sedang gangguandalam fungsi sosial dan pekerjaan (skor51-80% pada Sosial dan Kerja fungsiSkala Penilaian tioning,18dengan skor mulaidari 1 sampai 100 dan skor yang lebih rendah menunjukkan burukberfungsi).Kriteria eksklusi adalah demensia (skor≤130 pada Mattis Demensia Rating Scale,19dengan skor berkisar dari 0 hingga 144 dan lebih tinggiskor menunjukkan fungsi yang lebih baik), de- utamapression dengan pikiran untuk bunuh diri (skor> 25 padaBeck Depression Inventory II,20dengan skormulai 0-63 dan skor yang lebih tinggi indicat-ing berfungsi buruk), psikosis akut, dan setiapmasalah medis atau psikologis yang akan di-terfere dengan konduksi protokol penelitian.21Pasien dengan durasi penyakit kurang dari4 tahun dikeluarkan karena bentuk atipikalparkinsonisme akan diharapkan untuk menjadi identifi-mampu sebelum itu. Rincian mengenai timbangandalam Tabel S1, S2, dan S3 di Tambahanmentary Lampiran, tersedia dengan teks penuhartikel ini di NEJM.org.STUDI DESAINYang dilakukan di Jerman dan Perancis, studi inidiikuti penyidik-dimulai, acak,multicenter, desain paralel-kelompok membandingkanneurostimulation ditambah terapi medis (neurokelompok stimulasi) dengan terapi medis saja(kelompok-terapi medis). Pengacakan adalahdilakukan terpusat di Universitas Marburg

koordinasi pusat, Marburg, Jerman, denganPenggunaan daftar pengacakan dengan acak permut-panjang ed blok dikelompokkan berdasarkan pusat.Sidang serupa dengan Deklarasi Hel-sinki, Baik pedoman Clinical Practice, danOrganisasi Internasional untuk Standardisasi14: 155 (2003) standar dan telah disetujui olehkomite etik untuk setiap pusat berpartisipasi.The New England Journal of MedicineDownload dari nejm.org pada tanggal 25 November 2015. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak menggunakan lain tanpa izin.Copyright © 2013 Massachusetts Medical Society. Hak cipta dilindungi.

Halaman 3Itujurnal baru Inggrisdariobatn engl j med 368; 7 nejm.org 14 Februari 2013612Semua pasien diberikan informed consent tertulissebelum pengacakan. Sebuah data independen dankomite pemantauan keamanan disediakan review danarah mengenai pengumpulan data keselamatan.Penuh verifikasi sumber-data yang dilakukan olehmonitor dari pusat koordinasi Jerman(Koordinierungszentrum für Klinische Studien)untuk pusat Jerman dan oleh monitor dariPusat koordinasi Perancis (Departemen Clin-ical Penelitian, Bantuan Publique-Hôpitaux deParis) untuk pusat Perancis. Data dikumpulkandan dianalisis oleh pusat koordinasi Jermandi Marburg. Semua penulis menjamin akurat yangbersemangat dari data dan analisis yang dilaporkan danuntuk kepatuhan penelitian untuk protokol,tersedia di NEJM.org. Komite protokolmerancang penelitian, dan komite pengarahmenulis draft pertama naskah. Medtron-ic menyediakan dana tambahan untuk penelitian tetapitidak memiliki peran dalam desain penelitian, data akrual,analisis data, atau persiapan naskah.Pasien ditugaskan untuk neurostimulation bawah-pergi operasi stereotactic bilateral subtha- yanginti Islamic Centre dengan implantasi elektroda(Model 3389, Medtronic) dan generator pulsa

(Kinetra atau Soletra, Medtronic) dalam waktu 6 minggusetelah pengacakan, menurut-standar operasidards yang membahas lokal anestesi, pencitraan, tar-geting, rekaman microelectrode, dan confirma-tion dari posisi elektroda akhir.21Pasien dikelompok neurostimulation kemudian mulai menerimastimulasi sesuai dengan standar yang ditetapkan untukpenelitian ini (lihat Lampiran Tambahan).21Penilaian dijadwalkan pada awal dan pada5, 12, dan 24 bulan. Sebuah tes levodopa tantangandilakukan pada awal dan pada 24 bulan (lihatLampiran Tambahan).21Membutakan AssessmentKASIH didasarkan pada pra operasi dan postop-erative rekaman video standar diperolehpada awal dan pada 24 bulan. Video yang re-dijalin dgn tali untuk setiap kondisi bermotor (menurutapakah pasien itu atau tidak menerimaobat atau stimulasi). The UPDRS-III Ratadinilai dengan dua penilai ahli yang unmenyadari tugas studi,22kecuali untukPenilaian kekakuan, yang tidak dapat dievaluasiatas dasar rekaman video.Selama masa tindak lanjut, penyesuaian obatdan stimulasi dilakukan menurut prastandar yang ditetapkan.21Standar-standar ini mengikutiEropa Federasi Neurological Societiespedoman untuk pengobatan lanjutan Parkin-Penyakit putra23dan urutan standar dariintervensi.21Sebuah panel ahli independen sebagai-sessed apakah terapi obat itu secara konsistentenda dengan pedoman untuk setiap pasien (lihat

Lampiran Tambahan).Sebuah prosedur khusus untuk memantau risikodari bunuh diri, didirikan setelah dua bunuh diri memilikiterjadi selama penelitian, terdiri dari baselinepenilaian risiko umum dan semistruc-wawancara telepon terstruktur setiap 2 bulan untuk F-Status sess, dengan kejiwaan tindak lanjut yang diperlukan(lihat Lampiran Tambahan).21TINDAKAN HASILTitik akhir primer adalah antara kelompokperbedaan berarti perubahan kualitas hidup daridasar untuk 2 tahun, sebagaimana dinilai dengan menggunakanindeks ringkasan Penyakit ParkinsonKuesioner (PDQ-39).24,25Setelah kami memperolehhasil yang signifikan untuk kualitas hidup, berikutklinis fungsi motorik yang relevan diujiberurutan sebagai hasil sekunder utama: ac-tivities hidup sehari-hari (nilai UPDRS-II),17kerasnyatanda-tanda motorik (skor UPDRS-III), keparahanterkait pengobatan komplikasi (skor UPDRS-IV),dan waktu dengan mobilitas yang baik dan tidak ada yang merepotkandyskinesia, sebagaimana dicatat oleh pasien dalam buku harian. Mi-atau hasil sekunder termasuk skor padaTimbangan untuk Hasil di Penyakit Parkinson-psy-chosocial (Scopa-PS) kuesioner (pada skala0-33, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan lebih burukfungsi), Skala Mattis Demensia Penilaian19(pada skala 0 sampai 144, dengan skor yang lebih tinggi indicat-ing berfungsi baik), Brief Psychiatric PenilaianSkala26(pada skala 18-126, dengan lebih tinggiskor menunjukkan fungsi buruk), yang Mont-Gomery dan Åsberg Depresi Rating Scale27(padaskala 0 sampai 60, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkanberfungsi buruk), Beck Depression Inven-

tory II20(pada skala 0 sampai 63, dengan skor yang lebih tinggimenunjukkan fungsi buruk), dan StarksteinApatis Skala28(pada skala 0 sampai 42, dengan tinggiskor menunjukkan fungsi buruk), sertadosis harian levodopa-setara.7,9,21,29Ituhasil sekunder kecil lainnya yang tercantum dalamLampiran Tambahan.ACARA SAMPINGEfek samping pada semua pasien dilaporkan dankode menurut Kamus Kedokteran untuk Mineral IkutanAktivitas latory, versi 14.1. Serius merugikanPeristiwa didefinisikan sebagai setiap peristiwa yang menyebabkankematian, cacat, atau berkepanjangan atau rumah sakit- baruisasi dengan gangguan kesehatan yang serius.The New England Journal of MedicineDownload dari nejm.org pada tanggal 25 November 2015. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak menggunakan lain tanpa izin.Copyright © 2013 Massachusetts Medical Society. Hak cipta dilindungi.

