jegou environnement et reproduction humaine
TRANSCRIPT
SOIREE NANTAISE DE GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE
Jeudi 13 Octobre 2011
ENVIRONNEMENT ET
REPRODUCTION HUMAINE
Bernard JÉGOUDirecteur de l’IRSET
Président du Conseil Scientifique de l’Inserm
FERTILITE MONDIALE
versus
FERTILITE «INDIVIDUELLE»
FERTILITE PAR PAYS
FERTILITE «INDIVIDUELLE»
Création en 2009 de l’Institut de Recherche en
Santé, Environnement, Travail
Partenaires : Inserm + UR1 + EHESP + UAG + CHU Rennes + CHU Pointe-à-
Pitre
Périmètre : Bretagne, Antilles-Guyane
Echelle NATIONALE & INTERNATIONALE
1
HUMAINS ANIMAUX
C. Pineau
HUMAINS POPULATIONSEPIDEMIOLOGIE
4
S. Cordier
2
M. Primig
3
HUMAINS ANIMAUX
TOXICOLOGIEN. Dejucq
B. Jégou
ENVIRONNEMENT &
REPRODUCTION
?
DETERIORATION OR NO DETERIORATIONTHAT IS THE QUESTION…
LA QUALITE SPERMATIQUE
META-ANALYSE
1938-1990 :61 publications
≈ 15 000 hommes
VARIATION SECULAIRE DE LA CONCENTRATION SPERMATIQUE
1940113x106/ml
199066x106/ml
(Carlsen and al., 92)
- 3.1%/an
- 1.5%/an
Interactive regression model for mean sperm density by year and geographic region after controlling for proven fertility. (Swan et al., 2000)
ETUDE RETROSPECTIVE A PARTIR DES DONNEES D’UN LABORATOIRE
Concentration spermatique de donneurs parisiens (Million/millilitre)
1973:
89M/ml1992:
60M/ml
-2.1%
-0.6%: mobilité-0.5%: morphologie
Auger et al. 1994
par an
Mean sperm concentration of healthy men throughout the world
No
2384008096310451
221 1145312015001351100307
Mean concentration(x106/ml)
133.9131.5102.999.191.389.072.772.071.266.965.060.054.752.9
Authors
Vierula et al.Fisch et al
Schwartz et alOsser et al
Badenoch et alAabyholmFisch et al
Panidis et alLapidoKirei
SheriffAuger et al.Osegbe et alAribarg et al
Year
19961996198319831989198119961984198019871983199519861986
Adapted from Auger & Jouannet, Andrology 1998; 8: 9-24
COUNTRY
FinlandUSA (New York)
FranceSweden
Great BritainNorway
USA (California)GreeceNigeria
TanzaniaLibyaFranceNigeriaThaïland
Variations géographiques
NOMBRE TOTAL DE SPERMATOZOIDES (106)Moyenne géométrique pour un homme de 30 ans
ayant un délai d ’abstinence de 4 jours
Jorgensen et al 2001
80.880.8
98.698.6
58.758.7
102.9102.9
Los AngelesLos Angeles
MinneapolisMinneapolis
New YorkNew York
ColumbiaColumbia
Concentration moyenne de spermatozoïdes de partenaire de
femmes enceintes
Valeurs non ajustées
Swann et al, 2003
BORDEAUX (84-93) N = 3303,4 ml ����90x106/ml -305x106 -
TOULOUSE (77-93) N = 3713,2 ml ����86x106/ml -259x106 ����
TOURS (76-93) N = 7013,9 ml ����91x106/ml -337x106 -
CAEN (78-93) N = 2264,3 ml ����90x106/ml -364x106 ����
RENNES (77-93) N = 10073,2 ml ����
99x106/ml -317x106 -
CARACTERISTIQUES SPERMATIQUES CHEZ DES DONNEURS DE SPERME: PRESENCE DE DIFFERENCES REGIONALES
GRENOBLE(78-93) N = 2773,7 ml -82x106/ml ����304x10 -
LILLE (1982-93) N = 4024,1 ml ����103x106/ml ����398x106 ����
PARIS (73-93) N = 1396"Centre de r"Centre de r ééfféérence"rence"
3,7 ml 92x106/ml327x106
VOLUME:• Année ����• Age ����• Abs. sexuelle ����
CONCENTRATION:• Année ����• Age -
• Abs. sexuelle ����
NOMBRE TOTAL:• Année ����• Age ����• Abs. sexuelle ����
Auger et al.
