jueves 18.30 dra. verdú
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¿Qué es la Reserva Ovárica?
Es la cantidad de ovocitos disponibles en los ovarios a cada edad
¿Sabes lo que es la reserva ovárica?
Crisis económica
Preservación de la fertilidad
7
Esperanza de vida al nacer de las mujeres en España :85,4 años.
Esperanza de vida INE Diciembre 2016
8
El concepto de envejecimiento ha cambiado
Edad media primera maternidad:
Española: 32,38 años
Edad primera maternidad INE Diciembre 2016
Posibilidad de nacido vivo en casa
Curva de envejecimiento ovárico Estilo de vida y carga genética influyen en envejecimiento ovárico.
10% de las mujeres curva de envejecimiento anormal .
¿Para qué valoramos la reserva
ovárica?
Edad – FSH – RFA - AMH
Antonio La Marca, and Sesh Kamal Sunkara Hum. Reprod.
Update 2014;20:124-140
A nivel clínico en fertilidad
Detección de pacientes que van a responder de forma escasa o muy agresiva ante una estimulación ovárica .
(Ebrar –Charra S. Gynecol Obstet Fertil 2005 ,Bancsi L .
Fertil Steril 2004; Hendriks.Fertil Steril 2005 )
Conozcan sus expectativas.
Prevención hiperestimulación ovárica.
Individualizar los tratamientos .
En estudio de la paciente esterilidad
Identificar a las mujeres jóvenes con un mayor riesgo de aneuploidia fetal o alteraciones genéticas.
Candidatas a estudios diagnósticos que de lo contrario no realizarían.
(Nasseri A et al., 1999; Freeman SB et al., 2000; van Montfrans JM et al., 2002).
A nivel clínico en fertilidad
selección de aquellas donantes con mejor pronóstico y reserva ovárica.
Disminución los riesgos genéticos para los niños nacidos por estas técnicas. (Gleicher et al Fértil Steril. 2010 Aug 23)
Ginecología general
Informar a pacientes que todavía no se han planteado la maternidad acerca de sus expectativas reproductivas .
(Alvigi C. Humaidan P. Scheffer gj. Fertil Steril 1999)
Tests diagnósticos sencillos ayudarán a anticiparnos al envejecimiento ovárico:
Preservación ovocitaria .
¿Cómo valoramos la Reserva ovárica?
Marcadores Hormonales
FSH basal Estradiol Basal AMH
Marcadores Ecográficos RFA Volumen Ovárico . Flujo Estromal.
Marcadores Genéticos : Genes crom X Genes autosomicos.
Introducción
Marcadores ecográficos de Reserva Ovárica
Marcadores endocrinos de Reserva Ovárica
Marcadores genéticos de Reserva Ovárica
Conclusiones
Marcadores ecográficos
Marcadores ecográficos de reserva ovárica.
A. Recuento Foliculos Antrales ( RFA).
B. Valoración de Volúmenes Ováricos.(VO)
C. Valoración de flujo del estroma ovárico.
¿Qué son los folículos antrales?
El número de ff antrales ( >1-2 mm) que se desarrolla cada ciclo:
0,5% del pool folicular para cada edad.
Recuento de folículos antrales
Los ovarios se clasifica en función del RFA en 3 tipos (Tomás C,. Hum Reprod 1997; 12: 220-3.):
RESERVA NORMAL: 5-10 folículos .
BAJA RESERVA : < 5 folículos.
ALTA RESERVA :>10-12 folículos.
2
3
4 1 1
2 3
4 5 6
1
2
2 3
4 5
6
7
8 10 11 9 1
Marcadores ecográficos: RFA 1996: Correlación pool de folículos antrales (> 2mm) por
ecografia y folículos primordiales (piezas quirúrgicas) .
(Reus M , Am J Obstet Gynecol 1996; 174:624-7. Block . Acta Anat 1952, 14108-23. Faddy Mj :
human Reprod 1992, 7:1342-6.)
1997: RFA superior en valor predictivo a la valoración volumen ovarico, FSH o edad.
(Tomas C, Human Reprod 1997; Chang. Fertil Steril ;1998)
Marcadores ecográficos:RFA
Sistemática ecográfica RFA:
1. Momento del ciclo.
2. Tamaño folicular.
3. Toma de Fármacos .
4. Calidad del aparataje usado .
5. Reproductibilidad del método.
Marcadores ecográficos:RFA
Momento del ciclo:
2-5 día del ciclo (Kinkert, 2005 , Ebrar-Charra, Gynecol Obstet Fertil 2005)
En cualquier momento del
ciclo : enorme utilidad en
reproducción .
Tamaño folicular:
Diámetro folicular medio.