Halaman 4neurostimulation awal untuk Penyakit Parkinsonn engl j med 368; 7 nejm.org 14 Februari 2013613ANALISIS STATISTIKUkuran sampel dihitung atas dasarpenelitian kami sebelumnya.7,15Kami memilih kekuatan80% untuk dua sisi uji Mann-Whitney, assum-ing Data terdistribusi normal. Untuk mendeteksi-standar yangukuran efek dardized dari 0,4 dengan tingkat alfa5%, kami menghitung bahwa kita akan perlu untuk mendaftar208 pasien. Dengan asumsi tingkat 15% dari kerugiantindak lanjut, kami memutuskan bahwa pendaftaran totalminimal 246 pasien akan diperlukan. Ituintention-to-treat analisis adalah primer; per- yanganalisis protokol adalah sekunder. Tidak ada interimanalisis direncanakan. Mann-Whitney tesdigantikan oleh linier fleksibel dan kuat

analisis dicampur-model dengan penyesuaian dasardan termasuk pusat studi sebagai efek acak,efek utama untuk kelompok dan waktu, kelompok-by-timeistilah interaksi, dan kovarians umummatriks untuk memperhitungkan ketergantungan seri antarapengamatan setelah verifikasi asumsinormalitas multivariat untuk parametrik yangmodel.21Perbedaan perubahan rata-rata antarapenilaian pada awal dan pada 24 bulan yangdibandingkan antara kelompok. Data yang hilang karenauntuk mangkir-up ditangani dengan carakemungkinan langsung analisis,30,31dengan penyesuaianuntuk ekspektasi bersyarat yang hilangpengukuran, mengingat yang diamati.Prosedur gatekeeper seri direncanakan. Jikatitik akhir primer adalah signifikan, UPDRS- yangII, UPDRS-III, dan IV UPDRS-skor dan waktu denganmobilitas yang baik dan tidak ada tardive merepotkandiuji secara berurutan dengan menggunakan HochMetode berg ini beberapa perbandingan-32di sig- sebuahtingkat nificance dari 5%.HASILKARAKTERISTIK PASIENDari 392 pasien dinilai untuk kelayakan, 251 yangterdaftar antara Juli 2006 dan November 2009di sembilan Jerman dan delapan universitas Prancis-pusatters (Gambar. S1 di Lampiran Tambahan).Populasi intention-to-treat terdiri dari124 pasien ditugaskan untuk neurostimulation yangkelompok (120 di antaranya menjalani implantasi danmenyelesaikan studi) dan 127 pasien ditugaskan untukkelompok-terapi medis (di antaranya 125 bawah-wentmedicaltherapyand123completedthestudy).Sebanyak 25 pasien memiliki protokol utama deviasitions, termasuk penilaian PDQ-39 di luarjendela waktu yang telah ditetapkan, tidak adanya motorfluktuasi atau tardive, paparan cukuppengobatan, dan kematian selama periode penelitian.

Per-protokol analisis termasuk 116 pasienpada kelompok neurostimulation dan 110 diKelompok-terapi medis (Gambar. S1 di Tambahanmentary Lampiran). Karakteristik dasar melakukantidak berbeda secara signifikan antara pengobatankelompok (Tabel 1). Durasi rata-rata Parkin-Penyakit anak adalah 7,5 tahun, dan pasientermasuk dalam penelitian ini rata-rata 1,7 tahun setelahtimbulnya levodopa-diinduksi bermotor komplikasitions keparahan apapun.KUALITAS-OF-LIFE, KEGIATAN HIDUP HARIAN,DAN MOTOR HASILHasil utama (index Ringkasan PDQ-39Rata) ditingkatkan dari awal sampai 24 bulan oleh26% pada kelompok neurostimulation tapi memburuk1% pada kelompok-terapi medis (Tabel 2). Diniat-to-treat populasi, antara- yangkelompok perbedaan dalam perubahan berarti dari pangkalangaris adalah 8,0 poin (P = 0,002), yang miripdengan perbedaan antara kelompok dalam pro- per-populasi tocol dan kelompok pasien yangmenyelesaikan PDQ-39 penilaian. MaksimalTabel 1. Karakteristik Dasar Studi Kependudukan. *CiriNeurostimulation(N = 124)Terapi medis(N = 127)Umur - yr52,9 ± 6,652,2 ± 6,1Sex - tidak ada. (%)Pria94 (75,8)85 (66,9)Perempuan30 (24.2)42 (33.1)Durasi penyakit Parkinson - yr7.3 ± 3.17,7 ± 2,7Tardive †Jumlah pasien84

94Durasi - yr1,4 ± 0,81,5 ± 0,8Fluktuasi motorik †Jumlah pasien121124Durasi - yr1,6 ± 0,81,8 ± 0,8Pengobatan dengan levodopaJumlah pasien111115Durasi - yr4,8 ± 3,35.0 ± 3.3Pengobatan dengan dopamin agonisJumlah pasien118115Durasi - yr5,9 ± 3,06.1 ± 3.0Levodopa-setara dosis harian - mg918,8 ± 412,5966,9 ± 416,5* Nilai Plus-Minus adalah sarana ± SD. Tidak ada antara kelompok yang signifikanperbedaan.† Kehadiran diskinesia atau fluktuasi selama 3 tahun atau kurang adalah kelayakankriteria.The New England Journal of MedicineDownload dari nejm.org pada tanggal 25 November 2015. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak menggunakan lain tanpa izin.Copyright © 2013 Massachusetts Medical Society. Hak cipta dilindungi.

Halaman 5Itujurnal baru Inggrisdariobatn engl j med 368; 7 nejm.org 14 Februari 2013614

TSebuahble2.Utama,Utama,danKecilSekunderAkhirPoin. *AkhirTitikDasarDalam-PengobatanPerubahandariDasaruntuk24BulanAntara-GroupPerbedaandiPerubahandariDasar(95%CI)PNilaiNeurostimulationMedisTerapiNeurostimulationMedisTerapitidak.daripasienberarti

± SEtidak.daripasienberarti± SEberarti± SE%perubahandarigaris belakangberarti± SE%perubahandarigaris belakangberarti± SEUtamaakhirtitikPDQ-39ringkasanindeksskor,intention-to-treatpopulasi12430,2 ± 1,312730,2 ± 1,37,8 ± 1,226 †-0,2 ± 1,1-18,0 ± 1,6(4.2untuk11,9)0,002PDQ-39ringkasan

indeksskor,per-protocolpopulasi11030,1 ± 1,411630,1 ± 1,38.1 ± 1.227 †0,0 ± 1,208.1 ± 1.7(2.8untuk13,4)0.02UtamasekunderakhirpoinUPDRS-IIIskor,tanpaobat12333,2 ± 1,812733,0 ± 1,817,5 ± 1,053 †1,2 ± 1,0416,4 ± 1,4(13,7untuk19,1)<0,001 ‡UPDRS-IIskorselamaterburukkondisi123

15,0 ± 0,812614,8 ± 0,84,5 ± 0,630 †-1,7 ± 0,6-12 †6.2 ± 0,9(4,5untuk8.0)<0,001 ‡UPDRS-IVskor1235,6 ± 0,31275,5 ± 0,33,4 ± 0,361 †-0,7 ± 0,3-13 †4.1 ± 0,4(3.2untuk4.9)<0,001 ‡Waktudenganbaikmobilitasdantidaksulittardive(hr) §10510.3 ± 0,511010.3 ± 0,52,1 ± 0,520 †0,2 ± 0,52

1,9 ± 0,8(0,4untuk3.4)0.01 ‡KecilsekunderakhirpoinScopa-PSskor1249.1 ± 0,51269,0 ± 0,52,5 ± 0,528 †0,4 ± 0,532,1 ± 0,7(0,4untuk3.9)0.02MotorhasilUPDRS-sayasayasayascHaire.wsayat

hHaiutmedsayacSebuahtsayaHainSebuahndwsayathHaiutSebuahssessmentHaifrsayagsayadsayaty

.Hainblsayandedrevsayaew11125,4 ± 1,111425,1 ± 1,19,6 ± 0,838 †1,0 ± 0,848,6 ± 1,1(6.4untuk10,9)<0,001UPDRS-sayasayasayascHaire.

wsayathmedsayacSebuahtsayaHainSebuahndstsayamu-lSebuahtsayaHain12212,5 ± 1,512712,1 ± 1,53,2 ± 0,726 †-1,3 ± 0,6-11 †4,5 ± 0,9(2,7untuk6.4)<0,001UP

DRS-sayasayascHairedursayangbestcHaindsayatsayaHain1234,9 ± 0,61264,9 ± 0,6-0,1 ± 0,5-2-0,6 ± 0,4-120,5 ± 0,6(-0,8untuk1.7)0.49L

evHaidHaipSebuah-equsayavSebuahlentdSebuahsayalydHaise(mg)124935,6 ± 21,5127950,3 ± 21,3-363,3 ± 19,4-39 †245,8 ± 18,821 †-609,1 ± 27,0(-662,1untuk-556,1)<0,001

The New England Journal of MedicineDownload dari nejm.org pada tanggal 25 November 2015. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak menggunakan lain tanpa izin.Copyright © 2013 Massachusetts Medical Society. Hak cipta dilindungi.

