jean-louis brazier - 2 juin 2010 jean-louis brazier 091 compétition une question de dose mr k.f....
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Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010Jean-Louis Brazier 09 1
Compétitionune question DE DOSE
Mr K.F. est sous traitement à la clozapine. Il se tient ‘’shooté’’ avec quelques canettes de Guru et de Red Bull.
Risque ou pas risque ?
Caféine et clozapine sont des substrats du CYP1A2
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Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 2
La plus forte dose l’emporte..
CYP1A2
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MESSAGE # 3 (Complet)
Plus la différence d’affinité entre les différents substrats est grande , plus grande sera l’intensité
de l’interaction
Je m’informe sur les affinités relatives
Je n’oublie pas de prendre en compte les doses relatives des « compétiteurs »
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• DES SUBSTRATS• DES INHIBITEURS• DES INDUCTEURS
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INHIBITEUR
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Un petit cas…
Un homme de 64 ans est admis à l'hôpital dans une situation d'insuffisance rénale non contrôlée.
Avec une élévation importante de la créatine phosphokinase, des douleurs musculaires diffuses et de la faiblesse
musculaire. La thérapie de ce patient comprend :
Tératozine 5 mg IDTolbutamide 500 mg BIDSimvastatine 20 mg ID
Trois semaines avant son hospitalisation le patient a présenté une infection respiratoire pour laquelle
il s'est vu prescrire de la Clarithromycine 500 mg BID.
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Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
analyse
FACTEUR AGRAVANT ? BIODISPONIBILITÉ = 5%
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Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010Veine porte hépatique
Lumière intestinale
métabolites
ÉliminationPrésystémique
intestinale
Simvastatine
100 %
20 %
Pgp
CYP3A4
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Veine porte
CYP3A4
Effet de Premier passage
Hépatique
Simvastatine
20 %
5 %
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Ne pas oublier la Pgp !
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Message # 6 Règle du pouce..
CYP 3A4 et Pgp : Même combat !!!!
(pratiquement..)
Mêmes substrats
Mêmes inducteurs
Mêmes inhibiteurs
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Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
MESSAGE # 4J’ESSAIE AUTANT QUE POSSIBLE DE NE PAS
ASSOCIER UN SUBSTRAT ET UN INHIBITEUR DE LA MÊME ENZYME !!!
Et je me rappelle que les signes cliniques de l’interaction par inhibition apparaissent
rapidement
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• DES SUBSTRATS• DES INHIBITEURS• DES INDUCTEURS
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INDUCTEUR
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Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
Un cas..
Un patient sous Simvastatine (80 mg/J) voit ses paramètres lipidiques se déteriorer une
semaine après le début d’un traitement par la Carbamazépine (600 mg/J)
Coincidence, non observance ou interaction ?
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analyse
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Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
Message # 5 Quand j’enlève un médicament de ma prescription..
Je ne suis pas débarrassé de tout souci !!!!
Je regarde si (par hasard) ce n’était pas un inducteur
Je pense alors a diminuer les doses de« l’induit »
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Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
Message # 5 (complément)
Une interaction par induction met du temps pour apparaître
Une interaction par induction met du temps pour disparaître
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Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
Remarque… Compétition
Affinité Dose
Induction
Inhibition
Peuvent se gérer avec…
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Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
MESSAGE # 7
=
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QUE FAUDRAIT-IL POUR QUE…
= LA SOLUTION DE TOUS MES
PROBLEMES D’INTERACTIONS
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Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
Où sont les CYP, les PgP.. ?
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Les mêmes interactions potentielles ont-elles les mêmes
effets chez tous nos sujets ?
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Nous ne sommes pas….