Nom
bre
de s
perm
atoz
oide
s (x
10
6 /m
l)
0
50
100
150
200
250
300
Lille Rennes Paris Tours Caen Bordeaux Toulouse Grenoble
Auger et CECOS 1997
LE BAROMETRE SPERMATIQUE MONDIALVariations géographiques
AthensPisa
Paris
EdinburghGandMünsterOslo
Sydney
Helsinki
RennesSeattle
Towns where a decline has been notedTowns where no decline has been noted
New-York
-1,5 %
-3,1 %
Tel Aviv Keio
?
?
?
Philadelphia
Los Angeles Sfax
LA FERTILITE EST-ELLE EN PERIL
Un déclin spermatique de 20-50 % ne signifie pas nécessairement une baisse
de la fertilité ![1500-2000 spermatozoïdes par battement de coeur]
NOMBRE TOTAL DE SPERMATOZOIDES (106)Moyenne géométrique pour un homme de 30 ans
ayant un délai d ’abstinence de 4 jours
Jorgensen et al 2001
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
MOIS
Taux cumulatif de grossesse (%)
TurkuCopenhagueEdimbourgParis
79,1% des couples ont conçu en 6 mois à Paris contre 83,1%, 82,8% et 83,0% à Turku, Copenhague et Edimbourg
Valeur moyenne du DNC : 3,8 mois, médiane : 2 mois
Délai nécessaire à concevoir dans les 4 villes européennes
Jensen et al 2001
Classe d’hommes à laconcentration haute
Classe d’hommes à laconcentration basse
HAUT
BAS
Bonde et al.: Lancet, 1998.
Probabilité de grossesse à l’issue d’un cycle (%)
Concentration spermatique, millions/ml
%
AMP
RISQUE D’AUGMENTATION
DU RECOURS A L’AMP
INDICATEURS DES EVOLUTIONS DE LA SANTE REPRODUCTIVE CHEZ L’HOMME
• Production spermatique
• Production de testosterone
Crude mean TT concentrations, by MMAS study wave (T1, T2, T3) with confidence bands (dotted lines). Estimates are obtained from a generalized additive model with a lowess smoothing term. (Travison et al., 2007)
INDICATEURS DES EVOLUTIONS DE LA SANTE REPRODUCTIVE CHEZ L’HOMME
• Production spermatique
• Production de testosterone
• Cancer du testicule
CANCER DU TESTICULE
”Association of Nordic Cancer Registries” and ”Cancer in Germany”
0
2
4
6
8
10
12
1943
1947
1951
1955
1959
1963
1967
1971
1975
1979
1983
1987
1991
1995
1999
2003
Inci
denc
e ra
tes
(per
100
,000
), W
SP
Denmark
Norway
Germany
Sweden
Finland
Evolution incidence cancer testis région Midi-Pyrénées
1.27 à 3.04/100000 de 1980 à 1999 ⇒⇒⇒⇒ + 5.7%/an
Walschaerts et al. 2008
Map of Europe showing indence rate of testicular cancer and the annual increase in incidence
Huyghe et al. 2006
Augmentation de l’incidence du cancer testis
INDICATEURS DE LA SANTE REPRODUCTIVE CHEZ L’HOMME
• Production spermatique
• Production de testostérone
• Cancer du testicule
• Cryptorchidie
Cryptorchidie ?
1. Testicule(s) non descendu(s)
2. Position normale des testicules
3. Pénis
EVOLUTION DE LA CRYPTORCHIDIE
(L. J. PAULOZZI , 1999)
Year of birth
CanadaCanada (Alberta)Canada (Ontario)U.S. (Atlanta,GA)United States
Rat
e p
e r 1
0 00
0 t o
tal b
i rth
s
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
All > 2500 g
Per
cent
age
Copenhagen1960s (n=2700)
Copenhagen1997-2001(n=1071)
Main et al. 2007
EVOLUTION DE LA CRYPTORCHIDIE
Taux d’orchidopexie / 10 000< 3.003.00 - 4.12>4.12
Niveau d’utilisation de pesticides0 12 3
Pesticides & cryptorchidie : association possible(Garcia-Rodriguez et al., 1996)
INDICATEURS DE LA SANTE REPRODUCTIVE CHEZ L’HOMME
• Production spermatique
• Production de testosterone
• Cancer du testicule
• Cryptorchidie
• Malformations génitales:hypospadias
Hypospadia ?