Halaman 6neurostimulation awal untuk Penyakit Parkinsonn engl j med 368; 7 nejm.org 14 Februari 2013615KognitifdanafektifhasilUPDRS-Iskor1231.1 ± 0,21271.1 ± 0,2-0,2 ± 0,2-9-0,5 ± 0,2-36 †0,3 ± 0,2(-0,2untuk0,8)0.22MattisSingkat akalPenilaianSkalaskor124140,3 ± 0,4127140,4 ± 0,4-1,3 ± 0,4-1 †-0,6 ± 0,4-0.40,7 ± 0,6(-0,6untuk1.9)

0.28SingkatPsikiatrikPenilaianSkalaskor12425,3 ± 1,012725,2 ± 1,01,9 ± 0,77 †-0,3 ± 0,7-12,2 ± 1,0(0,2untuk4.1)0.03MontgomerydanÅsbergDepresiPenilaianSkalaskor1236,7 ± 0,81276,6 ± 0,81.1 ± 0.616-1,3 ± 0,6-20 †2,4 ± 0,8(0,8untuk4.0)0.004Anak sungai kecilDepresiInventarisIIskor

12410,1 ± 0,612710,1 ± 0,61,8 ± 0,618 †-0,1 ± 0,6-21,9 ± 0,8(0,3untuk3.6)0.02StarksteinApatiSkalaskor1249,9 ± 0,71279,8 ± 0,7-2,8 ± 0,5-28 †-1,6 ± 0,5-16 †-1,2 ± 0,7(-2,4untuk0,1)0,08*SkorpadaituParkinsonPenyakitDaftar pertanyaan(PDQ-39)ringkasanindeksjarakdari0untuk

100,denganmenurunkanskormenunjukkanlebih baikkualitasdarikehidupan.SkorpadaituTerpaduParkinsonDsayaseSebuahseRSebuahtsayangScSebuahle.pSebuahrtsayasayasaya(UPD

RS-sayasayasaya).fHairtheSebuahssessmentHaifmHaitHairfunctsayaHain.rSebuahng

efrHaim0tHai108.wsayathhsayagherscHairessayandsayacSebuahtsayangwHairsef

unctsayaHainsayang;pSebuahtsayaentssayantheneurHaistsayamulSebuahtsayaHaingrHaiu

pwereSebuahssessedwsayathstsayamulSebuahtsayaHain.ScHairesHaintheUPDR

S-sayasaya.fHairtheSebuahssessmentHaifSebuahctsayavsayatsayaesHaifdSebuahsayalylsayavsaya

ng.rSebuahngefrHaim0tHai52.wsayathhsayagherscHairessayandsayacSebuahtsayang

wHairsefunctsayaHainsayang.ScHairespadaituUPDRS-IV,untukitupenilaiandarilevodopa-inducedkomplikasi,jarakdari0untuk23,denganlebih tinggiskormenunjukkanlebih burukberfungsi.Skor

padaituTimbanganuntukHasildiPSebuahrksayansHain'sDsayaseSebuahse-PsychHaisHaicsayaSebuahl(SCHAIPSEBUAH-

PS)questsayaHainnSebuahsayarerSebuahngefrHaim0tHai33.wsayathhsayagherscHai

ressayandsayacSebuahtsayangwHairsefunctsayaHainsayang.ScHairesHaintheUPD

RS-saya.fHairtheSebuahssessmentHaifemHaitsayaHainSebuahndcHaignsayatsayaHain.r

SebuahngefrHaim0tHai16.wsayathhsayagherscHairessayandsayacSebuahtsayangwHairs

efunctsayaHainsayang.ScHairesHaintheMSebuahttsayasDementsayaSebuahRSebuahtsayang

ScSebuahlerSebuahngefrHaim0tHai144.wsayathhsayagherscHairessayandsayacSebuaht

sayangbetterberfungsi.SkorpadaituSingkatPsikiatrikPenilaianSkalajarakdari18untuk126,denganlebih tinggiskormenunjukkanlebih burukberfungsi.SkorpadaituMontgomerydanÅsbergDepresiPenilaianSkalajarakdari0untuk60,denganlebih tinggi

skormenunjukkanlebih burukberfungsi.SkorpadaituAnak sungai kecilDepresiInventarisIIjarakdari0untuk63,denganlebih tinggiskormenunjukkanlebih burukberfungsi.SkorpadaituStarksteinApatiSkalajarakdari0untuk42,denganlebih tinggiskormenunjukkanlebih burukberfungsi.Positifnilai-nilaiuntukPerubahanlebih

waktuuntukitudalam kelompokdanantara kelompokperbandinganmenunjukkanperbaikandifungsiataukualitasdarikehidupan,kecualiuntukPerubahandiitulevodopa-setarahariandosis.Mixed-Modelanalisisadalahdilakukanuntuksetiapakhirtitikdengan asumsibiasanyadidistribusikandata,denganitugaris belakangnilaiuntukgaris belakangpengaturan,utamaEfek

untukkelompokdanwaktu,SebuahKelompok-by-timeinteraksiistilah,belajarpusatsebagaiSebuahacakefek,danSebuahumumkovariansmatriksuntukrekeninguntukserialketergantunganantarapengamatan.Dilaporkanadalahituumumkuadrat-perkiraandenganstandarkesalahan.†P <0,05untukitudalam kelompokperubahan.‡Pnilai-nilai

untukituutamasekunderakhirpoinadalahdihitungsetelahpengaturanuntukkelipatanperbandingandenganitumenggunakandariHochberg inimetode.32§Dataadalahberdasarkanpadaentridipasienbuku hariandarimotorfungsi,tercatatsetiap30menitlebihSebuah24 jamperiodepada3berurutanhari.

Itubuku harianHasiluntukSebuahhariadalahtermasukdiituanalisajikasahentriadalahterbuattentangdipaling sedikit42dariitu30 menitperiodeperhari(21jamperhari).The New England Journal of MedicineDownload dari nejm.org pada tanggal 25 November 2015. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak menggunakan lain tanpa izin.Copyright © 2013 Massachusetts Medical Society. Hak cipta dilindungi.