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L’individu moyen.. n’existe pas
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Variation interindividuelle
0
1
2
3
4
5
6
7
8
75-115 115-155 155-195 195-235 235-275 275-315
sub
ject
s
[métabolites] en 60 minutes
CYP1A2
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Polymorphisme
0
5
10
15
20
25
1
Polymorphisme
Plusieurs gènesPlusieurs protéines
différentes
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Substrats du CYP2D6
Antidépresseurs
Antipsychotiques
Antihistaminiques
Narcotiques (codéine)
Bêta bloqueurs
Antiarythmiques
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Rispéridone
• Métabolisée en 9-OH Risp par le CYP2D6
• t½ app (EM) 3 heures• t½ app (PM) 20 heures
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Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
Cas …….
Un jeune garçon présente de la désorientation et des hallucinations suivant la prise de dextromethorphan et
de clarithromycine en raison d’une infection
pulmonaire récente
Explication ? Réaction ?
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Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
3-METHOXY MORPHINAN
CYP3A
DEXTRORPHAN
CYP2D6
DEXTROMETHORPHAN
Métaboliseur lent
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Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
MESSAGE # 8 Il existe des variations génétiques
Unimodales Polymorphiques
Des enzymes du métabolisme ( et des transporteurs…)
Conséquence….
ON A BESOIN ET AURA TOUJOURS BESOIN DE BONS CLINICIENS
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Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
Où se situe mon patient ?
0
5
10
15
20
25
1
?
![Page 37: Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 Jean-Louis Brazier 091 Compétition une question DE DOSE Mr K.F. est sous traitement à la clozapine. Il se tient shooté](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062511/551d9da2497959293b8d1e82/html5/thumbnails/37.jpg)
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
CAS.. Question ?
Monsieur J.T.P soigné pour dépression ne supporte pas (mais vraiment pas du tout) ses antidépresseurs !!!!
C’est un CAS !!!
Ma QUESTION :
EST-CE DANS SA TÊTE OU DANS
SON FOIE ?
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LES OUTILS
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Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
Génotypage
ou
Phénotypage ?
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Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
GèneCYP2D6 wt/wt
GèneCYP2D6 wt/wt
quinidine
Génétiquement rapide Génétiquement rapide
Réellement rapide Réellement LENT
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Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
GèneCYP2D6 mut/mut
Diagnostic ?
Lent il est né, lent il restera !!
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La solution n’est-elle pas alors le
Phénotypage ?
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Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
Molécules – sondes métaboliques
Caféine CYP1A2
Erythromycine CYP3A4
DextrométhorphanCYP2D6
S-méphénytoïne
Oméprazole CYP2C19
Chlorzoxazone CYP2E1
Caféine NAT 2
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Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
MESSAGE # 9
DES INTERACTIONS PEUVENT APPARAÎTRE SEULEMENT CHEZ DES SOUS POPULATIONS
(GÉNÉTIQUES)
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Aide à la décisionAlgorithme d’analyse
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Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
SUBSTRAT DE ?
Génétique ?
Affinité
BioD
Dose
Fmf
INDUCTEUR DE ?
INHIBITEUR DE ?
MEDICAMENT 1
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Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
COMPÉTITON
GAGNANTEINDIFFÉRENTEPERDANTE
INDUCTI0N
INHIBITION
FACTEURS AGRAVANTS:
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Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
COMPÉTITON
GAGNANTEINDIFFÉRENTEPERDANTE
INDUCTI0N
INHIBITION
FACTEURS AGRAVANTS:
ZOCOR
CYP3A4
NON DILTIAZEM
CYP3A4
NON
0.05 0.8
80 mg 100 mg
BioD faible et dose forte
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Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 54
Où & quand ?
Comment ?
AbsorptionDistributionMétabolisme Élimination
EnzymesTransporteurs
CompétitionInhibition
Induction
Affinité
Dose
INTERACTION POTENTIELLE
INTERACTION RÉELLEMon patient est uniqueGénétique
JE GÈRE
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EXISTE-T-IL DES INTERACTIONS CACHÉES ?
Médicament en vente libreProduits de santé naturelsDrogues de rue…
VOIR : PARTIE 3