EVOLUTION DE L’HYPOSPADIAS
(L. J. PAULOZZI , 1999)
CanadaCanada (Alberta)Canada (Ontario)U.S. (Atlanta,GA)United States
Atlanta, GAAtlanta (severe)California (severe)Nationwide
Year of birth
Rat
e p
e r 1
0 00
0 t o
tal b
i rth
s
SIGNAUX D’ALARME ALLUMES …
CHEZ L’HOMME
• High rates of all four endpoints found in Denmark BUT much lower rates in Finland(Giwercman, 2006).
SPACIAL COMPARISON
THESE FOUR ENDPOINTS ARE LIKELY TO BE LINKED…
« Les anomalies observées résultent d'une altération du développement gonadique pendant la vie fœtale »
LE POSTULAT DE SHARPE & SKAKKEBAEK
?
�
Cancer du sein
ENVIRONNEMENT & REPRODUCTION
�
Endométriose ?
Puberté + précoce
PUBERTE PRECOCEPremières règles
Développement des seinsA 7 ans entre 1997 et 2007
PUBERTE PRECOCE
1/10(x2)
2.5/10(stable)
1.5/10
• Facteurs génétiques• Facteurs nutritionnels• Facteurs environnementaux
INDICATEURS “TENUS”
CHEZ LA FEMME
LA TRAGEDIE DU DIETHYLSTIBESTROL
• ���� hypospadias• ���� cryptorchidie• Anomalies du spermogramme• Cancer du testicule ?
• Anatomie du développement de l'appareil reproducteur
• Stérilité• Cancers de l'appareil reproducteur
DES
Distilbène
LES CAUSES
FACTEURS
ENVIRONNEMENTAUX
BIOLOGIQUES- MST
PHYSIQUES- Radiations- Chaleur…
CHIMIQUES- Divers…
SOCIO-CULTURELS- Drogues- Stress…
ENVIRONNEMENT & REPRODUCTION
Le déclin spermatique
1992
Le déclin spermatique
1992
La perturbation
endocrinienne1991
La perturbation
endocrinienne1991
EUROPEEUROPE USAUSA
LE « BIG BANG »
DEFINITION
“Une substance exogène ou un mélange qui
altère la/les fonction(s) du système
endocrinien et par voie de conséquence
cause un effet délétère sur la santé d’un
individu, sa descendance ou des sous-
populations.”
International program on Chemical Safety, WHO, 2002
• Hormones naturelles• Phytohormones• Hormones synthétiques• Produits phytosanitaires• Autres produits chimiques• Médicaments …
PERTURBATEURS ENDOCRINIENS
GROUPE D'ETUDE SUR LA REPRODUCTION CHEZ L’HOMME ET LES MAMMIFERES
HUMAINS POPULATIONSEPIDEMIOLOGIE
S. Cordier
HUMAINS ANIMAUX
TOXICOLOGIE
B. Jégou
SITES D’ETUDE
BRETAGNE
AGRICULTURE INTENSIVE
CONSOMMATION DE PRODUITS DE LA MER
PÉRIODES & FENETRESD’EXPOSITION
ENVIRONNEMENT & REPRODUCTION
Action sur les cellules germinales
Action sur les cellules germinales
Paternelle
Maternelle
Pré-conceptuelle
Conception
//////////////////
1er trim.
Teratogénicité
Prénatale Postnatale
Naissance
Allaitement
ÉTUDE PÉLAGIE BRETAGNE(Influence de l’Environnement sur la Grossesse)
S. Cordier & son équipe
Quels facteurs environnementaux ?
• Pesticides, solvants, métaux lourds …
Quels troubles ?
• Anomalies du développement intra-utérin ou postnatal de l’enfant
Quels sont les risques de l’environnement sur la reproduction des populations ?
