Jueves 2 octubrePor Karina SalazarAngelina Zumbado

Repaso de la clase anterior de H1: Los receptores H1 están asociados con proteínas G, estas tienen 3 subunidades, fosfolipasa C que es el efector, tiene segundos mensajeros que son diacilglicerol y el Inositol trifosfato y aquí es donde vienen los efectos secundarios: la fosfolipasa A2 esta asociado con problemas de erección, y el aumento del calcio genera un daño a nivel del músculo cardiaco, parece que si la dosis llega a ser toxica puede dar problemas del corazón.

Receptor Transductor Efector Segundo mensajero

Efecto secundario

H1 Proteínas G PKC DAGIP3

PLA2 + calmodulina 2 Ca+2

Ca+2

Antihistamínicos de segunda generaciónAcrivastina que pertenece a las alquilaminas (todas las alquilaminas son de primera generación excepto esta)

Citerizina Piperidinas. Hidroxizina

Levocabastina Terfenadina Astemizol piperacinas Loratadina

Hidroxicina y terfenadina tienen un efecto sobre el impulso nervioso pero a nivel cutáneo entonces genera un efecto anestésico local.Astemizol esta retirado por el FDA porque debe ser usado con bastante precaución.Loratadina y levocabastina su pequeña modificación estructural evita que atraviesen barrera hematoencefálica.

InteracciónEritromicina Ketoconazol CYP3A4 Terfenadina

EritromicinaCimetidinaClaritromicina CYP3A4 Loratadina Ketoconazol 2D6

En caso de pacientes que reciban antibióticos con antifúngicos o antiulcerosos como la cimetidina van a tener citocromos en común, y tanto la terfenadina como la loratadina van aumentar sus concentraciones terapéuticas y por ende va dar toxicidad, va dar aumento de concentración de calcio.

Metabolismo Terfenadina Fexofenadina Absorción via oral Loratadina Desloratadina SNC (sedante)Cetirizina Análogo levo Astemizol Tecastemizol Canales de calcio Cardiotóxico

Terfenadina va ser metabolizada a fexofenadina pero esta tiene muy baja absorción oral.Loratadina se reportan casos en casi toda la población de efectos en el SNC porque da efectos sedativos. Cetirizina tiene un análogo levo pero no hay diferencias entre la mezcla racémica y el análogo levo óptimamente puro no hay diferencias desde el punto de vista clínico. No hay diferencia en comercializar la levociterizina o la ceritirizina.El astemizol tiene un tecastemizol, un compuesto que es mucho más potente pero igual tiene afinidad por aumentar lo niveles de calcio, tiene afinidad por los canales de calcio. Entonces siempre que estén presentes algunos antibióticos y la cimetidina, tienen que preguntarle al paciente, en tratamientos largo mas que todo es tratamiento largos en pacientes que padecen rinitis o que en distintas estaciones del año si presentan rinitis por un mes, evidentemente el medico va mandar un tratamiento de loratadina por 30 días, y es bueno preguntar si esta tomando otra medicación, porque es obvio que si es ketoconazol va estar perfectamente 8 días tomándolo, eritromicina y claritromicina de 10 -12 días, cimetidina igual va estar un mes tomando o 3 meses, dependiendo de la cantidad de dinero que tenga el paciente.

De la clase anterior quedamos en el metabolito de ebastina, sufre una oxidación del grupo terbutilo y da el metabolito.

O N

O

CH3

CH3

CH3

O N

O

CH3

CH3

O

OH

Es el primer metabolito que se observa, o que puede ser identificado.En el caso del hidroxicina para urticarias o problemas en la piel por ese doble efecto porque también tiene un efecto analgésico, es el que recomiendan ampliamente, para rinitis va ser loratadina dependiendo de la capacidad de la persona de poder comprarlo.

Otros antihistamínicos:Piridina

Anillos tricíclicos: vemos la cadena lateral de la amina, para evitar efecto sedativos porque no atraviese barrera hematoencefálica.

Al ver la estructura y otras podremos inferir si atraviesa o no la barrera hematoencefálica, si es de primera o segunda generación.Algunos libros clasifican los de segunda generación como tercera generación, como fexofenadina y loratadina, pero yo si creo que es muy aventurado hacerlo pero es cuestión de mercadeo que ellos lo hacen, (nosotros si vamos que en antibióticos cuando se pasa de una generación a otra, se va ver un cambio terapéutico nuevo o un cambio estructural), pero yo creo que esta bien porque una persona puede tomar loratadina por mes sin efectos secundarios notables.