Halaman 7Itujurnal baru Inggrisdariobatn engl j med 368; 7 nejm.org 14 Februari 2013616Efek dicapai pada 5 bulan dan tetapstabil sampai 24 bulan (Gambar. 1A). Skor di semuadomain dari PDQ-39 kecuali untuk komunikasi

tion dan dukungan sosial menunjukkan im- signifikanperbaik mendukung neurostimulation (Gambar. 1B).Rata Scopa-PS untuk performanceperformance psikososialMance juga secara signifikan lebih baik dalam neuro tersebutkelompok stimulasi daripada di-terapi mediskelompok (P = 0,02). Perubahan ini dikonfirmasioleh pengujian lebih lanjut dengan menggunakan generik danPenyakit-spesifik kualitas-of-hidup dan skala cacat(Tabel S3 dalam Lampiran Tambahan).Skor UPDRS-III untuk tingkat keparahan parkinso-tanda-tanda motorik nian dalam kondisi off-obat(dengan penilaian yang dilakukan setelah obattelah dipotong untuk ≥12 jam) ditingkatkan dengan53% pada kelompok neurostimulation; antara- yangKelompok perbedaan berarti perubahan pada 2 tahun itu16.4pointsinfavorofneurostimulation (P <0,001).Temuan ini dikonfirmasi dengan cara dibutakanpenilaian dari rekaman video yang UPDRS-Rata-III, menguatkan baikan signifikanment antara pasien di neurostimulation yangkelompok, dibandingkan dengan-terapi mediskelompok, di mana skor tidak berubah (P <0,001)(Tabel 2). Sebuah kecil tapi signifikan manfaat adalahdiamati untuk pasien di neurostimulation yangkelompok di-obat dan terus-stimulasiKondisi (Tabel 2). Skor UPDRS-IV untuk levodopa-komplikasi yang disebabkan, termasuk bermotor fluktuasitions dan tardive, ditingkatkan dengan 61% diKelompok neurostimulation, dengan 4,1 poin berbeda-ence antara kelompok perlakuan (P <0,001) (Tabel2), yang dikonfirmasi oleh nilai pada disfungsi sebuahskala kinesia (Tabel S3 di TambahanLampiran).Skor UPDRS-II untuk aktivitas sehari-hari dikondisi terburuk selama minggu sebelumnyaberbeda dengan 6,2 poin dalam mendukung neurostimula-tion (P <0,001) (Tabel 2), tanpa menjadi- signifikantween-perbedaan kelompok untuk skor di terbaikkondisi. Waktu dengan mobilitas yang baik dan tidak adatardive merepotkan, sebagaimana dicatat oleh-pasien yangpasien-dalam buku harian setiap hari, meningkat sebesar 20% diKelompok neurostimulation, dengan antara kelompokPerbedaan 1,9 jam (P = 0,01) (Tabel 2). Waktudengan mobilitas buruk secara signifikan dipersingkat di

kelompok neurostimulation, dengan antara- sebuahKelompok perbedaan 1,8 jam (P = 0,006) (TabelS3 dalam Lampiran Tambahan). Antara-perbedaan kelompok dalam waktu dengan menyusahkantardive dan waktu tidur (Gambar. S2 di Tambahanmentary Lampiran) tidak signifikan.Penggunaan obat secara signifikan berubah dikedua kelompok perlakuan. The levodopa-setaraDosis harian berkurang 39% di neuro yangkelompok stimulasi tapi meningkat 21% dikelompok-terapi medis, dengan antara kelompokPDQ-39SummaryIndexScore3525302015510005121824MonthssinceRandomizationBSEBUAH30,230,229,018,928.720,330,422,4NeurostimulationTerapi medisChangefromBaseline (%)6040503020

010-20-10PDQ-39SummaryIndeksMobilitasActivitiesofDailyLivingEmotionalWell-BeingAibBodilyDiscomfortDukungan sosialKomunikasiPengartianTerapi medisNeurostimulationP=0.60P<0,009P=0.58P=0,044P<0,001P<0,001P<0,001P<0,001P=0,002Gambar 1. Kualitas Hidup sebagai Dinilai oleh Sarana Penyakit Parkinson

Kuesioner (PDQ-39).Panel A menunjukkan nilai pada indeks ringkasan PDQ-39 pada awal danpada 5, 12, dan 24 bulan untuk kedua kelompok pengobatan. Skor berkisar dari 0 ke100, dengan nilai-nilai yang lebih rendah menunjukkan kualitas hidup yang lebih baik. Panel B menunjukkanberubah dalam subscores untuk berbagai domain dari PDQ-39. Positifnilai menunjukkan perbaikan.The New England Journal of MedicineDownload dari nejm.org pada tanggal 25 November 2015. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak menggunakan lain tanpa izin.Copyright © 2013 Massachusetts Medical Society. Hak cipta dilindungi.

Halaman 8neurostimulation awal untuk Penyakit Parkinsonn engl j med 368; 7 nejm.org 14 Februari 2013617Perbedaan dari 609 mg (P <0,001) (Tabel 2, danTabel S3 dalam Lampiran Tambahan).HASIL kognitif dan emosionalTidak ada perbedaan antara kelompok yang signifikan yangdiamati untuk penilaian kognitif diperoleh denganpenggunaan Skala Mattis Demensia Penilaian atauyang UPDRS-I (Tabel 2). Perubahan suasana hati, seperti ratedoleh pemeriksa (skor di Montgomery danÅsberg Depresi Rating Scale) atau dengan pasien(skor pada Beck Depression Inventory II), yangmendukung neurostimulation, seperti nilaipada Brief Psychiatric Rating Scale untuk keseluruhanmorbiditas psikiatri. Skor pada StarksteinApatis Skala memburuk pada kedua kelompok perlakuan,dengan kecenderungan yang tidak signifikan terhadap penilaian burukuntuk apatis antara pasien di neurostimula- yangKelompok tion dibandingkan mereka di medical- yangkelompok terapi (Tabel 2).ACARA SAMPINGSebanyak 68 pasien di neurostimulation yangkelompok dan 56 pada kelompok-terapi medis memilikisetidaknya satu peristiwa buruk yang serius. Jumlah semuaefek samping adalah serupa pada kedua kelompok(Tabel 3, dan Tabel S4 dalam Tambahan Ap-pendix). Dua pasien di neurostimulation yangkelompok dan 1 pada kelompok-terapi medis com-mitted bunuh diri; ini adalah satu-satunya kematian. Sui-cidal ideation dan usaha bunuh diri yang dari Serupa

frekuensi lar dalam dua kelompok, tetapi depresilebih sering pada kelompok neurostimulation.Efek samping serius yang berkaitan dengan motor-masalahlems, gangguan kontrol impuls, dan psikotikmanifestasi lebih umum pada obat- yangkelompok kal-terapi. Dari 26 efek samping yang seriusterkait dengan operasi atau perangkat ditanamkan, termasuk-ing abses otak dan kasus ede- tidak spesifikma, semua tapi 1 diselesaikan sepenuhnya; pengecualianadalah kasus gangguan penyembuhan luka, yangmengakibatkan jaringan parut ringan. Kunjungan tak terjadwal yangditawarkan untuk semua masalah kesehatan; 343 kunjungan kadang-curred dalam kelompok-terapi medis dan 277 dikelompok neurostimulation.Dinilai KONSISTENSI PENGOBATANDENGAN PEDOMANPara ahli menilai terapi medis konsistendengan pedoman di 120 pasien (96,8%) dikelompok neurostimulation dan di 120 pasien(94,5%) pada kelompok-terapi medis. Stimulasiparameter tion pada 24 bulan yang sama untukkedua belahan otak, dengan rata-rata (± SD) stimulasiKekuatan tion dari 2,8 ± 0,7 V, stimulasi berartifrekuensi 142 ± 27 Hz, dan durasi rata-rata pulsation dari 66 ± 13 mikrodetik (pooled data).DISKUSIPopulasi pasien ini dengan par- relatif ringantanda-tanda motorik kinsonian berbeda dari populasi yangtions dalam studi terkontrol sebelumnya neuroStimulasi: durasi rata-rata penyakit dalampasien dalam penelitian kami hanya 7,5 tahun, sebagai com-dikupas dengan 11,1-13,8 tahun7-10; pasienmuda (52 tahun, dibandingkan dengan 59-62tahun8-11); dan fluktuasi dan tardive yanghadir untuk hanya 1,7 dan 1,5 tahun, masing-masing.Namun demikian, pasien di neurostimulation yangkelompok memiliki peningkatan 26% dalam PDQ-39nilai indeks ringkasan, menguatkan 24% im-perbaik diamati dalam studi percontohan kami15