Limite superior : 10 mm
Limite inferior : 1-2 mm
Ritmo de perdida anual de ff
de 2-5 mm mayor que de 5-
10mm.(Scheffer GJ. Fértil Steril 1999;72 ,
845 -51)
Marcadores ecográficos:RFA
Toma de fármacos :
La toma de Anticonceptivos
puede reducir el nº y el
tamaño de FA ..(Bath LE. Human Reprod
2003).
Aparataje utilizado:
El RFA puede realizarse tanto
con tecnología 2D como 3D.
(Scheffer GJ.Ultrasound Obstet Gynecol. ,
Jakaprakasan K.Human Reprod 2007)
Marcadores ecográficos:RFA
Reproductibilidad del método.
Reproducibilidad inter e intraobservador es buena para el RFA . (Scheffer GJ. Ultrasound Obstet Gynecol 2002)
Mayor en casos de baja
reserva. (Jayaprakasan et al , 2010)
RFA se puede encontrar una
alta variabilidad inter-observador.(Gnoth C, Human Reprod, 2008)
Volumen ovárico y pronostico
reproductivo
Volumen ovárico medio normal:
4- 6 ml .(Cohen ; Radiology 1999)
< 3 ml. nos sugiere : Mala respuesta a la estimulación de la ovulación.
Un menor numero de ovocitos recuperados.
Mayor requerimientos de Gonadotropinas (Lass A,. Hum Reprod 1997 )
> 6-8 ml y nos sugiere un riesgo importante de Hiperestimulación ovárica.
Flujo Ovarico
Flujos ováricos y alta reserva
Velocidad pico sistólica basal en
estroma ovárico :
factor predictivo importante de
respuesta ovárica.
Una tasa de gestación superior.
(Engmann L, Fertil Steril 1999)
un riesgo incrementado de
hiperestimulación ovarica. Agrawal R.
Fertil Steril 1998)
Una mayor recuperación ovocitaria.
(Popovic .Human Reprod 2003)
Flujo ovarico
Flujos ováricos y baja reserva
Los indices de vascularización basal con Power Doppler 3D no son predictores ni de respuesta ovárica ni de gestación.
Kupesic S.Fertil Steril 2003
Ng E.Human Reprod 2004
Ng EH .human reprod 2005
Ng EH . Reprod Biomed online . 2006
Merce ,editorial Justin Time , CENEGO, 2010
No es una herramienta demasiado útil en la valoración de la reserva ovárica.
35 años 38 años 41 años
Marcadores ecográficos
2
3
4 1
INTEGRAR LOS 3 MARCADORES DE RESERVA OVARICA
BUEN DIAGNOSTICO DE RESERVA OVARICA
Introducción
Marcadores Hormonales de Reserva Ovárica
Marcadores Ecográficos de Reserva Ovárica
Marcadores Geneticos de Reserva Ovárica
Conclusiones
Marcadores Hormonales
FSH Basal: 10-12 mUI/ml
Variabilidad intercíclica , alterada por la administración reciente de fármacos .(Ottosen y
col., 2007; Sabatini y col., 2008 Rosen MP. Reprod Biol Endocrinology 2009).
Estradiol Basal :>70-80 pgr/ml.
Valor discriminatorio cuando se acompañan de valores normales de FSH. (Miao M. J Zhejiang
Univ Sci 2009. Licciardi FL . Fértil Steril 1995 )
Hormona antimulleriana
AMH es una glicoproteína: familia del factor de crecimiento transformante β (TGF-β).
Se empieza a detectar en la menarquia.
Varones: células de
Sertoli de los testículos. Mujeres: células de la
granulosa.
AMH - Funciones
Función principal inhibitoria: (Visser y Themmen, 2005)
Inhibir el reclutamiento de folículos primordiales a folículos en crecimiento.
Atenuar el efecto de la FSH sobre los folículos en crecimiento.
En su ausencia, los folículos reclutados crecen más rápido, y más sensibles a la FSH.
(Durlinger A. Endocrinology , 2001)
Johnson, T. Biol Reprod 2008
Ventajas: Hormona antimulleriana
Niveles constantes durante el ciclo y reproducible ciclo a ciclo.(Lee JR. Hum Reprod. 2010 )
Predice respuesta ovárica y permite individualizar el tratamiento. (La Marca A,. 2010).
AUTOR ALTA RESERVA BAJA RESERVA
Nº OVOCITOS OBTENIDOS
. McIlveen M , Human Reprod2008.
AMH y RFA AMH
Kayakaprasan, ESHRE,2008. RFA AMH y RFA
McIlveen M , Human Reprod 2008.
AMH
Broer , .Fertil Steril ,2009 metaanalisis
RFA
AMH y RFA
Broer . fertil Steril 2011 Metaanalisis. RFA Y AMH RFA Y AMH
RFA Y AMH
Fleming R,RBM online, 2015 .