En la presentación también vienen estas estructuras el doctor no dijo nada respecto a ellas

S

N

O

CH3 S

N

NH

O

ONH2

O

O

CH3

CH3

En antihistamínicos esta la clasificación química y la clasificación por generaciones, pero esta sobre montado, y a veces se tiende a confundir. Citerizina, hidroxicina, terfenadina, astemizol y loratadina son considerados segunda generación, si tu buscas muy adentro si tienen efecto sedativo en algunos agentes pero en el 80% de la población

ONH

NH2

Cl

O

N CH3

CH3

CH3

O

N

OH

O

CH3

CH3

no, por eso se denomina segunda generación, pero pertenecen por lo menos en el caso de acrivastina a las alquilaminas, y de igual manera estas piperidinas y pipericinas a segunda generación, todas tiene un farmacóforo. Deben recordar que hay un efecto cardiotóxico del astemizol, es muy peligroso debe ser administrado con un farmacéutico cerca, creo que solo en la clínica puede ser utilizado, la FDA prohíbe su uso solo en algunos casos. Pero por ejemplo el dietilenglicol se sigue utilizando, y es nefrotóxico, algunas formulaciones lo siguen utilizando, bueno este ejemplo no tiene nada que ver con la clase, pero voy aprovechar, en industrial ustedes van a ver que los polietilenglicoles que son otros tipos de compuestos, son utilizados en la industria de jarabes, y van a tener polietilenglicoles de distintos pesos moleculares, pero cuando en la industria se lava el tanque o se destila, cuando la industria tiene varios fines, por ejemplo en industria química o de alimentos, el dietilenglicol se puede usar en pinturas, pero cuando la industria tiene varios fines no se lavan bien los tanques u ocurren errores y contaminan con dietilenglicol los polietilenglicoles, y estos últimos si son utilizados en medicamentos, y aquí es donde inician los problemas, en Panamá hubo una confusión y no se determino la presencia de dietilenglicoles en polietilenglicoles.

Dietilenglicol Dietoxietanol

Oxiranos

Ustedes puede ver que compran un chocolate de leche, y dice puede contener nueces, maní, pero es de leche como puede contener eso???? Y eso porque usan el mismo bombo, por más que se lave quedan residuos. Es por eso que en fabricas que hacen antibióticos, esa maquinaria solo la utilizan para fabricar esos medicamentos, porque sino se daría una contaminación cruzada.Hay industrias farmacéuticas que utilizarían este compuesto dietoxietanol, lo utilizarían como un disolvente, disolvente como el DMSO (dimetilsufoxido) que salva los experimentos en un 2%, uno puede ver resultados pero como el animal después se muere bueno no vamos a determinar si hay efectos negativos, el DMSO hay gente que tiene cáncer y lo usa, pero al final todos se mueren!!Pero hay gente que usa el dietoxietanol para disolver principios activos e incorporarlos, que diferencia hay entre dietilenglicol y dietoxietanol, desde el punto de vista metabólico, ustedes se tomarían algo con dietoxietanol, pues no porque es lo mismo, rompes enlaces y es lo mismo, deberían por lo menos prohibirlo, pero como se comercializa con otro nombres nada parecido la persona que lo compra en la industria no va ser un químico o un farmacéutico sino una administrador y no va detectar esa diferencia, si deben haber productos que metabólicamente generan oxiranos, que son los metabolitos tóxicos del dietilenglicol, y que son nefrotoxicos.

Edulcorantes:

O OH

OH

OH

OH

OH

Glucosa

Desaparecido Aspartame, que era un análogo de aminoácidos, se uso por muchos años, pero ahora aparece otra vez en los chicles y algunas bebidas Light, si usts se fijan unos vienen con aspartame y otros vienen con splenda.