danPeningkatan 25% yang diamati dalam uji coba besar kami di-pasien volving dengan maju dis Parkinsonmeringankan,7baik dari yang PDQ-39 Ringkasannilai indeks adalah hasil primer. Menjadi- yangtween-kelompok perbedaan dalam perubahan berarti daribaseline 8,0 poin untuk ringkasan PDQ-39nilai indeks mendukung neurostimulation adalah sebuah clin-Temuan turun tajam relevan.33-35Profil dari im-perbaik di subdomain dari kualitas hidup-bedafered sedikit dari bahwa di antara pasien yang dirawat distadium lanjut dari penyakit,7karena activ-ity hidup sehari-hari, kesejahteraan emosional, dan cog-Definisi meningkat lebih selama penelitian ini dariselama penelitian sebelumnya yang melibatkan pasien dengan iklan-Penyakit vanced Parkinson. Membaiknyahasil primer konsisten dengan lainnyaukuran kualitas hidup, morbiditas psikiatri,dan fungsi psikososial, yang semua ditingkatkankelompok neurostimulation, dibandingkan dengankelompok-terapi medis.Pasien menerima neurostimulation pada tahappenyakit ketika perawatan medis masih ef-fective untuk fungsi motorik, yang tercermin oleh beberapaTemuan dalam kelompok-terapi medis: yang abrasa dari perubahan yang signifikan dari baseline dalamUPDRS-III skor bermotor dan hanya minimal wors-hening dalam skor UPDRS-II untuk kegiatan sehari-harihidup dan dalam skor UPDRS-IV untuk levodopa-komplikasi yang disebabkan. Selain itu, hasil diaryuntuk mobilitas tidak berubah secara signifikan dariThe New England Journal of MedicineDownload dari nejm.org pada tanggal 25 November 2015. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak menggunakan lain tanpa izin.Copyright © 2013 Massachusetts Medical Society. Hak cipta dilindungi.

Halaman 9Itujurnal baru Inggris

dariobatn engl j med 368; 7 nejm.org 14 Februari 2013618dasar dalam kelompok-terapi medis, tapi kalidengan mobilitas buruk berkurang dan waktu denganmobilitas yang baik secara signifikan meningkat dikelompok neurostimulation. Perbedaan yang diamatiantara kelompok perlakuan demikian karena sebuahpeningkatan antara pasien yang menerima neurostimulasi, dibandingkan dengan mereka yang menerimaterapi medis saja, tidak kerusakan di antarapasien terakhir.Neurostimulation dalam kombinasi dengan obat-Terapi cal karena itu dapat meningkatkan motorik-gejalatom lebih baik daripada terapi medis saja initahap awal. Karena respon levodopamemprediksi sejauh mana pengaruh subthalamicstimulasi pada tanda-tanda motorik parkinsonian, yangperbaikan kondisi off-obatdengan menggunakan stimulasi yang diharapkan. Lebih-lebih, terlepas dari efek langit-langit, kombinasistimulasi dan obat mengakibatkanperbaikan kecil tapi signifikan di motorskor, dibandingkan dengan pengobatan medis saja.Sebagai manfaat utama dari perspektif pasien,aktivitas sehari-hari yang meningkat antarapasien dengan neurostimulation di con terburukdisi siang hari, meskipun, seperti yang diharapkan, adaTidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok dalamkondisi terbaik.Secara keseluruhan, efek samping yang lebih seringantara pasien yang menerima neurostimulation dariantara mereka yang menerima terapi medis saja.Namun, hasil ini terutama disebabkan lebih tinggijumlah efek samping ringan di neurostimu- yangKelompok lation dibandingkan kelompok-terapi medis.Efek samping yang serius di-terapi medisTabel 3. Adverse Event. *PeristiwaNeurostimulation (N = 124)Terapi medis (N = 127)tidak. dariPeristiwa

tidak. pasiendengan acara (%)tidak. dariPeristiwatidak. pasiendengan acara (%)Efek samping yang serius12368 (54,8)12856 (44,1)Kematian, semua dengan bunuh diri22 (1,6)11 (0,8)Acara mengancam jiwa1412 (9,7)179 (7.1)Acara yang terkait dengan obat atau rangsangan2424 (19.4)5238 (29,9)Memburuknya mobilitas †55 (4.0)1311 (8,7)Fluktuasi motorik0077 (5,5)Tardive11 (0,8)22 (1,6)Psikosis atau halusinasi00

86 (4,7)Kegelisahan0032 (1,6)Gangguan kontrol impuls11 (0,8)55 (3.9)Depresi66 (4,8)31 (0,8)Keinginan bunuh diri11 (0,8)00Percobaan bunuh diri22 (1,6)22 (1,6)Gangguan jantung0022 (1,6)Cedera33 (2.4)00Gangguan pernapasan atau toraks11 (0,8)00Lain4

4 (3.2)75 (3.9)Acara yang terkait dengan operasi atau perangkat2622 (17,7)--Penyembuhan luka terganggu44 (3.2)--Abses intraserebral atau edema22 (1,6)--Dislokasi perangkat ‡54 (3.2)--Reoperation necessary§42 (1,6)--Lain1110 (8.1)--Acara yang berhubungan dengan penyakit Parkinson5739 (31,5)5831 (24,4)The New England Journal of MedicineDownload dari nejm.org pada tanggal 25 November 2015. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak menggunakan lain tanpa izin.Copyright © 2013 Massachusetts Medical Society. Hak cipta dilindungi.

Halaman 10neurostimulation awal untuk Penyakit Parkinson

n engl j med 368; 7 nejm.org 14 Februari 2013619Kelompok yang lebih sering berhubungan dengan masalahmobilitas dan efek samping obat (hallu-cinations dan masalah perilaku), sedangkan ma-jor depresi terjadi lebih sering di antara pa-pasien-dengan neurostimulation, meskipun secara keseluruhanperbaikan dalam suasana hati pada akhir persidangan. Itufrekuensi perilaku bunuh diri, termasuk bunuh diri,tinggi36tetapi tidak berbeda antara perlakuankelompok. Meskipun ada tiga kasus bunuh diri (duapada kelompok neurostimulation dan satu dimedis-terapi kelompok) serta empat bunuh diriupaya (dua di kelompok neurostimulation dandua dalam kelompok-terapi medis) selamaPenelitian, percobaan ini tidak menunjukkan bahwa neurostimu-lation dikaitkan dengan risiko yang lebih tinggi dari bunuh diridari terapi medis. Sebaliknya, kita berhipotesisbahwa keputusan untuk akhirnya menjalani neuroStimulasi dapat memilih subkelompok tertentupasien dengan risiko lebih tinggi untuk perilaku bunuh diridaripada populasi umum. Pemantauanprosedur yang ditetapkan dalam penelitian ini mungkin digunakan-ful di masa depan. Sebanyak 26 serius merugikanperistiwa yang berhubungan langsung dengan operasi atauperangkat implan; 25 dari mereka diselesaikan com-pletely, dan 1 meninggalkan luka kulit.Kekuatan dari penelitian ini meliputi ketatstandar untuk intervensi, pemantauan ketatefek samping, sejumlah kecil penarikan,dan konsistensi antara hasilintention-to-treat dan per-protokol analisis. Menjadi-Penyebab standar terapi medis yang baikdihormati pada kedua kelompok perlakuan dan karenagejala motorik dan kualitas hidup tidak berubahdalam kelompok-terapi medis, perbaikanTabel 3. (Lanjutan.)PeristiwaNeurostimulation (N = 124)Terapi medis (N = 127)tidak. dariPeristiwa

tidak. pasiendengan acara (%)tidak. dariPeristiwatidak. pasiendengan acara (%)Events¶ merugikan1032121 (97,6)925125 (98,4)Ringan636105 (84,7)435100 (78,7)Moderat36495 (76,6)43798 (77,2)Parah3220 (16,1)5335 (27,6)Sedang atau severe‖Tardive2418 (14,5)6949 (38,6)Kiprah gangguan2517 (13,7)2515 (11,8)Memburuknya mobilitas7440 (32,3)13772 (56,7)Depresi27

