joint analysis of longitudinal data comprising repeated measures and times to events
TRANSCRIPT
����� ������ � ������� ���� ��� ���������
������� ������ �� ���� �� �����
���� ��
��������� ���� �������������� ���������� ���
��� ��� � �����
����� ������� ���������� �������� ���
�������� ������� ���� ����� ������� ������� �����
�������� �� �� ����� ��� !���� "����" ������"# ��" ��!����� ������� $ �� ��%��� � ��&��� �� �� �� � � %�� ������ ������ ��� $��� ������ $� � ���'�� ("� ������) *������ �� "&�"� ����������� $ �"� ���!���� ��# � +� � "����� &��" �������� � �� +� � �� �� �"� $�� $ �"����� ���� &"��� � �� �� ���� �� � �������� $� � ,������������# � �� �� �"� �� � � ��!-�� ��� ����� �� &"�" �� +� � �� �"� ������ $� ���� ���� ,��# �"� $�� $ � ����� ��"� �� � �"� �$$���$ �������� � � ��" � ��� � � � � � ���������� ������ �������� &"�" �� �"��"� � �� ���$����� �� �"� ��������� �� �� �� �"�� !�!��# &� !������ � ������� ��� $� �"� '����������� $ ��# � +� � ��� �!!�� �"� ��� � ���� ��� �� +� � ��� �"�� ������� $�������� �� ����� �"��������� ��$� ���� �� ��" � ��� � .� ��!� � ������ �������� $� ������ ��%� �"�� $ ��&��� ���(" �� ��� ��� �� � ���� ��� ������� *��������� $ ������ �������� � ����� ��� �"� �$)�� $ ������ ��� �� � ������ ����� ������� .� ��� � /��%� "��� /��� 0��� ������" � ���� ��� �"� ���1� !��� ����� .� ���������� �"� ��"���� &��" �� �������� $ ���� $� � ������ ����� !����� ���!������ &��" � !���� $� �"� ����� ��� $ �"�2!"�����
�� ��!�3 ��$� ����� ��!-��4 ������ ��������4 ����������� ���� ��������4 /��%� "��� /���0��� ��"��4 ���������4 �������� ��� !���4 �������� ��������
�� ����� ������
� ���������� ���� �� ������� �� �� ��� ����� ������� �� ��� �� ����� ���������� ��������� ������� ����� ����� ��� � ����� � ���� ��� ���� ����� ������ �� ��� �������� ����������� �� ����� ������������ �� �!� ������ ����������� � ����� � ����� �������� ��!��� � �� ����� �� ����� ����� � �� � ����� ��� ����� � �� !�� ������� �������
"� ��� ���������� ������ # �����$� ������� ����� �� �������� # ��� ��� %��������� ������� ��� ���� �� ������� ����� � ����� �� �������� ������� �&�� ����� ���!������ �� ���� ������� ��� ����� ����� �� � ����� � �� ��������� �� � ��� �� � � �� ��� '������������� �� ������� ��� ��� �� �����$� ���� �������� ��� ��������� ���������� � � � ( �� � � �� )�� %������� �� ���� ������� �� �� � (� � �� �� � �� � �� �� )�� �������������� �� � ������$� �� �������� �� ��� ��� ������� ��������� ���� � � � *��� ���� � �� � (� �� �������� �� ����� �� ���� ���� �� ��� ��������� �� �� �� �� ��� ��� ���� ��� ������ ���� �� ��� ��� ��� �� ��������� ��� ����� ������ �� �� � � �����
��� ��� �� �� ����������+ ,�� -�� .����/���� ������ *������������ �01( .���� 2����������� 3�� *4��5 1(6�� 7*�8�(� 2������������ *� ���09� 7.��5- ���3 '���6�67�8��!"��
� ���� ���� ���������� ����� ��9:;��:<=��=:�9>:
����" �������" ?����@��# ��� 9# �� 9>:;9A>
)���� �� ��� ��������� ����� ���������� �� � ��� �� ������� �� �� �� � ����� � ����� ������ ���� � ������� "� ��� ���� �� ������� ������ ���� � ����� � ���������������� �� ���������� ������ ���� ���� ������ ������ ���� � �%���� ������ �:������������� ��"�.�� ��� ���� ���� ��������� �� ����������� ����� !�� ������� �������� ����� ��� �������� �� ������� ������� ��������� �� ��� �� � ��� ����� '�� �5�������� ���� ���� ���� ��������� � ��� ���� �������:������ ����� �;"<� �� ������� �"�.�� ��� �� �������� ���� ��� ��� �����!����� � =��� ������ ;����� �� �� ��:���� �������� ��������� ��� ���� ��������� � ����� ��� ���� �� ������� �� �"�. �� ��� ���� ������� �������� ������� �5���� �� ���� ��� ������� � ��� � ���� ��� ����� ��� ������ ������� �� ������ >�� ������� ��� ����������� �� ���� �������� �����?�� ��!��� ��� ��� �� �� ����� ��� �������� '�� �5����� �� ����$������� �������� ��� �������� �������� �������� ���� �*�@..� �� �������� ����� �� � ��!�� �� ����� ����� �� ��� ������� ������� � �������� )�� ���� ����� �������� �!�� ��� �� ��� ������ ��� �������� ����� �� ��� ��������������� �� ������� ����� ��� ����� � ��� � � �� ����� �� ������� ����� �� ������ �� �� �� � ��� ��� ��� ������ ��� � ������� � �� � ������ �� ������������ ;��� � ���������� �5����� ���������� ��� �� ������� �� �� �� � ������ ��� �����5� �� ���� ���� ��� ��� � �� ��
3������ �� ���� ���� �� ��� � �� � �� ������� �� ������ �������� ����� �� ��������5� �� �������� �� ������ � �� ������ �� ������ ������� � ���� ������������� �� ���?����� ��� � ��������� �A����� � 3� ��� ��6B�� )���� �� ������ �� �������� ��� �������+ ��������� ����� �� ����� ��� � �� � �� �������� ���� �� ��� � ��� �� ������ ������ � /���� ������� �!�� ����1� � '��$������ �� ��� ����9��� ������C��5���� ����� ����� ��� ������������ �� ��� � ��� �� � �� ��� ����� A�!�� ���B9�� A���������8� � ;��� � A�� ����B� �� � ����� ��� �� ����� �����
��� � �� � ����� � ��� � � ����
� � �� � ��� ����� ����� ��� �� ��� �!�� ��� �������� ���������� � ���������� ��� � ����� ;��!�� ���B��� D� � 2����� ���66�� D������� � )����� ����B� �'����� � )���� ����9��� ;��� � A�� ����B� � ��� ������ � �5������� ����?���� �� ������ ���!�
)�� ������� �� ���� ���� �� �� ������� ������ ���� ��� ��� ���� ������ �� ��� � �� �� �� ���� ��� ���� �� ������� �� �� � � ����� ������� ���������� �� �� D� ���� ������� ����� ��� �� ���������� �� '����� � )���� ����9�� �5������ � ����� �� ����� ��� ��� �� ���������� ������� ��� �� � �� ������ �5����� �� �������� ��� �� ���� �� ���� �� �� �� �� D� ��� E�!�� ���� E���� 2��� �E2E2� �������� �� ���������� ����F� �������� � ������� �� �� �� �� ��� � � �� � ����� ���������� �� �� �� � ������� ��� ���������� �� � �� ��������� �� �� �� D� ��������� ��� ��� ������ �� � ��� �� �5�������� ���� ���� �� ��� ���� �� ��� �������� �� ������� ��������� ����� �������� �� �� � ����� ��� ������ ������� � � � ����� ������ �� ���������� ���� �������������� ��� �������� �� �� ��� � ��
4�� ���������� �� ����� �� � ���� � ��������� �� �����$�� �� ��? ���������� ���� �������� 9 �� ��� �� ���������� ���� ���� � ��� ��� �������� �� ���������� ����$�������� ����� � ,����� *���������� 3������ '�������� ;���� ��� ������������ �� �� ��� ���� ����� ��� ������� ��������� ��!� �� ������� ���������� �� ��� ���� ��� ���� ������ ��������� ��� ��� ������F� �������� �� ��� ��:������ � ���� � ������)��� �� ����� �� ������� �� ��������F� ��� � ��������� �� ��� ������� )�� �5�����
9>B �" �� ��! �" #" $��
��� �� ����� �� ��� ���������� �� ��� *�@..� ����� �� �!�� � ��� ��?����� �� 0� �� 9� 6 ���!� ���� �����$���� �� ����� ������ ����� ��� �� ��� ���� ����� �� ������������ �� ��� �� ��� ������ �� ������ ������ *�@.. ������ ���� ������ ( � �19� ���������� ������ �������� ���� ������ �������� �� ������ *�@.. ������ �� �������� ����� ������� ����� � �� ��� �������� �� ����$������� ��������
� ���� �� 66 � 69 ������� ���� �����$� �� ���������� � ��� ���� � �������������4� ������ 1� � 0� �������� ��� ���� ���� ����� ����� �������� �� �����������G 8� �91 � ��� ������ ������� �� ������ '��� � ����� ��� *�@.. � ��� ��� �� ��� �������)�� *�@.. ������ ���� �� ����� �� � ����� ��� ��� ���������� ������ ������ ��������� ���� ������ �������� ���� ��� ���������� �������� ) �� � ����� ��� ��� �� �� ������������� � ��� ���! ��� ����� ��� ������� "� �� � ����� ��� ������� �� ��� ���� � ������������� ����� �������� ������ ������ ���� ����� �� ��� ���������� ������ )�� �������������� �$� ���� 2�5 ����������� �$�� ���������� ������ �2�5� ��B0� �� (�0�� �����1H ���:���� ������� �(��B� (��6��
)�� ���� �� ��� ���� �� �����$� � �������+ .������ 0 ��������� ��� ������ �������� �� ����� .������ 8 ���I� ������$�� ��� E2E2 ������������� ��� �� ��� ������ ��������� �� ��������� ����� ������� "� .������ �� �� ���� ��� ��������� �� ��� ������ ��� ��� ��� �� ����� ��� �5����� �� �������� ��� �� � �� ������� �� �� J� "� .������ 1 ��
�������� �% #������!���� &��� 9>>
���� �� C��!��� $ D,E�� ��!����� ������ ���� $� ?�@ �"� !���� ��� ?�@ �"� ���!������ ���!�
����� �� E� ��� $ ������ ������ �� ��" ����� &��% $� �& ����� ��� ���!�
���� ������� �� ��� ������� ������� �� ���� �����
����� �� ������ ����� �� ��� ����� �� ������ ����� �� ���
� � 6B ( 690 �8 B8 8 60� �� 19 1 B99 �1 �� � 9B6 �� 0� � 1B
���� ��� ���������� �� � ���� ����$������� ���� ������ � ,����� *����������3������ '�������� )��� ������� �� ������� � ��������� ����������
�� ������ �������� �� �� �� �� # � �� �'��� 0 �� �������� ���� �� ��� ���� ������� ��� ����������� ������ �� � � �� D������ ��� ����� �� � ��������� ����� ������� ������������ �� ��� ��!�� �� D� �������� ���
�� � � � �� ����������� ��������� ����� ����� ������� ��� � � �� ����� � ������ ������� � �� ������� ���� � ���� ������ � ������� ��� ��I����� �� ��
"� ���� ������ � �� � ��������� ������ �� �� �� ����������� ��������� �� ���� ���� �� ������� �5����� ��� �� � �� � ��������� �������� �� ����� ��� � �� ��� ����� �� *����������6��� 4� ��� ��� �� ����� ����������� �� ���
��� ��� � ����� ���� � ����� � � �
��� ��� � ��� ������� � ��
)� � ���� �����:�� ��� �� � ��� ���� �� � ����� ��� ������ � � �� 0� � � �� � � ������� ���� � ����� ���� �� ��� �5����� ������� � ���� ���� � � �� 0� � � �� ��� �� ��� ������ � �� ������������� �� ��� ����!��� D� ����� ��� �5������� �� � ��� ������ ������������������ ������� ������ ����� ���������� ��� ����� �� ����� ����� �� ������ � ��� ������������� ������ � ������
)�� ����������� ������ � � � �� ��� ����� � ���������� ���� ����� ������ ����� �� ���������� � �������� ���� �������$� ����� ���� �=AE� �E�2����� � @�������6�� ���� ����� �������� ������ �� ���
�!������������� � ����� �������� �� � � � ����� �� !���� ���! ��������� @�5� �� ����� ��� ����� ������� =����� ��������� ������� �������� � ������ ���66�+
����� � ������ "����#� ����� �0������ ����� �� ��� ��� �� !���� ��������� � �� ���������� ����:������ �� �� ������� ���������"���� �� �� ��� �� ����� ��� ����� #� �� ��� ������� =����� ���� ������� ���� $� �$���?��� � ��!���� �������� ����5 % � ����� �� $���?��� �������� =������������ �� �������� ����� ������������� ��� ��� �� �� ( � ��� � ��������� ��� �
9>A �" �� ��! �" #" $��
���� �� 0����� ���!" $ �� ��%�� � ��� �� �-�-����� ���� �
������� ����� ������� ������ �� ����� ����� �� ����������� ��������
���� � ���������� ���� �� � �0 �5�������� ������ � � � �� � � 0 � �� ����� !����� >%������ ��� � �0� ������� ���������=AE ��� ����� ���� ��������� ����� �������� ����� ����� �� ��� �������� � ������ �������� � ����� ��� I�5� �� �������� �� ��� ���������� ������ ������� ��������� ��� � ��������
)�� :�� ��������� �� ��� ���� ��� �� ��� � �� D� ����� ��� ��� ��������� �$� ��� ����� ����� � � � ��
���������� ����� � �(��G �(� �5����������G �� �0������G �0� �8������ �(��G �(� �� ��?���� �$� � �� � �0 �� �������� ����� ��� ��� ����� �������� � � � �� ��� �$� �� � ������������� )�� �������� ��� �� ���� ��� ������� �$� �!����� ���� �5��������� ������0G �������� �� ����������� �5�������� �� �������������D� ����� �� ��� ��!���� �������� �� ��� �$�� ���� � � ���� �0� �8��
�� ��!�� �"��� ���� #���� ��������������
)��� ������� ������� ���� �������� �� ��� E2E2 �������� ��� �� ��� �� ������� ������������ ����� ����� ��� �������� � ���������� �� ��������� 4�� �������� ��� �������������� ���� ���� ���������� ���� ���� �� ��� �� ���� E���������C;������ ����� �������� �� ���� )� ������� ������ ���� ��� �� ��� ��������� ����� ������ �� ��� ����������� ����� ��� ��!���� �������� ���� ��� ������ ���!� �� #�� ������ %� �0� � � ��
D� ��� ���?���������� ������ ����� ����� ������ ��� ��� �� ����� ���!� �� �������������� �� ���I� ����� � ��� ����� ����� ������ ��� ���� ��� �� ��� �������� ������������� ������ ���� ��� ���� �����������
'"(" �7���� #� � ����� ���� ��� ��� ��������� �� ������� "����#� ����� � ��� �� � � �������� =AE ���������� �� � �� �������� ����� �� � ��� ��� � �&�
� � D� ������� ��������� ��� ���� ���������� =����� ����� ����� �� ���� �&�
� � � ��� �� ���� ���������
'")" ��D� ����� ���� =AE � �������� ������� ���� �%���� �� � ��� �#� � �&�G ���� ��������� #� ���� �� �#�� �&��� .�� K���� � /��� ������ ��� ������
'"'" *�+�,D��� ����� �� ����������� �� �������$� ���� �� ��� ��� �� ���� :��� ��� ��� � ������������� � � ��� ����� ����� ��� ���� � ��� ��� ������ ���� ���������� =���������� ����� ��������� �� � ����� ��� �� �5������� �� ������� ����� �� � ���!� ����
'"-" .7���� � ������� D����� ����� ����� ���� �������� � � & � ��� ����� ����� ������ ��������� ������ ���� � ������� D����� ����� ����� ���� �������� � � � &# �#� ��� ��� ������ �� ������ � & �� $� $ ����5� ����� $ �� ��� ��� �� �� ���� ������� ���
�������� �% #������!���� &��� 9>�
��� �� ���� '�� ��� ��������� ������� �� ��� ��������� �������� �� ��� � � � � & �� 0 � 0 ����� ����5 ���� ����� �������� 0B( � B� 4���� ����� �� ����� �� � � &���� ������ ��������
'"/" ��
7���� � ������� ��� ����� ����� ���� �������� � � � � ��� ����� ����� ������ ��������� �0 ���� � ������� ��� ����� ����� ���� �������� ���
��� ���0 �
� �
0
�����
������ ������ ������
����� ���� �� ��� ���������� ����5 ���� ������� ����� �:�� � �5������ �� "� ����5���� ����� �� ��� � � � � � � ((�� 4���� ������� �� �? � �?����� ���� � ������� ������ ������ �� ��� �����������
'"0" �D� � ��� ����� ������ �� ������ ���� ����� ����� ����� ���������� �� ����� �� ����� ���� � ��� ��� ���� �� ��� E2E2 �������� � � �� ������� ������ �� �!� ������� ��! ��� ��� ����� �������� ����
'"1" �'�� ��?���� �$��� �� ����� ��� ���� �� ��������� �������� =���� �� �� � ����5���� ��!������ �������� �� � ������C�������� ����5 �&�G ���� �� ������� ����� � ���� �� ��� �&���
$� %�������� �� �� �& �� �� # � � �� !�� ���������)�� ���� �� .������ 0 �� ���������� �� ��� ��� ����� �������� ��������� �� �� � ���� ��� � � �� ���������� � ������ ���� ����� �� ���������� ���?���� � �� ������ ��� �� �������� �� ������ �� ������� �������� ;��� �� ����� �� ��� ��������� �� ��������� � ��������� ����� ������ ��� ��� ���� �� ����� � � ���������� �� ���� ������� �� ������ ������� ���������
)�� :��� ����� �� �������� �� �� �� � � ��� � ( �� � � ����� ��� ������ � ������ �� ������� ������������ �� ����� � �� � �5����� ��� �� �� �������� �������� �� ��� ������ �� �������� �� ��� ���� �� ��� ������� �� ������ D��� ��� ���� ���� ��� � �� � �� ����� ����� ���� ����� ������ �� �� ���������� ���������� ��� ���������� ��� �� �� � � �������� � ����� � �� ������ ���������� ��� ��� ������� ���� ��� ������� ���������'������ �� ���� ������
;���� :��� ���� ����� � � �%������ ���C�8� ����� ��� E2E2 ����� �� .������8� �� ���� ��� ������� ����$����� �L � �L ���� ��� ���� ��������� ����� �������� ���� �� � �� '�� ����� �L � �L� � �� ������� ��� ������� �������� ��� ������� � ���������� �������� +
���G �L� �L� � *���� � ��� � � �L� �L� �
� �5�
��� �
(
����G �L� �L� � �
�
9A� �" �� ��! �" #" $��
����� ����� �� ����� � �%����� �8�� )�� ��������� ��� �� ��� ������� �������� ��� ���� ���� ��������� �������� �� ������� �
���� ��
�'
��
���
�'���
���G �L�� �L�����
����� � �� ��� ��� �� �� ������ ��������� �������� � ' �� ��� ��� �� �� ����������� ����� E2E2 ����� .����� ���� ��� ���?�� ���� �� ����� �� ��� ���� ��������� ��������������� �� ��� ����� �� ��� �� ��� ���������� "� ���� ���������� ���� � ���������� �� ������ �� � ���� ��� ������ ��!�� � ��� � � �� � � �� �� ����� ��� ��������L� � �L� ���� �� ��� ������� �� ���������� ��� ����
)�� ����������� �$�� ���� �� �%����� �8� �� ��������� �� ��� ��� ����� ������������ �� ����� �� ����� �� � =������ �� ������� ��� ���� �������$� ���� � �� ��� ����������� �$�� ���� �� ��� �������� ������� � �� ����� ��������� ;����� ������� ��� ������ ������� ���! ������� � ����� ���� � �� ��� ����������� �$�� �������� �������� ��� �� �� � ����� ��� ��� �� ��� � �� ��� �� �� ����� �� �� ������� ��� ���� ����������� �$�� �� �� �� ���� � �
��� �� �
(
����� � �� �
�� �
(
����� � (� ��
"� �� �� � ���� ����� �� ��� ����������� �$��� ��� ���� � ������� � �%��� ���������� �$��� "� ��� ����� �������� �� �� �������� �� ����� )�� ��������� ����� �������� ��� �� � ����� � ���������
�L��� � ��� �L� ���� ��� �L( ����
"� ����� �� ��������� ��� �������� ���� �� ����� �� ��� ���� ���5� � ��� �5����������?�� ���� ��5�
��� � ��� ����� � ��� �������� ������ �� ��� ���� �� ��� ������� ����� ��� ������������ ���� ����� )�� �5�������� �� ����� ��������� �� ��� ���������� ������� "� ���:���� �� ������� ��� ��������� ����� ����� �� ��� �� ��� ����� ������ ������� ���� �� �� �� ������� � �� .��� ��������� ����� ����� ���� � ������� ���� �� �����!������� �� �� ��� � �� '�� �5����� ���������� ����� ����� ������ ��� � ����� ����� ������������ ������ ���� ������ ��������� � ����� ������ ��!� ����� ����� � � ������� ;����� ����B�� )���� ��������� ����� ������ ����� � ��� �� ������� ������� �� ����������� ������ �� ����!�� ���� ���� " ����� �� ��� ��� �� � ��� ����� ���� �������������� ��� ��� ��� ���F� ������ �� ��� ������� �� ����� �� ���� """ ������� D���������� ���� �� �� .������ 1�
)�� ����� �5������� �� ����� ���������� �� ��� ������� �������� ;��� �� ��� ���������� ���� �� � ��� ��������� ����� ����� ��� � ��� ����� �� ��� �� ����������� ����� �� ��� ��!�� ������ �� ��� ��� ���� �� �������� ��� ��������� ����� ����� ���
*���� � ���� � ��� �� � � � �������
���� ��� � ��������� ���� �����(��� ����)���� ��������� ����� � ��� ����� ������� ����� ����� ��� ������ ����� ��� �� �������$���� �� ��� ��!�� ������� �� ��� )��� ���� � ��� � �������� �� ������� ������ �� ��� ������� ��� ��5� ���� �� �������
�������� �% #������!���� &��� 9A�
�� '���������� �� �"�(��"����� ����� ���
)�� ���������� ������� �� .������� 0C� �� ��� ����� �� ��� ����$�������� ����� ������ � �� .������ �� )� ���� ��� � �� � ������� �� ���� ��� ������ ���� ��� ��������������� ��� �� �%������ ���C�8�� D� ��� �� � ( ��� ��� ���� � � �� � � ��� ���������� ������ ���
����� � �( ��� �0�0 ����8� ���
0� #(� #�������� ������� ��� *�@.. ������ ��� � ����� ���� ��� ��������� � ��������� ����� ��� ��(� �0
���*��������� ������ ������ ��� ������ #�� �� �� �� � �� �������� �� ����� � ������������� ������ ����� � ������ � � �� � ��� �� ��� ���� )���� �� ��� ��������������� �� ��� ���� :�� � ����� ��� �� ��� ������ �� �� ��� ����� � ( ��� ���� �� �����������
)�� �$� ���� �� ����� �� �
���������� �� � �(��G �(� �5��������� ���0� �1�;��� �( �� ������ �� �������� ��� �����:�� ��� ��?���� �$�� �� �� ��� ������ �� ������������ � ����������� ������ � *�@.. ������� �� �������� �� �������� � �0
���������� ��� ����� ������ �� ��� �������� �� ��� �$�� ��� ����� ������� �� "� �0 � (�� �� ������� �������� ��� � �� ��� ����� �� *������� ���6��� ������ ��� ������� ����� ����������� �� ���� � ���� �� ����� ��� ��� ��?���� �$� �� ���� �������� ���� ������� ����� � ��� ����� �� ����� �����
)�� ������� �������� ���������� ����� ��� � � � � ���� � ����� �1H ����������������� �� ����� �� ) �� 0� )���� �� ������ ������� �� � ������ �� �������� �� ���*�@.. ����� � ���� �� ��� �������� ��� �8 � ��G � ���� M����F ������� ����� �� ��������� �� � ���� �� ��� ������ ������ ��������� ��� ��� �� ��� ���� �� ��� �������� ����������G ��� �$� ������� � ������� 1(H ���� �(?����� ��� �� ��� ����� ����� ���I���� �� ��� *�@.. ������ ��� ��� ������ �� ��� �������� �� ������ �� ������ ��� �� � �5����� � ��� *�@.. ����� ����� �� ����� ������� ����� �� ����� �� ���������� ������� �� ��� � �5���(B1� � (�B ������� ���! �� �������� ������ ����� �� �������������� ;����� ��� �5����� ��� �� ���� �5����� ��� �� ��� �������� ������ �� ���������� �� ������
'��� 8 ������ ��� ������� �������$� ����� ������� �� �� ������� ��������� ��� ������ �������� ����� ���� ��������� �1H ��������� ��������� ���� ����� ��� ��������� ����� /���CE���� ��������� @��� ��� ��� ������� ���� ���!� ��� � ����� �� ��������7���� ��� *�@.. � ��� �� ���� ������� ������� �� ���� )�� ������ ������������ ����� ���� ��� *�@.. ������ ��� ����� ������ ��� ���� ������� �'������ �� ���� ������
9A� �" �� ��! �" #" $��
����� �� D��� ���� ���� ���� ��� �:F �)���� ���������$� � ��� �
(� ����� !������� )��������� ���� ���
�( �0 �6���� ������� ���� ��0��� (�B��0 (�0� �(�(6� (�1(��8 �9�1 ��6��� ���8��� (��� �(�0(� (�B���� (�(�8 �(�(8(� (�(1���0 �(�B1 ����0�� �(�09�
D� ��� ��� ������� ��� ��������� �$� ���� �� ��� ��� �������� ������ ���� �����)�� ���� ����� � ����5������ (��1 � ������� �� (�81 ���� ��� 6 ���!� �� ��� �����)��� ������ �� � ������ ���� ��� 2�5 ����������� �$�� ������� �� (�0�� ;����� ���� ��� ��� �� ��� ���� ������ �� ���������� �� ��� ���� �� ������ �� ��� �������� ���5����� � ��� *�@.. ������ ���� ���� �� ������� ��� ���������� ������� )�� ��� ������������� ����������� ��� ���� � �� ��� ��� *�@.. � ��� ��������F� ������� ������������ �������� ����� �� ��� ���� ��� ������� �� ��� *�@.. � ������� �� ���������� �� ���������
E��� ��� �� � ��� �� ������ ��� ������� ���:� �� ��� �������� �� ��� ����� �� ���������� ����� !������� ��� ��� ������� �������� �� ��� �� ���� ���� �5����� �� ����� ����� �� ������� ������� )� ��������� ���� ��� �� ��� ����� ��� � ��� ���� ������� ����� � ��� ��:��� ���� ��� �� ��� :��� ���� D� ��� ������� ��� ���� ������������� *�@.. �� ��� ��� ����� �� ������� ���� ��� �� ���� ��� ����� ���� )�������� � ��� ��� �� � �"�. ���� ����� ���� �� �� 2�� ���� ��� ��� �� ��� �� ������ ��� 9 ������ ������ ����� �� ������� �� �"�. �� ��� �� � � ����� ���� ���� ������� �� ������ ������?��� D� ��� ��� ��� ���� ���������� ��� �(� �� � �0� � �������� ��� ������ �� ��� :��� ��� �� ��� �� � ������ �� ��� ������ �� ��� *�@.. ����� ��� ����� ���� .���� ����� �� �� ������� ����� �� ������ �� ��� ����� ���� ����� �������� ��� ���� �� � ��������� �� ���� ���� @������������ �� �� � ��� �������� �� ��� � ����� ���� ��� ������ ��� �� � ��� ��� � ����� *�@.. � ������ )��� ������������� ����� !������� ��� ��� �������� �� �� ��� � � �� � ��� ��� ���� � ������������� �� �� � �� ����� ��� �������� ������ �� ��� ������� �� ����� �� ���������
'������ ���� ��� �� � ��� �� ������� ��5�������� ��� �5����� ������� ��� ����������� �������� ������� �� ��� ��!�� ������� ������ "� '��� �� �� ���� ��� ���������� ����� �� ������ ������� ���� ��� �������� ��� ��� ������� ���� ���� ��������*�@.. ���������� )�� :��� �'��� ���� �� ����� ���������� ���� ������� ������ ��0� ��0 ���B� � �� � ������� ���� ������� ���� �� ������� 1 ���!� �� ��� ���� � � ������� 6 ���!� �� ����������� @��� ��� ���� ����� ������� �� � �5��������� ���� ���������?�� ����� � �� �� �� ��� ��������� �� ������� ��?���� �$� ���� 6
�������� �% #������!���� &��� 9A9
���� �� �������� ����� ��� �:F �)���� ��������� ? @ $� �"� !���� ?- - - - -@ ��� �"� ���!������?G G G@ ���!�# &��" H�!���;/���� ����� ?G+G@ $� �"� �& ���!�
���!�� )�� ����� ������ �'��� �� �� �� ��������� ��� �������� ���� *�@.. ����� 99� 19� 98 � �� ���� ������ ������� ��� ������� �� ������ ��������� )���� �������� �� ������� �� ��������� ��� ��������� ���������� ��� ��� � �� � ���� ��������� ������ ����������� � �����:� ��������C������ ���������
"��������� ���� ���� ��� ���� � �������� � �� ������ ���� ����!���� )� ��������������� �� ���%������ �� ��� ��� ������ ������� ����!� � ���� �5��������� '����� ������������� ��� ��� � ��� ���� ���� ��� �� ���� �� ������ �� �� ������� ���� ����� #��
�� ����� ���������� ����� �� ����� �� �%����� ���� .����� �� ����������� ������� ��� ���� � ����� �� ���� ������� �� �� ������ �� ��� � ������������ ������� ����� ��� ��� � ����� *�@.. ������ '�� �5����� �� ���� ��� �B��� ���� ���� ����� ������� �%�� ���� �� �� ��� ��?���� *�@.. ������ '�� ���������� �� �������� ������� �����(�� � (� �� � ������� ���� ���� ������ ��������� ������� )���� �� ������ �������� ������ ��� � � ���� ��������� )�� �?���� �� ������� �� ���� � �� ����!� �� ��� �!�� ����� �� ��� ���������� ���%������ ��� � �0� � =AE� D� ������ ��� ���������� *�@.. ����� ���� ����������� �� ������� ��� ����� �5���� ���� ���� �� 6(� )��� ��������� ����� ��������� ���������� �� ����� ��� ��� ��������� ����� ����� �� ��� ���� ���������������� ����� ������ )�� �������� �� ���� ������ �� ����� � ���� � ����� ��� ����������*�@.. ������� )�� ��������� �������� �� �������� ����� � �� ���� �5����� ����� ��� ����� ��!�� ���������� �� ��� ��� ���� "� ��� ��� ���� ��������� �� � ��������� �� ������� �� ��� *�@.. ����� ����� ����� �� �� ��� ����� ���������� �� �%����� �8�� �� �����5���� �� ��� ���� ����� �� ��� ������� ����� �� ���� �� ��� ��� ����
'������ ������� ��� ������ �� �������:� �������� �� ��� ������� �� ��� �5���� ������� :� ��� ��� ������ *�@.. � ��������� � ������� �� ���� ��������:������ '���1�� ����� ��� � ����� ��� *�@.. ����� ����� ���� �������� ��� ��� �������� �������� �� ������ �������� �� ��� ���� � ��� ����� ���� ����� �� ��� ��������� ���� �� ������� ���������� ���� �1H ��������� �������� ��� ��� ��� ������� )���� �� �������� ���
9A< �" �� ��! �" #" $��
���� $� D������� �������� ����� ��� �:F �)���� ��������� ? @ $� �& !������� &��" �!��) D,E��"������� ����� � &"��"�� �"�� &��� �������� � �"� !���� ? @ � ���!������ ? @ ���!3 ?�@ !������&��" D,E�� ���� ���# ��� ��� ��>4 ?�@ !������ &��" D,E�� ���� BB# :B ��� :9
��������� '��� 1� � ����� ��� � ����� ���� ��� ���� ��� ����? �� ��������� ������� �� �������� � �� ���� � ��� ����� ���� ;��� ��� ��������� ������ ��� � ������ ������� ������ �� %���� ��G �� ���� � �5����� �� � ���� ���� �� ��� ���?��� ������������ � ���� �A����� � 3� ��� ��6B��
)� *������
D� ��� ������� ����� ��� �� ���� ��� ��� ���� ����� ����� �� ����?��?������������ � ������ ������� �� ��!�� �������� D� ��� ����� ���� ���� �� ������ ��� �� ����� ��� ��!�� ������� � ��� � �5����� ���������� �� ������� ��� ������������ �� ��� ���� �� ����� �� .����� ������ ������� �� ������� ���:� ��� ������������ )�� ������ ��� ��� ��������� ���� � ������ �� � ���� �����$��� ��? ��� ������� ���� �������� ���������� ���� ���� � ��� ��� �������� �� ����������� ����$�������� )��� ��� ���� �� � ��� �� ���������� �������� �������� ������� ����� ��� � �5����� �� ����� �� ���������� ���� � ;"< �������� ����� ��� �������� ���� �������� ����� !�� ������� ������ ����� �� �� ���� � �� �!� ������� �� ���������� �� ����� ���� ��:���� �� ������� ���
4�� ���� �� ���� I�5� �� ��� ����� ���������� ��������� '����� �� ������ �� ���������������� �� ��������� ������ ������� �� .����� �� ��� ������ ���� ������� #� � ������� �������� ������� ����� �� ������ I�5� �� �������� �� ��� ������������� �� �����!�� ��������
�� ������������ ��� ��������� ���� � E2E2 ��������� ���������� ��� ������������� ��������� �� ��� ���� �������� �� ������������� �!��� ������� ������������ �� ��� � ���� ����� �� �������$� ���� ��� ��� ����� ������� �����
)�� ���� �������� ���� �� ��� � ���� ������ ����� )���� �� � ����� �5��������
�������� �% #������!���� &��� 9A:
���� �� ?�@ I������� ��� ���-����� ��� D,E�� ���� ��� �:F �)���� ��������� $� �"� !���� ������!������ ���!� ? # ������� ����4 # ���-����� ����4 # �:F �)���� ����� $��"� ���-����� ���� ? ���� $� �"� !���� ���! ��� "��"��@@ ��� ?�@ ������� !������� ��� D,E������ $� �"� !���� ��� ���!������ ���!� ? # ������� ���� $� �"� !���� ���!4 ����������# ������� ���� $� �"� ����� ��� ���!4G# !������� ���� $� �"� !���� ���!4 # !������� ���� $� �"������ ��� ���!@
?????