AMH
AMH AMH
Valor Predictivo de los marcadores de Reserva Ovárica
2008-2015
¿ Como hacemos AMH?
Falta de estandarización de los laboratorios:
Inmunotech AMH.
Beckan coulter AMH gen II : Factores del complemento interfieren los niveles de AMH por debajo de
lo esperado :
20% debajo AMG genII y 30 % debajo de Anshlab
Anshlabs Ultrasensitive.
Roche: Elecsys /Cobas. Mismo resultados en suero o plasma heparinizado.
No depende de la temperatura de almacenamiento 4º,-20º-80º
No depende de periodo de almacenamiento.
AMH: Predictor respuesta ovárica
AMH
ng/ml 0,3 -0,5 0,9 1,2 2,2 3,6
Gnoth (2008)
Constantini
(2008)
2 ovocitos
Ricarboni
(2008)
4 ovocitos
Gnoth (2008) 5 ovocitos
Talebian (2008)
12 ovocitos
Talebian (2008)
19 ovocitos
Criterios de Bologna 2011-ESHRE
Criterios Baja reserva ovarica:
Al menos dos de las siguientes tres características deben estar presentes: 1.-Edad materna avanzada (≥ 40 años) o cualquier otro factor de riesgo para POR; 2.-Baja respuesta en ciclo previo (≤ 3 ovocitos con un protocolo de estimulación convencional); 3.-Una prueba de reserva ovárica anormal:
AFC <5-7 folículos
AMH <0.5-1.1 ng / ml Ferraretti A et al. Hum. Reprod. 2011;26:1616-1624
ROC curves for age, AMH and BMI for the prediction of high (A) and low response (B) for the
total group.
Hamdine et al. Hum. Reprod. 2015;30:170-178
Predictores de respuesta ovárica en ciclos
de estimulación:
AMH +IMC
Ovarian reserve testing before the first IVF cycle would permit to categorize patients as
expected poor-, normal- or hyper-responders.
Antonio La Marca, and Sesh Kamal Sunkara
Hum. Reprod. Update 2014;20:124-140
AMH:
No es predictora de Nacido vivo
En las tasas de gestación clínica y tasas de nacido vivo esta implicados muchos factores:
Factor masculino .
Endometrio .
Edad de la paciente.
Para predecir el
pronostico reproductivo
AMH en la población general…..
Figure 1
Seiffer D, Baker MD, Fertility and Sterility 2011; 95:747-750
48
Asesoramiento reproductivo
Vitrificación de ovocitos – GINEFIV
2013 : 21 casos
Se multiplico por 2 : 2014: 43 casos
Se multiplica por 4 : 2016 : 101 casos
Nº edad Nº ovocitos Metafas II Media ciclos
2013 21 38,5 9,8 7,5 1,2
2016 101 37,8 10,74 7,3
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
OVO_METAF2
OVO_OBTENIDOS
EDAD
nº de ciclos realizados
Preservación de la fertilidad
Estamos vitrificando en nuestro centro hasta los 40 años .
Media de 15 ovocitos preservados para posibilidades
razonables de un nacido vivo en casa .
Lo adecuado seria vitrificar antes de los 35 años
Association between the number of eggs and live birth in IVF treatment: an analysis of 400 135
treatment cycles
Sunkara , Hum Reprod. 2011;26(7):1768-1774. doi:10.1093/humrep/der106
Edad y fertilidad femenina
Prelude Fertility, la startup que
quiere detener el reloj biológico
“La ciencia de Prelude funcionará”, dice Varsavsky. “Si no lo hace, es porque no fuimos capaces de hacer que los millennials pensaran en el futuro”.
Para detectar patología ovárica
la AMH cumple un rol importante en la dinámica folicular.
Diagnóstico de amenorreas secundarias:
Poliquistosis ovárica (PCO)
Fallo Ovárico Precoz (FOP)
Amenorrea hipotalámica
disfuncional.
La Marca A. Fertil Steril 2006;85(5):1547-1549
AMH en pacientes con sindrome
ovarios poliquisticos
Permite establecer una subclasificación y un pronostico de este síndrome heterogéneo.
AMH es un marcador de mejora en el tratamiento:
Metformina
Dieta.
Cambios estilo de vida
Inositol.
AMH en pacientes Fallo ovárico precoz
FSH: 22 mUI/ml AMH: 0,4 ngr /ml 32 años
AMH :
Muy beneficiosa poder identificar a las pacientes con cierta potencial de actividad
ovárica .
Introducción
Marcadores Hormonales de Reserva Ovárica
Marcadores ecográficos de Reserva Ovárica.