Cohorte mères-enfants Pélagie
� 3421 femmes enceintes
Ille-et-Vilaine, Finistère, Côtes d’Armor
2002-2005
NaissanceInclusion:1er trimestre 2 ans 4 ansNaissanceInclusion:1er trimestre 2 ans 4 ans
Etude PELAGIE
S. Cordier
Questionnaire
+
Urines
Dossier maternité
+Sang du cordon,Fragments placenta,Cheveux
Questionnaires(mère, père, enfant)
Questionnaires+ Suivi médical(médecinescolaire)
Questionnaire
+
Urines
Dossier maternité
+Sang du cordon,Fragments placenta,Cheveux
Questionnaires(mère, père, enfant)
Questionnaires+ Suivi médical(médecinescolaire)
NaissanceInclusion:1er trimestre 2 ans 4 ansNaissanceInclusion:1er trimestre 2 ans 4 ans
Recueil d’informations
Etude PELAGIE
S. Cordier
Questionnaire
+
Urines
Dossier maternité
+Sang du cordon,Fragments placenta,Cheveux
Questionnaires(mère, père, enfant)
Questionnaires+ Suivi médical(médecinescolaire)
Questionnaire
+
Urines
Dossier maternité
+Sang du cordon,Fragments placenta,Cheveux
Questionnaires(mère, père, enfant)
Questionnaires+ Suivi médical(médecinescolaire)
- insecticides organophosphorés et aux herbicides
- éthers de glycol et aux solvants chlorés
NaissanceInclusion:1er trimestre 2 ans 4 ansNaissanceInclusion:1er trimestre 2 ans 4 ans
- insecticides organochlorés, PCBs et composés bromés
- métaux lourds
Dosages chimiques (biomarqueurs d’exposition)
Recueil d’informations
Etude PELAGIEEtude PELAGIE
S. Cordier
Consommation de produits de la mer
et grossesse
Etude PELAGIEEtude PELAGIE
Principaux résultats (1)
Fréquence mensuelle consommation de produits de la mer :
7,6 fois par mois en moyenne
4,6 fois par mois pour le poisson
3,0 fois par mois pour les autres produits
de la mer(coquillages et crustacés)
Consommation maternelle de produits de la mer et issues de grossesse
S. Cordier
Principaux résultats (2) Réduction du risque de RCIU avec l’augmentation de la consommation de
poisson:
Consommation < une fois par mois référence
<= 1 fois par semaine OR = 0.7 (0.4-1.2)
>= 2 fois par semaine OR = 0.6 (0.3-1.0)
Augmentation du risque de RCIU avec l’augmentation de la consommation
de coquillages et crustacés:
Consommation < une fois par mois référence
<= 1 fois par semaine OR= 1.3 (0.8-2.1)
>= 2 fois par semaine OR = 2.1 (1.1-4.1)
Ajustement sur tabac, alcool, taille, IMC et âge de la mère, statut marital,
niveau d’éducation, parité, diabète, sexe de l’enfant
Consommation maternelle de produits de la mer et issues de grossesse
S. Cordier
Expositions professionnelles maternelles
aux solvants et malformations congénitales
Etude PELAGIEEtude PELAGIE
Exposition maternelle aux solvants et malformations congénitales
Contexte
Solvants organiques, très largement répandus, notamment
dans l’environnement professionnel:
peintures, encres, colles, produits de nettoyage…
Plusieurs études suggèrent un effet sur la survenue
d'avortements spontanés, de malformations congénitales,
sur la croissance foetale
* Odds ratio ajusté sur l’âge maternel, la consommation de tabac et d’alcool et le niveau d’études
en particulier les fentes orales (lèvres/palais), malformations urinaires, malformations de l’appareil génital du garçon
Principaux résultats
Exposition maternelle aux solvants
et malformations congénitales
Augmentation du risque de malformations congénitales avec l’exposition
professionnelle de la mère aux solvants en début de grossesse
Exposition déclarée
0
1
2
3
4
5
6
Jamais Occasion Régulière
Exposition (Matrice)
0
1
2
3
4
5
6
Non Moyenne Importante
Exposition maternelle aux solvants et malformations congénitales
S. Cordier
Expositions environnementales
aux pesticides
et développement intra-utérin
Etude PELAGIEEtude PELAGIE
Les 52 molécules recherchées dans les urines
- Usage agricole en Bretagne entre 2002 et 2005- Usage par les collectivités (voiries, …), ou à domicile (sur les plantes, contre insectes, …)
Herbicides Triazines: atrazine, simazine + leurs principaux produits de dégradation(interdits en 2003 mais persistants dans l’environnement)
Herbicides Amides: alachlore, métolachlore, acétolachlore + leurs principaux produits de dégradation
Insecticides Organophosphorés: chlorpyrifos, dichlorvos, fenthion, parathion, malathion, phoxim, phorate, etc…+ leurs principaux produits de dégradation
Insecticide Carbamate: propoxur et son principal métabolite
Exposition aux pesticidesExposition aux pesticides et développement intra-utérin
S. Cordier
à suivre…
Les premiers résultatsConsommation de produits de la mer pendant la grossesse et issues de
grossesse(cf.lettre d’information)
Expositions professionnelles maternelles aux solvants et risque de malformations congénitales
(en cours de publication)
Analyses en cours portant surLes pesticidesLes sous-produits de la chloration de l’eauLes composés chlorés (PCBs) et bromés (retardateurs de flamme bromés)Les métaux lourds
Etude PELAGIEEtude PELAGIE
À suivre…
Disponible depuis le
28 août 2009