NH

OOO

CH3

NH2

OH

O

O

O

O

OHOH

Cl

OHOH

Cl

Cl

OH

Aspartame Splenda

O

O

O

OHOH

OH

OH

OH OH

OH

OH

Fructuosa

Que es lo que pasa, que la FDA no tiene una prueba evidencia que este análogo de aminoácido, Aspartame origine cáncer o sea toxico, pero tenemos esta estructura, es una análogo no es un aminoácido es un análogo, lo cual no es adecuado que este en el organismo, y su metabolito que tiene anillos aromáticos ya por ahí tenemos un problema, para que adicionarle al cuerpo algo que no va poder modificar, es algo sintético no esta en el universo es creado.Splenda fue mas inteligente y tomaron una molécula de azúcar, y le introdujeron 3 cloros en ella, esto va ser incorporado hasta que se deshaga de los cloros, por ello no va aumentar de peso, ni aumentar calorías ni generar acido acético, ni tampoco esa ribosa va ser parte de las rutas metabólicas del ARN porque le va costar por los cloros, la FDA lo admite porque no evidencia efectos tóxicos, pueden rellenar las ratas con esto que al parecer no tienen efectos secundarios, sin embargo hay que verle la cara a esto, tiene tres cloros, y eso es lo quiero que vean es preferible no usarlo, que puedan decidir y orientar a las personas. Alguien le pregunto sobre la sacarina sodica, el menciona que si puede hacer algo, algo con efectores muscarinicos tal vez.Si usts ven un cereal para niños, son demasiado dulces, llevan una cantidad de azucares y carbohidratos que no son metabolizados por ellos, y por eso las nuevas generaciones son mas gordas.

Lo que yo quiero es que tengan presentes las estructuras, y piensen como el organismo se va deshacer de ellas.Accesulfame, es fenilcetouria, y en las indicaciones no dice fenilcetouria, entonces la gente lo toma, y no sabe que es fenilcetouria y si el medico le dijo no puedes tomar fenilcetouria no se dan cuenta porque no viene en las indicaciones del producto, es un problema a nivel de ministerio.Hay muchos productos que contienen sustancias que no son reguladas, porque nadie se preocupa por eso, a diferencia de Brasil que ellos en eso están muy avanzados, y la gente se puede morir porque las cosas que contienen, pero la gente puede que no se cuenta de esas muertes, porque alguien se toma una bebida bota el pote y se muere y nadie lo correlaciona, y todo esto es por dinero un camión de glucosa es mucho mas caro que un potecito de accesulfame equivalente a la glucosa como capacidad edulcorante y es mucho mas potente, mas barato y fabrico mas.

Es importante que tengan esto en cuenta, porque en Europa eso no ocurre, ahí usted se compra una Fanta y es jugo de naranja, agua y bicarbonato, no trae azúcar alanina, ningún preservante ni benzoato de sodio, aca ustedes compran una cajeta casera y trae benzoato de sodio; es algo q es natural que hizo una señora en su casa, porque tiene q traer benzoato de sodio!!! Si coloco 85% de azúcar no va a pasar nada!!! Si se asegura que tiene una concentración alta de azúcar no va a crecer nada, eso es algo que alguien esta tratando de vender benzoato de sodio, porque en algún país les sobro benzoato. Al jugo de naranja si le pones suficiente acido cítrico no necesitas ponerle benzoato; entonces yo se que a ustedes en algún momento les va a gustar la parte industrial y de formulación, y esto esta muy relacionado con la química del metabolismo, porque tengan en cuenta que el cuerpo se tiene q deshacer de ellos. Los paraguayos y los brasileños tienen este señor que es el esteviósido (proviene de la planta stevia rebaudiana, sus hojas contienen “steviósidos y rebaudósidos” que son los principios activos que le confieren ese sabor dulce. Al ser una hierba, más allá de su sabor dulce, tiene propiedades terapéuticas. Entre ellas la más importante que es “hipoglucemiante”, o sea ayuda a bajar el azúcar en sangre, es reguladora de la glucosa. Esto lo ha constituido en el edulcorante por excelencia para quienes padecen diabetes o bien para quienes precisan descender de peso. También “regula los niveles de insulina”. La mayor parte de los autores coinciden en que el esteviósido es 300 veces más dulce que la sacarosa y el rebaudiósido A, 400. CULTURA GENERAL, el profe no lo dijo), básicamente es un taurino que tiene unidas tres moléculas de glucosa, solo se permite el 20% en las formulaciones porque si no da mal sabor, es bastante económico China también produce toneladas.

