jordi camps andreu - academia.cat · jordi camps andreu centre de recerca biomèdica hospital...
TRANSCRIPT
Jordi Camps Andreu
Centre de Recerca Biomèdica
Hospital Universitari de Sant Joan
Barcelona, 15 desembre 2011
Les paraoxonases
PON1 PON2 PON3
Paraoxon
PON1
PON2
PON3
PON1
PON3
HDL
PON2
Intracel·lular
PON1 PON2 PON3
Paraoxonasa X
Arilesterasa X
Lactonasa X X X
Camps J, et al. Antimicrob Ag Chemother 2011
Regió promotora Regió codificant
A148G S311C
PON2
C-567TA-665G
C-746TG-4105A
T-4970GA-4984G
PON3
L55M Q192RT-107CC-126G
A-162G
A-832GG-909C
C-1076TC-1741TPON1
Les PON són enzims polimòrfics
L55M Q192RT-107C
Eckerson H, et al. Am J Hum Genet 1983
QR
RR
Les PON són enzims polimòrfics
Funció fisiològica?
Hidròlisi de peròxids lipídics
Adaptada de Camps J, et al. Crit Rev Clin Lab Sci 2009
PON1
LDLLDL oxidada
Mackness M, et al. FEBS Lett 1991
Actividad anti-inflamatoria
Mackness B, et al. BBRC 2004
MCP-1
MCP-1
PON1 inhibe la síntesis de MCP-1 inducida por LDLox
Ratolins knock out (PON1-/-) presenten HDLs sense capacitat de protegir les LDL de la oxidació i, sota les mateixes condicions, presenten un major grau d'arteriosclerosi que els ratolins wt
La PON1 disminueix in vitro el contingut de fosfolipids oxidats en la LDL, reduint així la seva capacitat per induir les interaccions entre cèl·lules endotelials i monòcits
PON1
LDL
HDL LDLox
PON1-/- wt
La PON1 degrada els lípids oxidats de la LDL
PON
Rosenblat M, et al.J Biol Chem 2006
Lipolactonasa
Ácid 5-hidroxicarboxílic
Lípids oxidats amb grups OH en posició 5
δ-valerolactona
Lisofosfatidilcolina
Cys 284
Peròxids lipídics
Inactivació de PON1
Degradació peròxids lipídics
Cys 284Activitat lactonasaPeròxids lipídics
Activitat esterasa
Senyals dequorum sensing
Els bacteris Gram-positius ténen moltes molècules de quorum sensing d’estructures químiques diferents
Les molècules de quorum sensing en bacteris Gram-negatius són N-Acil Homoserina Lactones
Podria ser que PON1, que és una lactonasa, inhibís la producció de AHL, molècules de quorum sensing en bacteris Gram-negatius?
El teixit pulmonar expressa PON1
Marsillach J, et al. FRBM, 2008
Una lactonasa de les cèl·lules d’epiteli de pulmó degrada la 3-oxo-C12-AHL
3-oxo-C12-AHL
Degradació
Ozer EA, et al. FEMS Microbiol Lett, 2005
3-oxo-C12-AHL
Degradació
3-oxo-C12-AHL
Degradació
PON1 KOX
X
PON1 KO
El sèrum de ratolí normal inhibeix la formació de biofilms de P. aeruginosa, però el de ratolí PON1 KO no els inhibeix
Ozer EA, et al. FEMS Microbiol Lett, 2005
P. aeruginosa
2,5 x senyals quorum sensing
Stolz DA, et al. Am J Physiol, 2007
P. aeruginosaPON2 KO
Línies futures de recerca
Podrien les PON ser agents anti-biofilms eficaços en altres infeccions per bacteris Gram-negatius diferents de P. Aeruginosa?
Ja que les PON són enzims polimòrfics, pot ser que el genotip del pacient influeixi en la seva capacitat per combatre aquests bacteris?
Podria ser que els nivells de PON de cada individu o els seus genotips determinin la selecció positiva d’agents infecciosos que no formin biofilms?
Podrien ser les PON un lligam entre les infeccions i l’arteriosclerosi?
Podrien ser les PON agents terapèutics útils en la lluita contra les infeccions?
Laboratori de Recerca