�� ���������� �������! �� ����� � �� ��� � �� � �5��� ���� �������� ������ �� ����?����� �� ����� ���� # ���� ������� ���� ����� ��� ��� �������� �� ;"< ����� �������� ;������ ���B�� )� � ��� ��� �������� � � � ��� ����� ���� ���� ���� ������ �� � ����� ���� ���������� �� ���� �������� �������� ����� ������ �������"� ���� ���?��� �� ���� � ����� �� �� ������ ��� ������� ���:� ��� ��� ��������� ��������� ��!�� � �� ��� ��������� � ����� ����� !������� ��� � � ���� ���� �������� ������� D� ���I� ��������� ���� �� � ��������� ��� ,����� � ���� ��� �� �����
)�� �$� ���� ����� �� �����:� �� �%����� �8� �� ��������� �� ��� ��� �������!�� ������� ������ ���� ������ ��� �������:� ����� �� �� ��� �$� �� ������� ���������������$� ���� �� �� 2�5 ����(� �� ����� �� �� ����� ������ �� �� ��������$� ��������� ������� ����� ��� ��� ��������� �$� ����� �� D� �������� ����G ���������� ���� ���������� ��� ��������� ���� ��� ��� ������� ���������� ��� ����������������� '����� ����� � E2E2 �������������� ���������� ��� ���� � (� �� �� ����� ������������� .����� ;������ �0((�� � ;������ � K���� �0(((� ��� �������� �� ��������$� ������������� ��� ������ ��� � ��������� ��� ����� ����������� � �� ���������� ����� � ������ ������ ����� � ���� ��� ���� ��� ����
'������ ��� ���� ������� ���� �� ������ � ����� �5�������� � ���������� ������� �� ����� �������� ���� '����� ������� ��� �������� �5����� �� ����������� ��� �� ������������ ������� ��� ����� ����� ���� ������5� )�� �������������� ��� ������ ������� � ������� � ,���� ����8� � ;����� ����9� �� � ������ ���������� ������ ������� �� -� � K���� �0((�� ��� ���������� ���� ������ *�@.. ������� )���� ����� �� ��� � ��� ��� ���?����� �� ������� � ���� �������� �� �� ���������� ��� �� �� � � �� ���������� ��� ���� �� ���?���� @���� ����������� ��� ��������� �� ��������� ���������� �� � � � ����� � �� ������� �������� �������� �� ���������� �� � ��� �� "� ��� ���������� �� �:�� � �� � ��� ��������� ����!�� ������� ��� ����� � �� � ��������� ������ � ������� ����� ������ �� � �� �� �� ��� �� �� "� � ��������� ����� ��� ������ ������� � �� ��� ������ ��� ����������� �� � �� �� ��� � �� �� ���� � ���� �������
+�������
�!��� .� =� ����1� E����� ���������� ��� ������ ���� � �� ��� �� �������� �� ��������� *����� ���� ����(�0C�(10�
����!������ 3� � =��� E� ;� ������ �+" !��������� �, � -����������� ��� ����� 45���+ 45��� 7���������*�����
2�5� �� 3� ���B0� 3��������� ����� � ����?� ��� ����� ����������� .� �� ������� ��� �� ��� �6BC00(�#����(� 3��� �� ����� �� ��������� ������� ������� ���� �� �9�C�B��������� E� ,� � ;������ E� �� ����B� E��?������ ��� ��� �������� �� �������� �������� ��!���� �������
'���� ��� ��91C��60�������� *� ,� ���66� �� ������ �� ��� ������ �� ������ �������� *����� ���� ��� �1�C�B��������� *� � /����� E� =� ������ "��������� ���?��� �� ���������� � ������ ����� ����������� �����
�������� ��� ��C�8�������� *� ,�� A���� /� N� � K����� .� A� ������ �������� �� /�� �������� "���� 45���+ 45��� 7��������� *�����'������ 2� � )����� �� ����9� .������������ �������� ������� ������� � � �������� ������
��������� ������� '���� ��� �998C�961�'��$������� =� E�� A��� @� E� � K����� =� >� *� ����9� E��������� �������� ����� ��� ���������� ����
���������� .� ��� ������� ����� ��� ��C�(6�'������� )� 3�� *�������� 3� A�� *���� E� .� � =����� �� ������ .������� � �5����� �������� �� �������
������ ���� �������� ���������� �� ����� � �"�. �������� ������� '���� ��� �11C�96�;������� *� ,� �0((�� E������� �����:� ��������?����� ����� ��� ���������� ���� �� *����� ���� �� �
�� ������;������� *� ,� � K����� .� A� �0(((� E������$� ���������� ����� � ��!������ ��������� ����� �����������
������� ���� ��� �C09�
9AB �" �� ��! �" #" $��
;��!��� ,� >�� N��� .�� ��$���?��D���� �� � 3 ������ 7� A� ���B�� E����� � ������� �� ��� ���� �� ���� ����������� ������� 3@� ������ .� *���� )����� ���� �09��C�0B((�
;������ .� =� ����9� A��������� ������ �� ����� :���� (�" ������� ������������ ���������� ,���� ;��!���7���������� ���������
;���� ,� D� � A��� @� E� ����B� E�5���� ����� ��� ��� ���� ����� ����� �� ������ ������� � ����������� ������� '���� ��� 08�C01B�
#����B � E���? �� �������� �� ������� ���������� ���������� � ������ ���� �� ������� '������� 01�C0B0�
,����� 3� ;� ����8� /�� �������� "��� 0��� � ��� )� �������� A����+ 2���� � ;���A�!��� .� D� ���B9� � ��������� ���� ��� �������?������� � �� ��� �������� �� � �5����� ��� ���
*����� ���� ��� 11�C11��A������ 3� ����8� .�������� ������ �� ��!� �� .� 1��� �������� �� �(BC�09�A������ 3� � 3� ��� �� ���6B� .�������� ������ ���� ������� �� @�� N��!+ D�����E�2������ *� � @����� ,� �� ���6�� %��� ���2�� /���� '������ 0� ��� @�� N��!+ 2���� � ;���*�������� 3� A� ���6�� .������� ��!��� O�J �������� �� ������� �����+ �:������ � ��������� �������� �������
'���� �� �8�C��(�D�� E� � 2������ 3� ���66� >�������� � ��������� �� ������ �� ��� �������� �� ���������� ����� ���������
� ������� ��� ��������� �������� *����� ���� ��� �B1C�66�D�������� E� .� � )������ �� �� ����B� � ���� ���� ��� ������� � ���������� � ������ ���� ������
*����� ���� ��� 88(C88��-�� ,� � K����� .� A� �0((�� )�� �������� �� �������� �������� ��������� *����� ���� �� 6�C6B�K����� .� A� � /���� E� 3� ������ =������$� ����� ����� ���� ���� �������+ =� � ������� ������� .�
��� ������� ����� ��� B�C69�
�������� �% #������!���� &��� 9A>