O

O O

CH2

OH

OH

OH

CH3

CH3

OH

H

H

O

O

O

OH

OH OH

O

OH

OH

OH

OH

Esteviósido

No entiendo como existe una Coca Zero!!! Es como que exista una salchicha alemana si grasa!!!! Como van a vender salchichas que sean 90% si grasa, es ilógico, una salchicha es grasa!!!! Igual no va a existir una Coca Cola Zero calorías. Estas bebidas se hicieron porque antes las gente tenia que salir a las 5 de la mañana y tenias que trabajar todo el día y casi no podían comer, entonces se diseñaban estas bebidas para que se las tomaran en la mañana y durante todo el día tuvieran las calorías necesarias, ósea pretender que estas bebidas no tengan calorías es adaptarse, pero me parece ilógico. Si ustedes formularan se darían cuenta que el objeto de formular con estas cosas es bajar costos, y lo que pueden causar es un problema de salud bastante alto.Quería también enseñarles este otro señor que esta dando problema que es la MELANINA que traen estos confites chinos:

Porque alguien se le ocurrió la genial idea de utilizar melanina que es para formar polímeros en pinturas y polimerizaciones para hacer que algunos plásticos tengan mayor dureza., entonces se le agregan algunos componentes metálicos y en el proceso de polimerización se le agrega algo que tiene toneladas de nitrógeno. Es obvio que cuando se compra leche en polvo o se va a producir leche en polvo, se tiene que hacer un análisis, se acuerdan para la determinación de nitrógeno o determinación de aminoácidos en leche, que se hace con el instrumento de Kjeldahl, este recoge nitrógenos totales después de una digestión que destruye todos los aminoácidos y determina el nitrógeno total, entonces es lógico que si le meten esta porquería (melanina) con tantos nitrógenos se pasa la prueba y así nos lo compran!!!

Instrumento Kjeldahl, para medir contenido de Nitrógeno.

Es enserio piensen como se va a deshacer de estos productos el organismo, que citocromo lo hace, porque esto se pega en algún sitio y lo que va a formar son enlaces covalentes.Lo que quiero es que ustedes piensen en los grupos funcionales y como es que se va a metabolizar eso y también si hay otro método viable para analizar el nitrógeno y los aminoácidos en la leche.Ustedes se acuerdan hace como 4 años, Purina cometió un error y mato muchos cachorros, y al menos yo sabia que la gente llegaba con su cachorro muerto en una bolsa y le daban otro, para evitar demandas. También conozco el caso de un señor que compraba leche para animales, compraba sacos que decían no uso para humanos, solo uso veterinario; y vendía quesos hechos con esa leche!!!De echo que se desarrollo un método de análisis inmunológico para determinar identificar este compuesto en presencia de otras cosas.La melanina también es tóxica para los animales, la ponen en las leches para adulterarlas y que pasen la prueba de nitrógeno. Piensen alguna forma de cómo poder detectar esto, deben haber parámetros y una manera de identificar, se imagina si se hace con todas las leches que lleguen al país los costos serían muy altos. Entonces debería de haber un método fisicoquímico que si da positivo si ir después a un método más sofisticado para comprobarlo.Tengan cuidado con los confites blancos chinos, porque aunque para los adultos no es tanto problema para los niños si!!! Claro no los mata como el dietilenglicol???A la hora de que estén formulando o que les pidan formular… porque también tienen que ganarse la vida, y les dicen formulen algo pero bajen los costos, tienen que pelearse contra ellos, porque o lo hacen mal y generan un problema de salud pública o lo hacen muy bien; entonces si vamos a formular recuerden hacer las cosas de la mejor manera posible sin que genere daños a futuro.En Alemania venden los productos que tienen insecticidas en la calle mucho más baratos, porque no hay control, y si compras un pescado en épocas donde hay marea roja y ese tipo de cosas ellos utilizan una lupa con UV para que tu veas si tiene algún punto extraño, si no vio nada te lo puedo vender!! Uno explora el pescado antes de comprarlo!!! Como revisar un billete, pero es tu pescado!Algo que va a favor de la química medicinal es la competencia, los españoles llevaban la punta en las investigaciones para la vacuna del HIV y en los últimos 3 años ellos se llevaron mucho dinero, agarraron a mucha gente en África, y le inyectaban a un paciente hoy y mañana venia el hermano y no sabían diferenciarlo porque eran iguales!! Ellos no se entrenaron bien o no tenían soporte, y la vacuna fue administrada a los 4 hermanos y todos se llamaban igual, por lo que la vacuna perdió ventaja, y ya se esta planteando una nueva idea, los nuevos compuestos antiretrovirales van a mejorar en los próximos años contra el virus de HIV en líneas generales.