21 (16,9)3223 (18.1)Gangguan tidur1714 (11,3)1916 (12,6)Gangguan kontrol impuls2618 (14,5)2315 (11,8)Muskuloskeletal atau gangguan jaringan ikat1413 (10,5)1411 (8,7)Rasa sakit3019 (15,3)1512 (9.4)Perubahan berat1515 (12.1)66 (4,7)* Semua efek samping terdaftar menurut Kamus Kedokteran untuk Regulatory Kegiatan, versi 14.1.† Memburuknya mobilitas didefinisikan sebagai tremor, kekakuan, akinesia, memakai off obat efek, dystonia, atau memburukgejala penyakit Parkinson.‡ Dislokasi perangkat didefinisikan sebagai dislokasi stimulator, kabel, atau memimpin.§ operasi ulang diperlukan untuk memperbaiki stimulator atau memimpin.¶All efek samping tidak serius tercantum.‖ Data termasuk sedang, berat, atau efek samping yang tidak serius dan dilaporkan dalam setidaknya 10% yang mengancam jiwapasien dalam setidaknya satu kelompok. Ini efek samping yang terakhir yang dinilai menjadi oleh penyidik mengancam jiwa tetapitidak memenuhi kriteria untuk keseriusan, yang meliputi rawat inap, perpanjangan rawat inap, atau kematian. Sana

adalah peristiwa yang mengancam jiwa yang tidak mematikan merugikan yang tidak menyebabkan rawat inap. Sisanya sedang, berat, danperistiwa yang mengancam jiwa dilaporkan secara rinci pada Tabel S4 dalam Lampiran Tambahan. Sebuah efek samping yang moderat adalah de-didenda sebagai salah satu yang mungkin mengganggu aktivitas normal dan mengarah pada pertimbangan intervensi medis atau tindak dekatup, dan efek samping yang parah sebagai acara berpose risiko yang besar bagi kesehatan pasien dan cenderung memerlukan di- medistervention atau dekat tindak lanjut. Efek samping yang parah dilaporkan di sini termasuk dua efek samping yang mengancam jiwa yangtidak dinilai memenuhi kriteria untuk keseriusan.The New England Journal of MedicineDownload dari nejm.org pada tanggal 25 November 2015. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak menggunakan lain tanpa izin.Copyright © 2013 Massachusetts Medical Society. Hak cipta dilindungi.

Halaman 11Itujurnal baru Inggrisdariobatn engl j med 368; 7 nejm.org 14 Februari 2013620di antara pasien yang menjalani bedah implan-tasi dapat dikaitkan dengan neurostimulation. Untukmengatasi kesulitan menyilaukan di neuroStudi stimulasi,21kami memperkenalkan yang butaUlasan skor motor dengan penggunaan videorekaman, yang dikonfirmasi efek superiordari neurostimulation lebih terapi medis, dukunganport validitas hasil studi utama.Kesimpulannya, kami menemukan bahwa neurostimulationlebih unggul terapi medis sendirian di sebuah relativitas-masing tahap awal penyakit Parkinson, sebelumpenampilan parah melumpuhkan bermotor com-komplikasi. Neurostimulation mungkin therapeu- sebuahPilihan tic bagi pasien pada tahap awal darirekomendasi saat ini menunjukkan.23,37Didukung oleh hibah dari Kementerian Riset Jerman(Klinische Studien 01KG0502) dan Perancis Program Hospit-Alier de Recherche Clinique Nasional (P050909) dan oleh Medtronic.Dr. Schuepbach melaporkan menerima biaya konsultasi dan kuliah

biaya dari Medtronic dan melayani sebagai saksi ahli untuk Lund-beck. Dr. Knudsen melaporkan biaya kuliah penerima dan pembayaranuntuk pengembangan program pendidikan dari Medtronic.Dr. Volkmann melaporkan menerima dukungan hibah, biaya kuliah, danbiaya konsultasi dari Medtronic. Dr. krack melaporkan penerimaanmemberikan dukungan dari Medtronic. Dr. Timmermann melaporkan kembaliceiving dukungan hibah dari Medtronic; biaya kuliah dariMedtronic, Teva Pharmaceuticals, Lundbeck, Uni chimiqueBelge (UCB), Bayer HealthCare, Meda Farmasi, Orion,GlaxoSmithKline, Boehringer Ingelheim, Desitin, Gianni pub-Hubungan lic, Eumecom, cephalon, Abbott Laboratories, danGE HealthCare; biaya konsultasi dari Bayer HealthCare, TevaFarmasi, dan UCB; dan pembayaran untuk keanggotaan dewandari Medtronic, UCB, dan Teva Pharmaceuticals dan untuk prepa-jatah naskah dari Teva Pharmaceuticals. Dr. Hes-laporan ekamp menerima dukungan wisata dari Lundbeck, BayerSchering Pharma, Boehringer Ingelheim, dan UCB. Dr. Falklaporan menerima biaya kuliah dari Medtronic. Dr. Mehdorn ulangport menerima biaya konsultasi, biaya kuliah, dukungan hibah,bepergian dukungan, dan pembayaran untuk pengembangan pendidikanpresentasi dari Medtronic. Dr. Paschen melaporkan penerimaankuliah biaya dari Medtronic dan perjalanan dukungan dari Ipsen danTalecris. Dr. Maarouf melaporkan menerima biaya konsultasi, kuliahbiaya, memberikan dukungan, dan perjalanan dukungan dari Medtronic. Dr.Barbe laporan menerima dukungan hibah dari Medtronic dan lec-Biaya mendatang dari Medtronic dan GE HealthCare. Dr Fink melaporkanmenerima dukungan hibah dari Medtronic; biaya konsultasi dariBoehringer Ingelheim; biaya kuliah dari Teva Pharmaceuticals,GlaxoSmithKline, Boehringer Ingelheim, dan Desitin; dan roy-alties dari Thieme Medis Penerbit. Dr. Kupsch melaporkan kembalibiaya kuliah ceiving dari Allergan, Boehringer Ingelheim, IP-sen, Lundbeck, Medtronic, Merck, Merz, Orion, dan UCB danperjalanan dukungan dari Ipsen. Dr Schneider melaporkan menerima lec-Biaya mendatang dari Medtronic. Dr. Ory-Magne melaporkan penerimapembayaran untuk keanggotaan dewan dari Novartis dan AbbottLaboratorium dan biaya kuliah dari Boehringer Ingelheim,Aguettant, dan UCB. Dr. Brefel Courbon melaporkan menerima-pembayaranment untuk keanggotaan dewan dari Lundbeck dan Novartis. Dr.Vesper melaporkan menerima biaya konsultasi dan pembayaran untukpengembangan materi pendidikan dari Medtronic. Dr.Schnitzler laporan menerima dukungan hibah dan kuliah biaya dariMedtronic. Dr. Wojtecki melaporkan menerima biaya konsultasi dankuliah biaya dari Medtronic. Dr. Houeto melaporkan menerima con-timbul semata-mata biaya dan pembayaran untuk pengembangan pendidikan pra