Marcadores Genéticos de Reserva Ovárica .
Conclusiones
Marcadores Genéticos
1/100 mujeres menores 40 años (Nelson LM .Clinical practice. N Engl J Med 2010)
Técnicas diagnósticas en esterilidad:
Asesoran en posibilidades
de éxito.
Asesoran en riesgos implícitos que conlleva esterilidad.
Prevalencia de fallo ovárico:
Marcadores Genéticos
550 genes conocidos que afectan a la función ovárica.
(De Vos,M ,The Lancet , sep 2010 )
Marcadores Genéticos
Marcadores localizados en el cromosoma X:
X frágil .
Genes localizados en cromosomas autosómicos:
BRCA 1 y 2.
Como parte de un síndrome genético.
Marcadores Genéticos:crom X
Genes localizados en el cromosoma X
• Basic helix-loop-helix protein (BHLHB9) • Proteína morfogenética ósea 15 (BMP15)
• Homólogo del gen de la Drosophila dachshund (DACH2) • Segundo homólogo humano del gen de Drosophila diaphanous (DIAPH2)
• Síndrome de X frágil (FMR1) • Retardo mental ligado a X, asociado con el sito FRAXE frágil (FMR2)
• Fallo ovárico prematuro 1B (POF1B) • Trascripción inespecífica inactivación X (XIST)
• Propil X aminopeptidasa 2 (XPNPEP2)
X frágil : ¿Por que es importante?
1ª causa hereditaria de retraso mental .
La 2º causa congénita de insuficiencia ovárica primaria después del Síndrome de Turner .
Ocasiona retraso mental e insuficiencia
ovárica
Marcadores Genéticos:FMR1
La repetición los tripletes CGG en la zona 5,UTR del exon 1 del cromX (X q27.3), silenciamiento transcricional del FMR1 y ausencia
de la proteina FMRP.
El 2-5% de las mujeres con trastorno idiopático de la reserva ovárica tienen
un alelo premutado. (De Vos,M ,The Lancet , sep 2010 )
X fragil : FMR1
Patologias asociadas a FMR1:
Con reserva ovárica y fallo ovárico precoz .
Síndrome de temblor ataxia de desarrollo tardío: FXTAS.
Retraso mental y el autismo.(> 200 repeticiones CGG) en el gen FMR1.
Marcadores Genéticos: autosómicos
Mutaciones en genes autosómicos se han asociado a la insuficiencia ovárica primaria.
El enfoque del gen responsable no es fácil.
Las familias estudiadas son muy pocas .
Sabemos que hay mucho de genetica en la reserva ovarica.
Marcadores Genéticos: autosómicos
Mutaciones que afectan a la
función folicular:
Mutación R de FSH (FSHR)
Mutación R de LH (LHR)
Pseudohipoparatiroidismo tipo 1a (GNAS)
Deficiencia aislada de 17-α-hydroxilasa (CYP17A1)
Deficiencia de aromatasa (CYP19)
NOBOX: en el crom7q
FIGLA crom 2: relaciones con genes de la pelucida del ovocito .
BRCA 1 y 2
Genes supresor de tumores en humanos :Regulan el ciclo
celular y evita la proliferación incontrolada.
BRCA1 brazo largo (q) cromosoma 17
BRCA2 :brazo largo (q) cromosoma 13
En mujeres portadoras:
51 -95% para cáncer de mama
22-66% para cáncer de ovario.
Riesgo para cancer trompas de falopio , prostata, pancreas , melanoma, gastrico, linfomas y leucemia.
Relación entre BRCA, reparación de ADN , y mantenimiento de la
reserva ovárica
Existe evidencia de que BRCA producen
envejecimiento acelerado reproductiva e infertilidad
prematura
Kutluk Oktay et al. Biol Reprod 2015;93:67 ©
Limitaciones en la detección de declive relacionado
con la mutación BRCA en la reserva ovárica y la
fertilidad
Introducción
Marcadores hormonales de Reserva Ovárica
Marcadores ecográficos de Reserva Ovárica
Marcadores genéticos de Reserva Ovárica
Conclusiones
Conclusiones
La valoración de la reserva Ovárica constituye un arma fundamental en reproducción y en la vida de las mujeres.
Estamos en la medicina de la anticipación y la prevención .
Desentrañar los mecanismos clave en el agotamiento del pool folicular debe llevar a métodos que interfieran con el envejecimiento ovárico.
Conclusiones
Ante una paciente con baja reserva es mejor ponerse “en el peor de los casos”, agilizando los tiempos .
El RFA + AMH son marcadores complementarios , que ofrecen una información muy precisa .
En el seno de la revisión ginecológica anual se debería de hacer uso de ellos , con el fin de informar de su pronostico reproductivo a cada edad.
