joint analysis of longitudinal data comprising repeated measures and times to events

13
Joint analysis of longitudinal data comprising repeated measures and times to events Jane Xu SmithKline Beecham Pharmaceuticals, Collegeville, USA and Scott L. Zeger Johns Hopkins University, Baltimore, USA [Received January 1999. Final revision January 2001] Summary. In biomedical and public health research, both repeated measures of biomarkers Y as well as times T to key clinical events are often collected for a subject. The scienti®c question is how the distribution of the responses [T, Y |X ] changes with covariates X.[T |X ] may be the focus of the estimation where Y can be used as a surrogate for T. Alternatively, T may be the time to drop-out in a study in which [Y |X ] is the target for estimation. Also, the focus of a study might be on the effects of covariates X on both T and Y or on some underlying latent variable which is thought to be manifested in the observable outcomes. In this paper, we present a general model for the joint analysis of [T, Y |X ] and apply the model to estimate [T |X ] and other related functionals by using the relevant information in both T and Y. We adopt a latent variable formulation like that of Fawcett and Thomas and use it to estimate several quantities of clinical relevance to determine the ef®cacy of a treatment in a clinical trial setting. We use a Markov chain Monte Carlo algorithm to estimate the model's parameters. We illustrate the methodology with an analysis of data from a clinical trial comparing risperidone with a placebo for the treatment of schizophrenia. Keywords: Informative drop-out; Latent variable; Longitudinal data analysis; Markov chain Monte Carlo methods; Regression; Surrogate end point; Survival analysis 1. Introduction A longitudinal study in biomedical or public health research is one in which participants are followed through time, rather than observed at only one time e.g. Diggle et al. 1994)). By following subjects, investigators can make repeated measurements and hence observe changes in markers Y of health or disease status and can observe the times T of key clinical events. In many longitudinal studies Ð randomized clinical trials in particular Ð the main question is whether the time to a clinical event T depends on a treatment indicator and/or other risk factors X, i.e. whether the distribution of T given X is independent of X T jX T ). For simplicity, we consider the case of a randomized trial comparing two treatments represented by X 0 or X 1. The question is then whether T jX 0T jX 1T . The relevant evidence can be summarized in estimates of the two survival functions StjX x PrT > tjX x, x 0, 1. Although we focus in this paper on the estimation of T jX , the main ideas and many methods apply to the problem of estimating the other marginal Y jX as well. Address for correspondence: Jane Xu, SmithKline Beecham Pharmaceuticals, 1250 South Collegeville Road, PO Box 5089, UP4310, Collegeville, PA 19426, USA. E-mail: [email protected] & 2001 Royal Statistical Society 0035±9254/01/50375 Appl. Statist. 2001) 50, Part 3, pp. 375±387

Upload: jane-xu

Post on 14-Jul-2016

212 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Page 1: Joint analysis of longitudinal data comprising repeated measures and times to events

����� ������ � ������� ���� ��� ���������

������� ������ �� ���� �� �����

���� ��

��������� ���� �������������� ���������� ���

��� ��� � �����

����� ������� ���������� �������� ���

�������� ������� ���� ����� ������� ������� �����

�������� �� �� ����� ��� !���� "����" ������"# ��" ��!����� ������� $ �� ��%��� � ��&��� �� �� �� � � %�� ������ ������ ��� $��� ������ $� � ���'�� ("� ������) *������ �� "&�"� ����������� $ �"� ���!���� ��# � +� � "����� &��" �������� � �� +� � �� �� �"� $�� $ �"����� ���� &"��� � �� �� ���� �� � �������� $� � ,������������# � �� �� �"� �� � � ��!-�� ��� ����� �� &"�" �� +� � �� �"� ������ $� ���� ���� ,��# �"� $�� $ � ����� ��"� �� � �"� �$$���$ �������� � � ��" � ��� � � � � � ���������� ������ �������� &"�" �� �"��"� � �� ���$����� �� �"� ��������� �� �� �� �"�� !�!��# &� !������ � ������� ��� $� �"� '����������� $ ��# � +� � ��� �!!�� �"� ��� � ���� ��� �� +� � ��� �"�� ������� $�������� �� ����� �"��������� ��$� ���� �� ��" � ��� � .� ��!� � ������ �������� $� ������ ��%� �"�� $ ��&��� ���(" �� ��� ��� �� � ���� ��� ������� *��������� $ ������ �������� � ����� ��� �"� �$)�� $ ������ ��� �� � ������ ����� ������� .� ��� � /��%� "��� /��� 0��� ������" � ���� ��� �"� ���1� !��� ����� .� ���������� �"� ��"���� &��" �� �������� $ ���� $� � ������ ����� !����� ���!������ &��" � !���� $� �"� ����� ��� $ �"�2!"�����

�� ��!�3 ��$� ����� ��!-��4 ������ ��������4 ����������� ���� ��������4 /��%� "��� /���0��� ��"��4 ���������4 �������� ��� !���4 �������� ��������

�� ����� ������

� ���������� ���� �� ������� �� �� ��� ����� ������� �� ��� �� ����� ���������� ��������� ������� ����� ����� ��� � ����� � ���� ��� ���� ����� ������ �� ��� �������� ����������� �� ����� ������������ �� �!� ������ ����������� � ����� � ����� �������� ��!��� � �� ����� �� ����� ����� � �� � ����� ��� ����� � �� !�� ������� �������

"� ��� ���������� ������ # �����$� ������� ����� �� �������� # ��� ��� %��������� ������� ��� ���� �� ������� ����� � ����� �� �������� ������� �&�� ����� ���!������ �� ���� ������� ��� ����� ����� �� � ����� � �� ��������� �� � ��� �� � � �� ��� '������������� �� ������� ��� ��� �� �����$� ���� �������� ��� ��������� ���������� � � � ( �� � � �� )�� %������� �� ���� ������� �� �� � (� � �� �� � �� � �� �� )�� �������������� �� � ������$� �� �������� �� ��� ��� ������� ��������� ���� � � � *��� ���� � �� � (� �� �������� �� ����� �� ���� ���� �� ��� ��������� �� �� �� �� ��� ��� ���� ��� ������ ���� �� ��� ��� ��� �� ��������� ��� ����� ������ �� �� � � �����

��� ��� �� �� ����������+ ,�� -�� .����/���� ������ *������������ �01( .���� 2����������� 3�� *4��5 1(6�� 7*�8�(� 2������������ *� ���09� 7.��5- ���3 '���6�67�8��!"��

� ���� ���� ���������� ����� ��9:;��:<=��=:�9>:

����" �������" ?����@��# ��� 9# �� 9>:;9A>

Page 2: Joint analysis of longitudinal data comprising repeated measures and times to events

)���� �� ��� ��������� ����� ���������� �� � ��� �� ������� �� �� �� � ����� � ����� ������ ���� � ������� "� ��� ���� �� ������� ������ ���� � ����� � ���������������� �� ���������� ������ ���� ���� ������ ������ ���� � �%���� ������ �:������������� ��"�.�� ��� ���� ���� ��������� �� ����������� ����� !�� ������� �������� ����� ��� �������� �� ������� ������� ��������� �� ��� �� � ��� ����� '�� �5�������� ���� ���� ���� ��������� � ��� ���� �������:������ ����� �;"<� �� ������� �"�.�� ��� �� �������� ���� ��� ��� �����!����� � =��� ������ ;����� �� �� ��:���� �������� ��������� ��� ���� ��������� � ����� ��� ���� �� ������� �� �"�. �� ��� ���� ������� �������� ������� �5���� �� ���� ��� ������� � ��� � ���� ��� ����� ��� ������ ������� �� ������ >�� ������� ��� ����������� �� ���� �������� �����?�� ��!��� ��� ��� �� �� ����� ��� �������� '�� �5����� �� ����$������� �������� ��� �������� �������� �������� ���� �*�@..� �� �������� ����� �� � ��!�� �� ����� ����� �� ��� ������� ������� � �������� )�� ���� ����� �������� �!�� ��� �� ��� ������ ��� �������� ����� �� ��� ��������������� �� ������� ����� ��� ����� � ��� � � �� ����� �� ������� ����� �� ������ �� �� �� � ��� ��� ��� ������ ��� � ������� � �� � ������ �� ������������ ;��� � ���������� �5����� ���������� ��� �� ������� �� �� �� � ������ ��� �����5� �� ���� ���� ��� ��� � �� ��

3������ �� ���� ���� �� ��� � �� � �� ������� �� ������ �������� ����� �� ��������5� �� �������� �� ������ � �� ������ �� ������ ������� � ���� ������������� �� ���?����� ��� � ��������� �A����� � 3� ��� ��6B�� )���� �� ������ �� �������� ��� �������+ ��������� ����� �� ����� ��� � �� � �� �������� ���� �� ��� � ��� �� ������ ������ � /���� ������� �!�� ����1� � '��$������ �� ��� ����9��� ������C��5���� ����� ����� ��� ������������ �� ��� � ��� �� � �� ��� ����� A�!�� ���B9�� A���������8� � ;��� � A�� ����B� �� � ����� ��� �� ����� �����

��� � �� � ����� � ��� � � ����

� � �� � ��� ����� ����� ��� �� ��� �!�� ��� �������� ���������� � ���������� ��� � ����� ;��!�� ���B��� D� � 2����� ���66�� D������� � )����� ����B� �'����� � )���� ����9��� ;��� � A�� ����B� � ��� ������ � �5������� ����?���� �� ������ ���!�

)�� ������� �� ���� ���� �� �� ������� ������ ���� ��� ��� ���� ������ �� ��� � �� �� �� ���� ��� ���� �� ������� �� �� � � ����� ������� ���������� �� �� D� ���� ������� ����� ��� �� ���������� �� '����� � )���� ����9�� �5������ � ����� �� ����� ��� ��� �� ���������� ������� ��� �� � �� ������ �5����� �� �������� ��� �� ���� �� ���� �� �� �� �� D� ��� E�!�� ���� E���� 2��� �E2E2� �������� �� ���������� ����F� �������� � ������� �� �� �� �� ��� � � �� � ����� ���������� �� �� �� � ������� ��� ���������� �� � �� ��������� �� �� �� D� ��������� ��� ��� ������ �� � ��� �� �5�������� ���� ���� �� ��� ���� �� ��� �������� �� ������� ��������� ����� �������� �� �� � ����� ��� ������ ������� � � � ����� ������ �� ���������� ���� �������������� ��� �������� �� �� ��� � ��

4�� ���������� �� ����� �� � ���� � ��������� �� �����$�� �� ��? ���������� ���� �������� 9 �� ��� �� ���������� ���� ���� � ��� ��� �������� �� ���������� ����$�������� ����� � ,����� *���������� 3������ '�������� ;���� ��� ������������ �� �� ��� ���� ����� ��� ������� ��������� ��!� �� ������� ���������� �� ��� ���� ��� ���� ������ ��������� ��� ��� ������F� �������� �� ��� ��:������ � ���� � ������)��� �� ����� �� ������� �� ��������F� ��� � ��������� �� ��� ������� )�� �5�����

9>B �" �� ��! �" #" $��

Page 3: Joint analysis of longitudinal data comprising repeated measures and times to events

��� �� ����� �� ��� ���������� �� ��� *�@..� ����� �� �!�� � ��� ��?����� �� 0� �� 9� 6 ���!� ���� �����$���� �� ����� ������ ����� ��� �� ��� ���� ����� �� ������������ �� ��� �� ��� ������ �� ������ ������ *�@.. ������ ���� ������ ( � �19� ���������� ������ �������� ���� ������ �������� �� ������ *�@.. ������ �� �������� ����� ������� ����� � �� ��� �������� �� ����$������� ��������

� ���� �� 66 � 69 ������� ���� �����$� �� ���������� � ��� ���� � �������������4� ������ 1� � 0� �������� ��� ���� ���� ����� ����� �������� �� �����������G 8� �91 � ��� ������ ������� �� ������ '��� � ����� ��� *�@.. � ��� ��� �� ��� �������)�� *�@.. ������ ���� �� ����� �� � ����� ��� ��� ���������� ������ ������ ��������� ���� ������ �������� ���� ��� ���������� �������� ) �� � ����� ��� ��� �� �� ������������� � ��� ���! ��� ����� ��� ������� "� �� � ����� ��� ������� �� ��� ���� � ������������� ����� �������� ������ ������ ���� ����� �� ��� ���������� ������ )�� �������������� �$� ���� 2�5 ����������� �$�� ���������� ������ �2�5� ��B0� �� (�0�� �����1H ���:���� ������� �(��B� (��6��

)�� ���� �� ��� ���� �� �����$� � �������+ .������ 0 ��������� ��� ������ �������� �� ����� .������ 8 ���I� ������$�� ��� E2E2 ������������� ��� �� ��� ������ ��������� �� ��������� ����� ������� "� .������ �� �� ���� ��� ��������� �� ��� ������ ��� ��� ��� �� ����� ��� �5����� �� �������� ��� �� � �� ������� �� �� J� "� .������ 1 ��

�������� �% #������!���� &��� 9>>

���� �� C��!��� $ D,E�� ��!����� ������ ���� $� ?�@ �"� !���� ��� ?�@ �"� ���!������ ���!�

����� �� E� ��� $ ������ ������ �� ��" ����� &��% $� �& ����� ��� ���!�

���� ������� �� ��� ������� ������� �� ���� �����

����� �� ������ ����� �� ��� ����� �� ������ ����� �� ���

� � 6B ( 690 �8 B8 8 60� �� 19 1 B99 �1 �� � 9B6 �� 0� � 1B

Page 4: Joint analysis of longitudinal data comprising repeated measures and times to events

���� ��� ���������� �� � ���� ����$������� ���� ������ � ,����� *����������3������ '�������� )��� ������� �� ������� � ��������� ����������

�� ������ �������� �� �� �� �� # � �� �'��� 0 �� �������� ���� �� ��� ���� ������� ��� ����������� ������ �� � � �� D������ ��� ����� �� � ��������� ����� ������� ������������ �� ��� ��!�� �� D� �������� ���

�� � � � �� ����������� ��������� ����� ����� ������� ��� � � �� ����� � ������ ������� � �� ������� ���� � ���� ������ � ������� ��� ��I����� �� ��

"� ���� ������ � �� � ��������� ������ �� �� �� ����������� ��������� �� ���� ���� �� ������� �5����� ��� �� � �� � ��������� �������� �� ����� ��� � �� ��� ����� �� *����������6��� 4� ��� ��� �� ����� ����������� �� ���

��� ��� � ����� ���� � ����� � � �

��� ��� � ��� ������� � ��

)� � ���� �����:�� ��� �� � ��� ���� �� � ����� ��� ������ � � �� 0� � � �� � � ������� ���� � ����� ���� �� ��� �5����� ������� � ���� ���� � � �� 0� � � �� ��� �� ��� ������ � �� ������������� �� ��� ����!��� D� ����� ��� �5������� �� � ��� ������ ������������������ ������� ������ ����� ���������� ��� ����� �� ����� ����� �� ������ � ��� ������������� ������ � ������

)�� ����������� ������ � � � �� ��� ����� � ���������� ���� ����� ������ ����� �� ���������� � �������� ���� �������$� ����� ���� �=AE� �E�2����� � @�������6�� ���� ����� �������� ������ �� ���

�!������������� � ����� �������� �� � � � ����� �� !���� ���! ��������� @�5� �� ����� ��� ����� ������� =����� ��������� ������� �������� � ������ ���66�+

����� � ������ "����#� ����� �0������ ����� �� ��� ��� �� !���� ��������� � �� ���������� ����:������ �� �� ������� ���������"���� �� �� ��� �� ����� ��� ����� #� �� ��� ������� =����� ���� ������� ���� $� �$���?��� � ��!���� �������� ����5 % � ����� �� $���?��� �������� =������������ �� �������� ����� ������������� ��� ��� �� �� ( � ��� � ��������� ��� �

9>A �" �� ��! �" #" $��

���� �� 0����� ���!" $ �� ��%�� � ��� �� �-�-����� ���� �

Page 5: Joint analysis of longitudinal data comprising repeated measures and times to events

������� ����� ������� ������ �� ����� ����� �� ����������� ��������

���� � ���������� ���� �� � �0 �5�������� ������ � � � �� � � 0 � �� ����� !����� >%������ ��� � �0� ������� ���������=AE ��� ����� ���� ��������� ����� �������� ����� ����� �� ��� �������� � ������ �������� � ����� ��� I�5� �� �������� �� ��� ���������� ������ ������� ��������� ��� � ��������

)�� :�� ��������� �� ��� ���� ��� �� ��� � �� D� ����� ��� ��� ��������� �$� ��� ����� ����� � � � ��

���������� ����� � �(��G �(� �5����������G �� �0������G �0� �8������ �(��G �(� �� ��?���� �$� � �� � �0 �� �������� ����� ��� ��� ����� �������� � � � �� ��� �$� �� � ������������� )�� �������� ��� �� ���� ��� ������� �$� �!����� ���� �5��������� ������0G �������� �� ����������� �5�������� �� �������������D� ����� �� ��� ��!���� �������� �� ��� �$�� ���� � � ���� �0� �8��

�� ��!�� �"��� ���� #���� ��������������

)��� ������� ������� ���� �������� �� ��� E2E2 �������� ��� �� ��� �� ������� ������������ ����� ����� ��� �������� � ���������� �� ��������� 4�� �������� ��� �������������� ���� ���� ���������� ���� ���� �� ��� �� ���� E���������C;������ ����� �������� �� ���� )� ������� ������ ���� ��� �� ��� ��������� ����� ������ �� ��� ����������� ����� ��� ��!���� �������� ���� ��� ������ ���!� �� #�� ������ %� �0� � � ��

D� ��� ���?���������� ������ ����� ����� ������ ��� ��� �� ����� ���!� �� �������������� �� ���I� ����� � ��� ����� ����� ������ ��� ���� ��� �� ��� �������� ������������� ������ ���� ��� ���� �����������

'"(" �7���� #� � ����� ���� ��� ��� ��������� �� ������� "����#� ����� � ��� �� � � �������� =AE ���������� �� � �� �������� ����� �� � ��� ��� � �&�

� � D� ������� ��������� ��� ���� ���������� =����� ����� ����� �� ���� �&�

� � � ��� �� ���� ���������

'")" ��D� ����� ���� =AE � �������� ������� ���� �%���� �� � ��� �#� � �&�G ���� ��������� #� ���� �� �#�� �&��� .�� K���� � /��� ������ ��� ������

'"'" *�+�,D��� ����� �� ����������� �� �������$� ���� �� ��� ��� �� ���� :��� ��� ��� � ������������� � � ��� ����� ����� ��� ���� � ��� ��� ������ ���� ���������� =���������� ����� ��������� �� � ����� ��� �� �5������� �� ������� ����� �� � ���!� ����

'"-" .7���� � ������� D����� ����� ����� ���� �������� � � & � ��� ����� ����� ������ ��������� ������ ���� � ������� D����� ����� ����� ���� �������� � � � &# �#� ��� ��� ������ �� ������ � & �� $� $ ����5� ����� $ �� ��� ��� �� �� ���� ������� ���

�������� �% #������!���� &��� 9>�

Page 6: Joint analysis of longitudinal data comprising repeated measures and times to events

��� �� ���� '�� ��� ��������� ������� �� ��� ��������� �������� �� ��� � � � � & �� 0 � 0 ����� ����5 ���� ����� �������� 0B( � B� 4���� ����� �� ����� �� � � &���� ������ ��������

'"/" ��

7���� � ������� ��� ����� ����� ���� �������� � � � � ��� ����� ����� ������ ��������� �0 ���� � ������� ��� ����� ����� ���� �������� ���

��� ���0 �

� �

0

�����

������ ������ ������

����� ���� �� ��� ���������� ����5 ���� ������� ����� �:�� � �5������ �� "� ����5���� ����� �� ��� � � � � � � ((�� 4���� ������� �� �? � �?����� ���� � ������� ������ ������ �� ��� �����������

'"0" �D� � ��� ����� ������ �� ������ ���� ����� ����� ����� ���������� �� ����� �� ����� ���� � ��� ��� ���� �� ��� E2E2 �������� � � �� ������� ������ �� �!� ������� ��! ��� ��� ����� �������� ����

'"1" �'�� ��?���� �$��� �� ����� ��� ���� �� ��������� �������� =���� �� �� � ����5���� ��!������ �������� �� � ������C�������� ����5 �&�G ���� �� ������� ����� � ���� �� ��� �&���

$� %�������� �� �� �& �� �� # � � �� !�� ���������)�� ���� �� .������ 0 �� ���������� �� ��� ��� ����� �������� ��������� �� �� � ���� ��� � � �� ���������� � ������ ���� ����� �� ���������� ���?���� � �� ������ ��� �� �������� �� ������ �� ������� �������� ;��� �� ����� �� ��� ��������� �� ��������� � ��������� ����� ������ ��� ��� ���� �� ����� � � ���������� �� ���� ������� �� ������ ������� ���������

)�� :��� ����� �� �������� �� �� �� � � ��� � ( �� � � ����� ��� ������ � ������ �� ������� ������������ �� ����� � �� � �5����� ��� �� �� �������� �������� �� ��� ������ �� �������� �� ��� ���� �� ��� ������� �� ������ D��� ��� ���� ���� ��� � �� � �� ����� ����� ���� ����� ������ �� �� ���������� ���������� ��� ���������� ��� �� �� � � �������� � ����� � �� ������ ���������� ��� ��� ������� ���� ��� ������� ���������'������ �� ���� ������

;���� :��� ���� ����� � � �%������ ���C�8� ����� ��� E2E2 ����� �� .������8� �� ���� ��� ������� ����$����� �L � �L ���� ��� ���� ��������� ����� �������� ���� �� � �� '�� ����� �L � �L� � �� ������� ��� ������� �������� ��� ������� � ���������� �������� +

���G �L� �L� � *���� � ��� � � �L� �L� �

� �5�

��� �

(

����G �L� �L� � �

9A� �" �� ��! �" #" $��

Page 7: Joint analysis of longitudinal data comprising repeated measures and times to events

����� ����� �� ����� � �%����� �8�� )�� ��������� ��� �� ��� ������� �������� ��� ���� ���� ��������� �������� �� ������� �

���� ��

�'

��

���

�'���

���G �L�� �L�����

����� � �� ��� ��� �� �� ������ ��������� �������� � ' �� ��� ��� �� �� ����������� ����� E2E2 ����� .����� ���� ��� ���?�� ���� �� ����� �� ��� ���� ��������� ��������������� �� ��� ����� �� ��� �� ��� ���������� "� ���� ���������� ���� � ���������� �� ������ �� � ���� ��� ������ ��!�� � ��� � � �� � � �� �� ����� ��� ��������L� � �L� ���� �� ��� ������� �� ���������� ��� ����

)�� ����������� �$�� ���� �� �%����� �8� �� ��������� �� ��� ��� ����� ������������ �� ����� �� ����� �� � =������ �� ������� ��� ���� �������$� ���� � �� ��� ����������� �$�� ���� �� ��� �������� ������� � �� ����� ��������� ;����� ������� ��� ������ ������� ���! ������� � ����� ���� � �� ��� ����������� �$�� �������� �������� ��� �� �� � ����� ��� ��� �� ��� � �� ��� �� �� ����� �� �� ������� ��� ���� ����������� �$�� �� �� �� ���� � �

��� �� �

(

����� � �� �

�� �

(

����� � (� ��

"� �� �� � ���� ����� �� ��� ����������� �$��� ��� ���� � ������� � �%��� ���������� �$��� "� ��� ����� �������� �� �� �������� �� ����� )�� ��������� ����� �������� ��� �� � ����� � ���������

�L��� � ��� �L� ���� ��� �L( ����

"� ����� �� ��������� ��� �������� ���� �� ����� �� ��� ���� ���5� � ��� �5����������?�� ���� ��5�

��� � ��� ����� � ��� �������� ������ �� ��� ���� �� ��� ������� ����� ��� ������������ ���� ����� )�� �5�������� �� ����� ��������� �� ��� ���������� ������� "� ���:���� �� ������� ��� ��������� ����� ����� �� ��� �� ��� ����� ������ ������� ���� �� �� �� ������� � �� .��� ��������� ����� ����� ���� � ������� ���� �� �����!������� �� �� ��� � �� '�� �5����� ���������� ����� ����� ������ ��� � ����� ����� ������������ ������ ���� ������ ��������� � ����� ������ ��!� ����� ����� � � ������� ;����� ����B�� )���� ��������� ����� ������ ����� � ��� �� ������� ������� �� ����������� ������ �� ����!�� ���� ���� " ����� �� ��� ��� �� � ��� ����� ���� �������������� ��� ��� ��� ���F� ������ �� ��� ������� �� ����� �� ���� """ ������� D���������� ���� �� �� .������ 1�

)�� ����� �5������� �� ����� ���������� �� ��� ������� �������� ;��� �� ��� ���������� ���� �� � ��� ��������� ����� ����� ��� � ��� ����� �� ��� �� ����������� ����� �� ��� ��!�� ������ �� ��� ��� ���� �� �������� ��� ��������� ����� ����� ���

*���� � ���� � ��� �� � � � �������

���� ��� � ��������� ���� �����(��� ����)���� ��������� ����� � ��� ����� ������� ����� ����� ��� ������ ����� ��� �� �������$���� �� ��� ��!�� ������� �� ��� )��� ���� � ��� � �������� �� ������� ������ �� ��� ������� ��� ��5� ���� �� �������

�������� �% #������!���� &��� 9A�

Page 8: Joint analysis of longitudinal data comprising repeated measures and times to events

�� '���������� �� �"�(��"����� ����� ���

)�� ���������� ������� �� .������� 0C� �� ��� ����� �� ��� ����$�������� ����� ������ � �� .������ �� )� ���� ��� � �� � ������� �� ���� ��� ������ ���� ��� ��������������� ��� �� �%������ ���C�8�� D� ��� �� � ( ��� ��� ���� � � �� � � ��� ���������� ������ ���

����� � �( ��� �0�0 ����8� ���

0� #(� #�������� ������� ��� *�@.. ������ ��� � ����� ���� ��� ��������� � ��������� ����� ��� ��(� �0

���*��������� ������ ������ ��� ������ #�� �� �� �� � �� �������� �� ����� � ������������� ������ ����� � ������ � � �� � ��� �� ��� ���� )���� �� ��� ��������������� �� ��� ���� :�� � ����� ��� �� ��� ������ �� �� ��� ����� � ( ��� ���� �� �����������

)�� �$� ���� �� ����� �� �

���������� �� � �(��G �(� �5��������� ���0� �1�;��� �( �� ������ �� �������� ��� �����:�� ��� ��?���� �$�� �� �� ��� ������ �� ������������ � ����������� ������ � *�@.. ������� �� �������� �� �������� � �0

���������� ��� ����� ������ �� ��� �������� �� ��� �$�� ��� ����� ������� �� "� �0 � (�� �� ������� �������� ��� � �� ��� ����� �� *������� ���6��� ������ ��� ������� ����� ����������� �� ���� � ���� �� ����� ��� ��� ��?���� �$� �� ���� �������� ���� ������� ����� � ��� ����� �� ����� �����

)�� ������� �������� ���������� ����� ��� � � � � ���� � ����� �1H ����������������� �� ����� �� ) �� 0� )���� �� ������ ������� �� � ������ �� �������� �� ���*�@.. ����� � ���� �� ��� �������� ��� �8 � ��G � ���� M����F ������� ����� �� ��������� �� � ���� �� ��� ������ ������ ��������� ��� ��� �� ��� ���� �� ��� �������� ����������G ��� �$� ������� � ������� 1(H ���� �(?����� ��� �� ��� ����� ����� ���I���� �� ��� *�@.. ������ ��� ��� ������ �� ��� �������� �� ������ �� ������ ��� �� � �5����� � ��� *�@.. ����� ����� �� ����� ������� ����� �� ����� �� ���������� ������� �� ��� � �5���(B1� � (�B ������� ���! �� �������� ������ ����� �� �������������� ;����� ��� �5����� ��� �� ���� �5����� ��� �� ��� �������� ������ �� ���������� �� ������

'��� 8 ������ ��� ������� �������$� ����� ������� �� �� ������� ��������� ��� ������ �������� ����� ���� ��������� �1H ��������� ��������� ���� ����� ��� ��������� ����� /���CE���� ��������� @��� ��� ��� ������� ���� ���!� ��� � ����� �� ��������7���� ��� *�@.. � ��� �� ���� ������� ������� �� ���� )�� ������ ������������ ����� ���� ��� *�@.. ������ ��� ����� ������ ��� ���� ������� �'������ �� ���� ������

9A� �" �� ��! �" #" $��

����� �� D��� ���� ���� ���� ��� �:F �)���� ���������$� � ��� �

(� ����� !������� )��������� ���� ���

�( �0 �6���� ������� ���� ��0��� (�B��0 (�0� �(�(6� (�1(��8 �9�1 ��6��� ���8��� (��� �(�0(� (�B���� (�(�8 �(�(8(� (�(1���0 �(�B1 ����0�� �(�09�

Page 9: Joint analysis of longitudinal data comprising repeated measures and times to events

D� ��� ��� ������� ��� ��������� �$� ���� �� ��� ��� �������� ������ ���� �����)�� ���� ����� � ����5������ (��1 � ������� �� (�81 ���� ��� 6 ���!� �� ��� �����)��� ������ �� � ������ ���� ��� 2�5 ����������� �$�� ������� �� (�0�� ;����� ���� ��� ��� �� ��� ���� ������ �� ���������� �� ��� ���� �� ������ �� ��� �������� ���5����� � ��� *�@.. ������ ���� ���� �� ������� ��� ���������� ������� )�� ��� ������������� ����������� ��� ���� � �� ��� ��� *�@.. � ��� ��������F� ������� ������������ �������� ����� �� ��� ���� ��� ������� �� ��� *�@.. � ������� �� ���������� �� ���������

E��� ��� �� � ��� �� ������ ��� ������� ���:� �� ��� �������� �� ��� ����� �� ���������� ����� !������� ��� ��� ������� �������� �� ��� �� ���� ���� �5����� �� ����� ����� �� ������� ������� )� ��������� ���� ��� �� ��� ����� ��� � ��� ���� ������� ����� � ��� ��:��� ���� ��� �� ��� :��� ���� D� ��� ������� ��� ���� ������������� *�@.. �� ��� ��� ����� �� ������� ���� ��� �� ���� ��� ����� ���� )�������� � ��� ��� �� � �"�. ���� ����� ���� �� �� 2�� ���� ��� ��� �� ��� �� ������ ��� 9 ������ ������ ����� �� ������� �� �"�. �� ��� �� � � ����� ���� ���� ������� �� ������ ������?��� D� ��� ��� ��� ���� ���������� ��� �(� �� � �0� � �������� ��� ������ �� ��� :��� ��� �� ��� �� � ������ �� ��� ������ �� ��� *�@.. ����� ��� ����� ���� .���� ����� �� �� ������� ����� �� ������ �� ��� ����� ���� ����� �������� ��� ���� �� � ��������� �� ���� ���� @������������ �� �� � ��� �������� �� ��� � ����� ���� ��� ������ ��� �� � ��� ��� � ����� *�@.. � ������ )��� ������������� ����� !������� ��� ��� �������� �� �� ��� � � �� � ��� ��� ���� � ������������� �� �� � �� ����� ��� �������� ������ �� ��� ������� �� ����� �� ���������

'������ ���� ��� �� � ��� �� ������� ��5�������� ��� �5����� ������� ��� ����������� �������� ������� �� ��� ��!�� ������� ������ "� '��� �� �� ���� ��� ���������� ����� �� ������ ������� ���� ��� �������� ��� ��� ������� ���� ���� ��������*�@.. ���������� )�� :��� �'��� ���� �� ����� ���������� ���� ������� ������ ��0� ��0 ���B� � �� � ������� ���� ������� ���� �� ������� 1 ���!� �� ��� ���� � � ������� 6 ���!� �� ����������� @��� ��� ���� ����� ������� �� � �5��������� ���� ���������?�� ����� � �� �� �� ��� ��������� �� ������� ��?���� �$� ���� 6

�������� �% #������!���� &��� 9A9

���� �� �������� ����� ��� �:F �)���� ��������� ? @ $� �"� !���� ?- - - - -@ ��� �"� ���!������?G G G@ ���!�# &��" H�!���;/���� ����� ?G+G@ $� �"� �& ���!�

Page 10: Joint analysis of longitudinal data comprising repeated measures and times to events

���!�� )�� ����� ������ �'��� �� �� �� ��������� ��� �������� ���� *�@.. ����� 99� 19� 98 � �� ���� ������ ������� ��� ������� �� ������ ��������� )���� �������� �� ������� �� ��������� ��� ��������� ���������� ��� ��� � �� � ���� ��������� ������ ����������� � �����:� ��������C������ ���������

"��������� ���� ���� ��� ���� � �������� � �� ������ ���� ����!���� )� ��������������� �� ���%������ �� ��� ��� ������ ������� ����!� � ���� �5��������� '����� ������������� ��� ��� � ��� ���� ���� ��� �� ���� �� ������ �� �� ������� ���� ����� #��

�� ����� ���������� ����� �� ����� �� �%����� ���� .����� �� ����������� ������� ��� ���� � ����� �� ���� ������� �� �� ������ �� ��� � ������������ ������� ����� ��� ��� � ����� *�@.. ������ '�� �5����� �� ���� ��� �B��� ���� ���� ����� ������� �%�� ���� �� �� ��� ��?���� *�@.. ������ '�� ���������� �� �������� ������� �����(�� � (� �� � ������� ���� ���� ������ ��������� ������� )���� �� ������ �������� ������ ��� � � ���� ��������� )�� �?���� �� ������� �� ���� � �� ����!� �� ��� �!�� ����� �� ��� ���������� ���%������ ��� � �0� � =AE� D� ������ ��� ���������� *�@.. ����� ���� ����������� �� ������� ��� ����� �5���� ���� ���� �� 6(� )��� ��������� ����� ��������� ���������� �� ����� ��� ��� ��������� ����� ����� �� ��� ���� ���������������� ����� ������ )�� �������� �� ���� ������ �� ����� � ���� � ����� ��� ����������*�@.. ������� )�� ��������� �������� �� �������� ����� � �� ���� �5����� ����� ��� ����� ��!�� ���������� �� ��� ��� ���� "� ��� ��� ���� ��������� �� � ��������� �� ������� �� ��� *�@.. ����� ����� ����� �� �� ��� ����� ���������� �� �%����� �8�� �� �����5���� �� ��� ���� ����� �� ��� ������� ����� �� ���� �� ��� ��� ����

'������ ������� ��� ������ �� �������:� �������� �� ��� ������� �� ��� �5���� ������� :� ��� ��� ������ *�@.. � ��������� � ������� �� ���� ��������:������ '���1�� ����� ��� � ����� ��� *�@.. ����� ����� ���� �������� ��� ��� �������� �������� �� ������ �������� �� ��� ���� � ��� ����� ���� ����� �� ��� ��������� ���� �� ������� ���������� ���� �1H ��������� �������� ��� ��� ��� ������� )���� �� �������� ���

9A< �" �� ��! �" #" $��

���� $� D������� �������� ����� ��� �:F �)���� ��������� ? @ $� �& !������� &��" �!��) D,E��"������� ����� � &"��"�� �"�� &��� �������� � �"� !���� ? @ � ���!������ ? @ ���!3 ?�@ !������&��" D,E�� ���� ���# ��� ��� ��>4 ?�@ !������ &��" D,E�� ���� BB# :B ��� :9

Page 11: Joint analysis of longitudinal data comprising repeated measures and times to events

��������� '��� 1� � ����� ��� � ����� ���� ��� ���� ��� ����? �� ��������� ������� �� �������� � �� ���� � ��� ����� ���� ;��� ��� ��������� ������ ��� � ������ ������� ������ �� %���� ��G �� ���� � �5����� �� � ���� ���� �� ��� ���?��� ������������ � ���� �A����� � 3� ��� ��6B��

)� *������

D� ��� ������� ����� ��� �� ���� ��� ��� ���� ����� ����� �� ����?��?������������ � ������ ������� �� ��!�� �������� D� ��� ����� ���� ���� �� ������ ��� �� ����� ��� ��!�� ������� � ��� � �5����� ���������� �� ������� ��� ������������ �� ��� ���� �� ����� �� .����� ������ ������� �� ������� ���:� ��� ������������ )�� ������ ��� ��� ��������� ���� � ������ �� � ���� �����$��� ��? ��� ������� ���� �������� ���������� ���� ���� � ��� ��� �������� �� ����������� ����$�������� )��� ��� ���� �� � ��� �� ���������� �������� �������� ������� ����� ��� � �5����� �� ����� �� ���������� ���� � ;"< �������� ����� ��� �������� ���� �������� ����� !�� ������� ������ ����� �� �� ���� � �� �!� ������� �� ���������� �� ����� ���� ��:���� �� ������� ���

4�� ���� �� ���� I�5� �� ��� ����� ���������� ��������� '����� �� ������ �� ���������������� �� ��������� ������ ������� �� .����� �� ��� ������ ���� ������� #� � ������� �������� ������� ����� �� ������ I�5� �� �������� �� ��� ������������� �� �����!�� ��������

�� ������������ ��� ��������� ���� � E2E2 ��������� ���������� ��� ������������� ��������� �� ��� ���� �������� �� ������������� �!��� ������� ������������ �� ��� � ���� ����� �� �������$� ���� ��� ��� ����� ������� �����

)�� ���� �������� ���� �� ��� � ���� ������ ����� )���� �� � ����� �5��������

�������� �% #������!���� &��� 9A:

���� �� ?�@ I������� ��� ���-����� ��� D,E�� ���� ��� �:F �)���� ��������� $� �"� !���� ������!������ ���!� ? # ������� ����4 # ���-����� ����4 # �:F �)���� ����� $��"� ���-����� ���� ? ���� $� �"� !���� ���! ��� "��"��@@ ��� ?�@ ������� !������� ��� D,E������ $� �"� !���� ��� ���!������ ���!� ? # ������� ���� $� �"� !���� ���!4 ����������# ������� ���� $� �"� ����� ��� ���!4G# !������� ���� $� �"� !���� ���!4 # !������� ���� $� �"������ ��� ���!@

?????

Page 12: Joint analysis of longitudinal data comprising repeated measures and times to events

�� ���������� �������! �� ����� � �� ��� � �� � �5��� ���� �������� ������ �� ����?����� �� ����� ���� # ���� ������� ���� ����� ��� ��� �������� �� ;"< ����� �������� ;������ ���B�� )� � ��� ��� �������� � � � ��� ����� ���� ���� ���� ������ �� � ����� ���� ���������� �� ���� �������� �������� ����� ������ �������"� ���� ���?��� �� ���� � ����� �� �� ������ ��� ������� ���:� ��� ��� ��������� ��������� ��!�� � �� ��� ��������� � ����� ����� !������� ��� � � ���� ���� �������� ������� D� ���I� ��������� ���� �� � ��������� ��� ,����� � ���� ��� �� �����

)�� �$� ���� ����� �� �����:� �� �%����� �8� �� ��������� �� ��� ��� �������!�� ������� ������ ���� ������ ��� �������:� ����� �� �� ��� �$� �� ������� ���������������$� ���� �� �� 2�5 ����(� �� ����� �� �� ����� ������ �� �� ��������$� ��������� ������� ����� ��� ��� ��������� �$� ����� �� D� �������� ����G ���������� ���� ���������� ��� ��������� ���� ��� ��� ������� ���������� ��� ����������������� '����� ����� � E2E2 �������������� ���������� ��� ���� � (� �� �� ����� ������������� .����� ;������ �0((�� � ;������ � K���� �0(((� ��� �������� �� ��������$� ������������� ��� ������ ��� � ��������� ��� ����� ����������� � �� ���������� ����� � ������ ������ ����� � ���� ��� ���� ��� ����

'������ ��� ���� ������� ���� �� ������ � ����� �5�������� � ���������� ������� �� ����� �������� ���� '����� ������� ��� �������� �5����� �� ����������� ��� �� ������������ ������� ��� ����� ����� ���� ������5� )�� �������������� ��� ������ ������� � ������� � ,���� ����8� � ;����� ����9� �� � ������ ���������� ������ ������� �� -� � K���� �0((�� ��� ���������� ���� ������ *�@.. ������� )���� ����� �� ��� � ��� ��� ���?����� �� ������� � ���� �������� �� �� ���������� ��� �� �� � � �� ���������� ��� ���� �� ���?���� @���� ����������� ��� ��������� �� ��������� ���������� �� � � � ����� � �� ������� �������� �������� �� ���������� �� � ��� �� "� ��� ���������� �� �:�� � �� � ��� ��������� ����!�� ������� ��� ����� � �� � ��������� ������ � ������� ����� ������ �� � �� �� �� ��� �� �� "� � ��������� ����� ��� ������ ������� � �� ��� ������ ��� ����������� �� � �� �� ��� � �� �� ���� � ���� �������

+�������

�!��� .� =� ����1� E����� ���������� ��� ������ ���� � �� ��� �� �������� �� ��������� *����� ���� ����(�0C�(10�

����!������ 3� � =��� E� ;� ������ �+" !��������� �, � -����������� ��� ����� 45���+ 45��� 7���������*�����

2�5� �� 3� ���B0� 3��������� ����� � ����?� ��� ����� ����������� .� �� ������� ��� �� ��� �6BC00(�#����(� 3��� �� ����� �� ��������� ������� ������� ���� �� �9�C�B��������� E� ,� � ;������ E� �� ����B� E��?������ ��� ��� �������� �� �������� �������� ��!���� �������

'���� ��� ��91C��60�������� *� ,� ���66� �� ������ �� ��� ������ �� ������ �������� *����� ���� ��� �1�C�B��������� *� � /����� E� =� ������ "��������� ���?��� �� ���������� � ������ ����� ����������� �����

�������� ��� ��C�8�������� *� ,�� A���� /� N� � K����� .� A� ������ �������� �� /�� �������� "���� 45���+ 45��� 7��������� *�����'������ 2� � )����� �� ����9� .������������ �������� ������� ������� � � �������� ������

��������� ������� '���� ��� �998C�961�'��$������� =� E�� A��� @� E� � K����� =� >� *� ����9� E��������� �������� ����� ��� ���������� ����

���������� .� ��� ������� ����� ��� ��C�(6�'������� )� 3�� *�������� 3� A�� *���� E� .� � =����� �� ������ .������� � �5����� �������� �� �������

������ ���� �������� ���������� �� ����� � �"�. �������� ������� '���� ��� �11C�96�;������� *� ,� �0((�� E������� �����:� ��������?����� ����� ��� ���������� ���� �� *����� ���� �� �

�� ������;������� *� ,� � K����� .� A� �0(((� E������$� ���������� ����� � ��!������ ��������� ����� �����������

������� ���� ��� �C09�

9AB �" �� ��! �" #" $��

Page 13: Joint analysis of longitudinal data comprising repeated measures and times to events

;��!��� ,� >�� N��� .�� ��$���?��D���� �� � 3 ������ 7� A� ���B�� E����� � ������� �� ��� ���� �� ���� ����������� ������� 3@� ������ .� *���� )����� ���� �09��C�0B((�

;������ .� =� ����9� A��������� ������ �� ����� :���� (�" ������� ������������ ���������� ,���� ;��!���7���������� ���������

;���� ,� D� � A��� @� E� ����B� E�5���� ����� ��� ��� ���� ����� ����� �� ������ ������� � ����������� ������� '���� ��� 08�C01B�

#����B � E���? �� �������� �� ������� ���������� ���������� � ������ ���� �� ������� '������� 01�C0B0�

,����� 3� ;� ����8� /�� �������� "��� 0��� � ��� )� �������� A����+ 2���� � ;���A�!��� .� D� ���B9� � ��������� ���� ��� �������?������� � �� ��� �������� �� � �5����� ��� ���

*����� ���� ��� 11�C11��A������ 3� ����8� .�������� ������ �� ��!� �� .� 1��� �������� �� �(BC�09�A������ 3� � 3� ��� �� ���6B� .�������� ������ ���� ������� �� @�� N��!+ D�����E�2������ *� � @����� ,� �� ���6�� %��� ���2�� /���� '������ 0� ��� @�� N��!+ 2���� � ;���*�������� 3� A� ���6�� .������� ��!��� O�J �������� �� ������� �����+ �:������ � ��������� �������� �������

'���� �� �8�C��(�D�� E� � 2������ 3� ���66� >�������� � ��������� �� ������ �� ��� �������� �� ���������� ����� ���������

� ������� ��� ��������� �������� *����� ���� ��� �B1C�66�D�������� E� .� � )������ �� �� ����B� � ���� ���� ��� ������� � ���������� � ������ ���� ������

*����� ���� ��� 88(C88��-�� ,� � K����� .� A� �0((�� )�� �������� �� �������� �������� ��������� *����� ���� �� 6�C6B�K����� .� A� � /���� E� 3� ������ =������$� ����� ����� ���� ���� �������+ =� � ������� ������� .�

��� ������� ����� ��� B�C69�

�������� �% #������!���� &��� 9A>