sentations dari Medtronic. Dr. Damier melaporkan menerima-pembayaranment untuk keanggotaan dewan dari Lundbeck dan TevaPharmaceuticals. Dr. Sixel-Doering melaporkan pembayaran penerimauntuk keanggotaan dewan dari Orion dan UCB dan biaya kuliahdari Boehringer Ingelheim, cephalon, GlaxoSmithKline,Meda Farmasi, Medtronic, Novartis, dan UCB. Dr.Laporan Gharabaghi menerima dukungan hibah, biaya kuliah, danperjalanan dukungan dari Medtronic. Dr. Kruger melaporkan penerimaankuliah biaya dari Medtronic dan perjalanan dukungan dari AbbottLaboratorium, UCB, dan cephalon. Dr. Pinsker melaporkan penerimaanperjalanan dukungan dari Medtronic. Dr. Amtage melaporkan penerimaanperjalanan dukungan dari UCB, Medtronic, Merz, dan Orion. Dr. thobois melaporkan menerima pembayaran untuk keanggotaan dewan dariNovartis; biaya konsultasi dari UCB, Novartis, dan GlaxoSmith-Kline; memberikan dukungan dari Eutherapie; dan pembayaran untuk de- yangPembangunan presentasi pendidikan dari Boehringer Ingel-heim. Dr. Mertens melaporkan menerima biaya konsultasi, kuliahbiaya, dan dukungan wisata dari Medtronic. Dr Hartmann melaporkanmenerima biaya konsultasi dari BioProject. Dr. Oertel melaporkanmenerima pembayaran untuk keanggotaan dewan dari Merck Sharp &Dohme, UCB, dan Novartis dan kuliah biaya dari Roche, Novar-tis, Orion, Desitin, Boehringer Ingelheim, dan GlaxoSmith-Kline, dan memegang saham di Roche. Dr. Post melaporkan penerimaanmemberikan dukungan dari Medtronic dan Abbott Laboratories. Dr.Speelman laporan menerima biaya konsultasi dari Medtronicdan Ipsen. Dr. Deuschl melaporkan pembayaran penerima untuk papankeanggotaan dari Teva Pharmaceuticals dan Novartis; kuliahbiaya dari Teva Pharmaceuticals, Lundbeck, dan Medtronic; danroyalti dari Thieme Medis Penerbit. Tidak ada potensi lainnyakonflik kepentingan yang relevan dengan artikel ini dilaporkan.Pengungkapan bentuk yang disediakan oleh penulis yang tersedia denganteks lengkap artikel ini di NEJM.org.Kami berterima kasih kepada semua yang berpartisipasi pasien, monitor, proyek managers, dan data manajer.LAMPIRANNama lengkap dan gelar penulis adalah sebagai berikut: WM Michael Schuepbach, MD, Joern Rau, M.Sc., Karina Knudsen, MD, JensVolkmann, MD, Ph.D., Paul krack, MD, Ph.D., Lars Timmermann, MD, Ph.D., Thomas D. Hälbig, MD, Helke Hesekamp, MD,Soledad M. Navarro, MD, Niklaus Meier, MD, Daniela Falk, MD, Maximilian Mehdorn, MD, Ph.D., Steffen Paschen, MD, mo-hammad Maarouf, MD, Michael T. Barbe, MD, Gereon R. Fink, MD, Ph.D., Andreas Kupsch, MD, Ph.D., Doreen Gruber, MD,

Gerd-H. Schneider, MD, Eric Seigneuret, MD, Andrea Kistner, Ph.D., Patrick Chaynes, MD, Ph.D., Fabienne Ory-Magne, MD,Christine Brefel Courbon, MD, Jan Vesper, MD, Ph.D., Alfons Schnitzler, MD, Ph.D., Lars Wojtecki, MD, Jean-Luc Houeto, MD,Ph.D., Benoît Bataille, MD, David Maltête, MD, Ph.D., Philippe Damier, MD, Ph.D., Sylvie Raoul, MD, Ph.D., Friederike Sixel-Doering, MD, Dieter Hellwig, MD, Ph.D., Alireza Gharabaghi, MD, Ph.D., Rejko Kruger, MD, Ph.D., Marcus O. Pinsker, MD,Ph.D., Florian Amtage, MD, Jean-Marie Régis, MD, Ph.D., Tatiana Witjas, MD, Stephane Thobois, MD, Ph.D., Patrick Mertens,MD, Ph.D., Manja Kloss, MD, Andreas Hartmann, MD, Wolfgang H. Oertel, MD, Ph.D., Bart Post, MD, Ph.D., Hans Speelman,MD, Ph.D., Yves AGID, MD, Ph.D., Carmen Schade-Brittinger, B.Sc., dan Günther Deuschl, MD, Ph.D.Afiliasi penulis adalah sebagai berikut: Bantuan Publique-Hôpitaux de Paris, Pusat d'Investigasi Clinique (CIC) 9503, Institutetut du Cerveau et de la Moelle Épinière, Département de Neurologie, Université Pierre et Marie Curie-Paris 6 dan INSERM, PusatHospitalier Universitaire (CHU) Pitié-Salpetriere (WMMS, TDH, HH, NM, AH, YA), dan Departemen Bedah Saraf,The New England Journal of MedicineDownload dari nejm.org pada tanggal 25 November 2015. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak menggunakan lain tanpa izin.Copyright © 2013 Massachusetts Medical Society. Hak cipta dilindungi.

Halaman 12neurostimulation awal untuk Penyakit Parkinsonn engl j med 368; 7 nejm.org 14 Februari 2013621CHU Pitié-Salpetriere (SMN), Paris; Departemen Neurologi (PK, A. Kistner) dan Bedah Saraf (ES), University Hospital,INSERM Unité 836, Grenoble; Departemen Neurologi, Neurosurgery, dan Farmakologi, Universitas Rumah Sakit, Toulouse (PC,FO-M, CBC).; Layanan de Neurologie, CIC INSERM-0802 INSERM Unité 1084, Laboratoire de ilmu saraf Expérimentales etCliniques (J.-LH), dan Departemen Bedah Saraf (BB), Université de Poitiers, Poitiers; Departemen Neurologi, Uni-Rumah Sakit hayati, Rouen (DM); CIC, CHU Nantes, Nantes (PD, SR); Departemen Bedah Saraf Fungsional, Aix-MarseilleUniversitas (J.-MR), dan Departemen Neurologi, Rumah Sakit Universitas Timone (TW), Marseille; Universitas Lyon 1, HospicesCivils de Lyon, Hôpital Neurologique Pierre Wertheimer, Neurologie C (ST), dan Departemen Bedah Saraf, Universitas sakit sepertipital (PM), Lyon - semua di Perancis; Pusat Koordinasi Uji Klinis (JR, CS-B.) dan Departemen Bedah Saraf

(DH) dan Neurology (WHO), Philipps University, Marburg; Departemen Neurologi (KK, J. Volkmann, SP, GD) danBedah saraf (DF, M. Mehdorn), Rumah Sakit Universitas Schleswig-Holstein, Kiel; Departemen Neurologi (LT, MTB,GRF) dan Bedah Saraf (M. Maarouf), University of Cologne, Cologne; Departemen Neurologi (A. Kupsch, DG) danBedah saraf (G.-HS), Charite Hospital Campus Virchow, Berlin; Departemen Bedah Saraf (J. Vesper) dan Neurology,Institute of Neuroscience Clinical dan Psikologi Medis (AS, LW), Heinrich-Heine University, Dusseldorf; Paracelsus-Elena-Klinik, Kassel (FS-D.); Departemen Bedah Saraf (AG) dan Pusat Neurologi dan Hertie Institute for Brain KlinisPenelitian (RK), University Hospital, Tuebingen; Departemen Bedah Saraf (MOP) dan Neurology (FA), Universitas sakit sepertipital, Freiburg; dan Departemen Neurologi, University Hospital, Heidelberg (MK) - semua di Jerman; dan DepartemenNeurologi, Radboud University Nijmegen Medical Center, Nijmegen (BP); dan Departemen Neurologi, Universitas Amster-bendungan, Amsterdam (HS) - baik di Belanda.REFERENSI1.Gangguan Vidailhet M. Gerakan di2010: Parkinson Penyakit - gejaladan perawatan. Nat Rev Neurol 2011;7: 70-2.2.Schrag A, Jahanshahi M, Quinn N.Bagaimana penyakit Parkinson mempengaruhikualitas hidup? Perbandingan dengan kualitashidup pada populasi umum. Mov Dis-Ord 2000; 15: 1112-8.3.Schrag A, Spottke A, Quinn NP, DodelR. tanggap Perbandingan Parkin-Penyakit putra skala untuk berubah seiring waktu.Mov Disord 2009; 24: 813-8.4.Posting B, Muslimovic D, van Geloven N,Speelman JD, schmand B, de Haan RJ.Perkembangan dan faktor prognostikgangguan motorik, kecacatan dan kualitashidup di baru didiagnosa Parkinsonpenyakit. Mov Disord 2011; 26: 449-56.5.