ANTIULCEROSOS

Con los antiulcerosos se utiliza el mismo receptor de la histamina pero esta vez obvio que esta ubicado en el estómago, vamos a ver antagonistas del receptor H2 e inhibidores de la bomba de H+, K+, ATPasa como el Omeprazol que ella vimos que es un profármaco.Donde tenemos algunos análogos como la Cimetidina que básicamente conservan la estructura del anillo imidazol de la histamina y por eso son reconocidos por este receptor H2.

En caso de que el anillo de imidazol sea sustituido por un furano tenemos los más novedosos com la Ranitidina o un tiazol como la Famotidina, es obvio que cuando salio la Famotidina se hizo mucha propaganda para poder deshacerse de la Ranitina, pero no logro alcanzarla sigue siendo la Ranitidina mucho más eficiente, el paciente se siente mucho más cómodo tomando Ranitidina porque se ven los efectos casi que de inmediato.En este tipo de compuestos la Ranitidina, Cimetidina y Famotidina, por la forma farmacéutica tiene mucho que ver en el proceso de absorción y que pueda alcanzar los receptores H2, lo digo porque si ven formas farmacéuticas de menor calidad o genéricos aunque tengan la concentración correcta de Ranitinida no tienen un buen efecto terapéutico que formas farmacéuticas más sofisticadas donde se utilicen grandes cantidad de lactosa en el comprimido o sean efervescentes; algunos efervescentes si funcionan excelentemente en la capacidad de liberar el fármaco de la misma forma farmacéutica.Los H2 son bastante lipofílicos y pueda que en algunos casos este correlacionado con algunos efectos sobre el SNC, pero su acción terapéutica es inhibir la producción de HCl de este tipo de receptores; los vamos a utilizar en ulceras, y van a ver distintos tipos de ulceras, el mas utilizado es la Cimetidina que tiene sus efectos secundarios, la Ranitidina otro de los más utilizados y la Famotidina no logro alcanzar desde mi punto de vista lo que se esperaba de su efecto a pesar de toda la propaganda en el lanzamiento que se le hizo al producto.En algunos lanzamientos de productos se invierte muchísima plata y puede que si cambien la perspectiva de las personas.Hay que tener claro que los H2 que vamos a estar hablando, ellos bloquean la secreción gástrica de HCl debido a que son antagonistas competitivos de los receptores de la Histamina; eso es la clave de todo, ellos bloquean el receptor y evitan que la Histamina llegue.

Analogos estructurales de la Histamina:

Este esquema lo trae el Goodman & Gilman y muestra los distintos inhibidores de la

producción de HCl

Tenemos las células mastocitos y la Gastrina que produce histamina que va a los

receptores H2, el Misoprostol, que es un análogo de la prostaglandina G2, que se usa

también para ulceras duodenales, y los inhibidores de la bomba de protones como el

Omeprazol y sus análogos. También como antiácidos tenemos los antiH locales que

solo los vamos a nombrar como Bismuto, Metronidazol, que pueden ser utilizados para

poder inhibir el efecto de la bacteria Helicobacter pylori que aumenta la producción de

HCl.

Existe otra estrategia que es la utilización de un polímetro que cubra la mucosa

gastrointestinal que se conoce como Sucralfato. Como en resumen aquí están casi

enumeradas todas las estrategias para el control de HCl en fármacos: el Misoprostol

(PG2), Omeprazol, los antihistamínicos que vamos a estar viendo. También esta la

Clorpromazina y algunas Piperazinas que actúan sobre los receptores muscarínicos,

inhibiendo la acción de la acetilcolina. Algunos pacientes que tienen en la noche un

reflujo gastroesofágico esto es producto a nivel central no es sistemático, talvez no

tengan ni siquiera bolo alimenticio, porque han comido a las 6 de la tarde y se acuestan

a las 9 o 10 eso no tiene nada que ver, esto porque es un efecto mas que todo a nivel

central a nivel de la acetilcolina; por lo que algunos fármacos antagonistas muscarínicos

pueden evitar este efecto.

Más famoso de los antihistaminicos H2 la Cimetidina.