Limousin P, krack P, Pollak P, et al.Stimulasi listrik subthalamic yanginti pada penyakit Parkinson tahap lanjut.N Engl J Med 1998; 339: 1105-1111.6.Kleiner-Fisman G, Herzog J, FismanDN, dkk. Nukleus subthalamic otak dalamstimulasi: Ringkasan dan meta-analisisdari hasil-hasil. Mov Disord 2006; 21: Suppl14: S290-S304.7.Deuschl G, Schade-Brittinger C,Krack P, et al. Sebuah uji coba secara acak dari deep-stimulasi otak untuk penyakit Parkinson.N Engl J Med 2006; 355: 896-908. [Ralat,N Engl J Med 2006; 355: 1289].8.Williams A, Gill S, Varma T, et al.Stimulasi otak dalam ditambah terbaik medisTerapi dibandingkan terapi medis terbaik sajauntuk penyakit lanjut Parkinson (PDSurg trial): acak, open-labelpercobaan. Lancet Neurol 2010; 9: 581-91.9.Follett KA, Weaver FM, Stern M, et al.Pallidal vs subthalamic deep-otakstimulasi untuk penyakit Parkinson.N Engl J Med 2010; 362: 2077-91.10.Okun MS, Gallo BV, Mandybur G, etal. Stimulasi otak dalam subthalamicdengan perangkat konstan-saat di Parkin-Penyakit putra: sebuah acak open-labeluji coba terkontrol. Lancet Neurol 2012; 11:140-9. [Ralat, Lancet Neurol 2012;11: 208].11.Krack P, Batir A, Van Blercom N, et al.Lima tahun tindak lanjut dari stimulasi bilateraltion dari inti subthalamic di ad-Penyakit vanced Parkinson. N Engl J Med2003; 349: 1925-1934.12.Fasano A, Romito LM, Daniele A, et

al. Motor dan hasil kognitif pada-pasienpasien-dengan penyakit Parkinson 8 tahunsetelah implan subthalamic. Otak 2010;133: 2664-76.13.Moro E, Lozano AM, Pollak P, et al.Hasil jangka panjang dari studi multicenterpada stimulasi subthalamic dan pallidalpada penyakit Parkinson. Mov Disord 2010;25: 578-86.14.Marinus J, Visser M, Martínez-MartínP, van Hilten JJ, Stiggelbout AM. Sebuah singkatkuesioner psikososial untuk pasiendengan penyakit Parkinson: the Scopa-PS.J Clin Epidemiol 2003; 56: 61-7.15.Schüpbach WM, Maltête D, HouetoJL, et al. Neurosurgery pada tahap awalpenyakit Parkinson: acak, con-dikendalikan percobaan. Neurology 2007; 68: 267-71.16.Hoehn MM, Yahr MD. Parkinsonisme:onset, perkembangan dan kematian. Neurol-ogy 1967; 17: 427-42.17.Fahn S, Elton RL. Terpadu ParkinsonPenyakit Rating Scale. Dalam: Fahn S, MarsdenCD, Calne D, Goldstein M, eds. Baruperkembangan penyakit Parkinson. Flor-ham Park, NJ: MacMillan KesehatanInformasi, 1987: 153-63.18.Goldman HH, Skodol AE, Lave TR.Merevisi sumbu V untuk DSM-IV: reviewlangkah-langkah dari fungsi sosial. Am J psy-chiatry 1992; 149: 1148-1156.19.Pemeriksaan status Mattis S. Mentaluntuk sindrom mental organik di el- yangpasien derly. Dalam: bellak L, Karasu T, eds.Psikiatri geriatri. New York: Grunedan Stratton, 1976: 77-121.20.

Beck AT, Ward CH, Mendelson M,Mock J, Erbaugh J. Sebuah persediaan untuk-langkahdepresi suring. Arch Gen Psychiatry1961; 4: 561-71.21.Deuschl G, Schüpbach WMM, Knud-sen K, et al. Stimulasi subtha- yanginti Islamic Centre pada tahap awal penyakitpenyakit Parkinson: Konsep dan-standardards dari EARLYSTIM-studi. Parkin-sonism Relat Disord 2013; 19: 56-61.22.Posting B, Merkus MP, de Bie RM, deHaan RJ, Speelman JD. Terpadu Parkin-anak Penyakit Penilaian bermotor Skala exami-bangsa: adalah penilaian dari perawat, warga dineurologi, dan gerakan gangguan specialists dipertukarkan? Mov Disord2005; 20: 1577-1584.23.Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U, etal. Review dari manajemen terapipenyakit Parkinson - laporan dari sendisatgas dari Federasi EropaMasyarakat neurologis (EFNS) danGerakan Disorder Masyarakat-EropaBagian (MDS-ES). Bagian II: akhir (komplikasi-berdedikasi) penyakit Parkinson. Eur J Neurol2006; 13: 1186-202.24.Fitzpatrick R, Peto V, Jenkinson C,Greenhall R, Hyman N. Kesehatan terkaitkualitas hidup pada penyakit Parkinson: astudi attenders klinik rawat jalan. MovDisord 1997; 12: 916-22.25.Martinez-Martin P, Jeukens-Visser M,Lyons KE, et al. Berhubungan dengan kesehatan berkualitas-of-timbangan hidup pada penyakit Parkinson: kritikdan rekomendasi. Mov Disord 2011;26: 2371-80.26.Flemenbaum A, Zimmermann RL. Di-ter- dan intra-penilai keandalan Brief

Kejiwaan Rating Scale. Psychol Rep1973; 32: 783-92.27.Montgomery SA, Åsberg M. A de- baruskala pression dirancang untuk peka terhadapperubahan. Br J Psychiatry 1979; 134: 382-9.28.Starkstein SE, Mayberg HS, PreziosiTJ, Andrezejewski P, Leiguarda R, Robin-anak RG. Keandalan, validitas, dan klinisberkorelasi apatis di dis Parkinsonmeringankan. J Clin Neuropsychiatry Neurosci1992; 4: 134-9.The New England Journal of MedicineDownload dari nejm.org pada tanggal 25 November 2015. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak menggunakan lain tanpa izin.Copyright © 2013 Massachusetts Medical Society. Hak cipta dilindungi.

Halaman 13n engl j med 368; 7 nejm.org 14 Februari 2013622neurostimulation awal untuk Penyakit Parkinson29.Tomlinson CL, Stowe R, S Patel, RickC, Gray R, Clarke CE. Tinjauan sistematislevodopa dosis kesetaraan pelaporanPenyakit Parkinson. Mov Disord 2010;25: 2649-53.30.Mallinckrodt CH, Clark WS, DavidSR. Akuntansi Bias putus sekolah menggunakancampuran efek model. J Biopharm Stat2001; 11: 9-21.31.Beunckens C, Molenberghs G, Ken-bangsal M. analisis kemungkinan Langsung vsbentuk sederhana dari imputasi untuk hilangData di uji klinis acak. ClinTrials 2005; 2: 379-86.32.Hochberg Y. A Bonferroni tajamProsedur untuk beberapa tes signifikancance. Biometrika 1988; 75: 800-2.33.Smeding HM, Speelman JD, Huizenga

HM, Schuurman PR, schmand B. prediksitor dari out- kognitif dan psikososialdatang setelah STN DBS di dis Parkinsonmeringankan. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011;82: 754-60.34.Daniels C, krack P, Volkmann J, et al.Apakah peningkatan kualitas hidup setelahstimulasi nukleus subthalamic di par-Penyakit kinson ini diprediksi? Mov Disord2011; 26: 2516-21.35.Peto V, Jenkinson C, Fitzpatrick R.Menentukan berbeda- minimal pentingences untuk penyakit PDQ-39 Parkinsondaftar pertanyaan. Umur Penuaan 2001; 30: 299-302.36.Voon V, krack P, Lang AE, et al. SEBUAHPenelitian multisenter pada hasil bunuh dirisetelah stimulasi subthalamic untukPenyakit Parkinson. Otak 2008; 131: 2720-8.37.Fox SH, Katzenschlager R, Lim SY, etal. Gerakan Disorder Masyarakat-buktiberbasis dence ulasan obat update:pengobatan untuk gejala motorPenyakit Parkinson. Mov Disord 2011; 26:Suppl 3: S2-S41.Copyright © 2013 Massachusetts Medical Society.The New England Journal of MedicineDownload dari nejm.org pada tanggal 25 November 2015. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak menggunakan lain tanpa izin.Copyright © 2013 Massachusetts Medical Society. Hak cipta dilindungi.

Original English text:followed an investigator-initiated, randomized,

 Contribute a better translation