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Jean-François TimsitRéanimation médicaleCHU Albert Michallon
UJF/INSERM U823Grenoble, France
Traitement des candidoses en réanimation
Annecy 25 Mai 2009
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1. Il faut traiter vite et bien2. Augmentation du nombre de
molécules3. Les principales études cliniques4. Qui traiter en réanimation?5. Optimisation PK/PD, doses
élevées associations
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Epidemiology of sepsis in the US
Martin et al. NEJM (2003) 348;1546-1554
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Epidemiology of Candidaemia in Europe
Tortorano et al.,EJCMID 2004, 23:317
C. albicans – C. glabrata – C. parapsilosis – C. tropicalis 60.5% 11.9% 12.9% 6.1%
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Nosocomial Bloodstream Infections in US Hospitals: 1995-
2002% BSI % Crude Mortality
Rank Pathogen
BSI per 10,000
admissionsTotal
(n=20,978)ICU
(n=10,515)Non-ICU
(n=10,515) Total ICUNon-ICU
1. CoNS 15.8 31.3 35.9 26.6 20.7 25.7 13.8
2. S aureus 10.3 20.2 16.8 23.7 25.4 34.4 18.9
3. Enterococcus spp 4.8 9.4 9.8 9.0 33.9 43.0 24.0
4. Candida spp 4.6 9.0 10.1 7.9 39.2 47.1 29.0
5. E coli 2.8 5.6 3.7 7.6 22.4 33.9 16.9
6. Klebsiella spp 2.4 4.8 4.0 5.5 27.6 37.4 20.3
7. P aeruginosa 2.1 4.3 4.7 3.8 38.7 47.9 27.6
8. Enterobacter spp 1.9 3.9 4.7 3.1 26.7 32.5 18.0
9. Serratia spp 0.9 1.7 2.1 1.3 27.4 33.9 17.1
10. A baumannii 0.6 1.3 1.6 0.9 34.0 43.4 16.3
BSI=blood stream infection.Surveillance and Control of Pathogens of Epidemiologic Importance (SCOPE) study.Wisplinghoff H, et al. Clin Infect Dis. 2004;39:309-317.
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Nosocomial BSI in ICU
Garrouste-Orgeas et al – Clin Infect Dis – 2006; 42:1118
OR=8.83
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46 épisodes de candidémie
Retard à la mise en route des antifongiques en Réanimation
Les patients avec instauration précoce du traitement (≤ 48 h) ont une probabilité de survie supérieure à celle des patients traités tardivement (> 48 h)Nolla-Salas J et al. Intensive Care Med 1997; 23: 23-30.
Le retard à l’instauration du traitement est un facteur prédictif indépendant de mortalité (odds ratio 1,52 ; p < 0,05)Garey KW et al. Clin Infect Dis 2006; 43: 25-31.
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Morrell M et al. AAC 2005; 49: 3640-5.
Délai entre la 1ère hémoculture et le début des antifongiques
n = 157 épisodes de candidémie
3 facteurs indépendants de mortalité : Score Apache II Antibiothérapie préalable Retard au traitement antifongique : traitement préemptif ?
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p < 0,001
Durée de fongémie diminuée Mortalité diminuée
272 épisodes de candidémie206 épisodes de candidémie
Rex RH et al. Clin Infect Dis 1995; 21: 994-6. Weinberger M et al. J Hosp Infect 2005; 61: 146-54.
70
60
50
40
30
20
10
0
Mortalité
%p < 0,0001
Ablation du KT KT laissé en place
Faudrait-il retirer les cathéters en Réanimation ?
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1. Il faut traiter vite et bien2. Augmentation du nombre de
molécules3. Les principales études cliniques4. Qui traiter en réanimation?5. Optimisation PK/PD, doses
élevées associations
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11
Prise en charge des candidoses invasives de l’adulte
CONSENSUS2004CONSENSUS2004
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12
Prise en charge des candidoses invasives de l’adulteCONSENSUS2004CONSENSUS2004
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Am
phot
éric
ine
B
Flu
cyto
sine
Cas
pofu
ngin
e
Am
b. li
poso
mal
e
AB
LC
Flu
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Ani
dula
fung
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Mic
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gine
Vor
icon
azol
e
Pos
acon
azol
e
2009
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Liaison avec l’ergosterol de la membrane cytoplasmique permeabilité Mais affinité au cholesterol des cell. humaines
Inhibition de la synth. De la C14- d methylase ergosterolstérols toxiques
Inh la synth du 1,3 D glucane rupture de la paroiinstabilité osmotique et lyse cellulaire
capté par la cytosine perméase Transformé en 5 FU (cytosine désaminase)altération de l’ARN
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Polyènes Fluco Itraco Vorico Candines
C. albicans + + + + + C. krusei + – – + + C. glabrata + – – + + C. parapsilosis + + + + +
Spectre des antifongiques
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VRZ (µg/ml)
0,03 0,06 0,12 0,25 0,5 1 2 4 ≥ 8
≤ 0,12 1
1 1 1
4 1 4 6 1
8 2 15 21 16 2
16 1 1 8 20 2
32 1 1 8 2 11
≥ 64 11 33 22 33 1414 1010
Lortholary O et al. AAC 2007; 51: 3378-80.
“Résistance” croisée entre azolés sur des isolats de C. glabrata sur hémocultures (n = 149)
FC
Z (
µg
/ml)
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Antifungal susceptibility testing in candidemia : in vitro / clinical correlation
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Polyenes
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Ambisome vs Amp B Ambisome vs Amp B 687 neutropénies fébriles 687 neutropénies fébriles
0
10
20
30
40
50
60
Fièvre Frissons Néphro.T HypoK
AmB.L
Amp B
*
*
*
* p < 0,001, ° p < 0,05 Walsh et al. NEJM 1999
%
°
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Coprescription avec des agents néphrotoxiques
*Néphrotoxicité définie par une augmentation de la créatinine ≥ à 2x la *Néphrotoxicité définie par une augmentation de la créatinine ≥ à 2x la valeur de basevaleur de base
*Néphrotoxicité définie par une augmentation de la créatinine ≥ à 2x la *Néphrotoxicité définie par une augmentation de la créatinine ≥ à 2x la valeur de basevaleur de base
15,2 %
40,5 %
45,4 %
6,3 %
30,0 %
22,3 %
0%0%
5%5%
10%10%
15%15%
20%20%
25%25%
30%30%
35%35%
40%40%
45%45%
50%50%
0 ou 1 médicaments0 ou 1 médicaments0 ou 1 médicaments0 ou 1 médicaments>> 2 médicaments 2 médicaments>> 2 médicaments 2 médicaments >> 3 médicaments 3 médicaments>> 3 médicaments 3 médicaments
% de toxicité rénale% de toxicité rénale
Amphotéricine B Amphotéricine B 0,6 mg/kg/j0,6 mg/kg/j(n = 344)(n = 344)
Amphotéricine B Amphotéricine B 0,6 mg/kg/j0,6 mg/kg/j(n = 344)(n = 344)
AmBisome®AmBisome® 3 mg/kg/j3 mg/kg/j(n = 343)(n = 343)
AmBisome®AmBisome® 3 mg/kg/j3 mg/kg/j(n = 343)(n = 343)
Walsh. N Engl J Med 1999.Walsh. N Engl J Med 1999.Dossier d’AMM 94.0.002. Déc 99.Dossier d’AMM 94.0.002. Déc 99.Walsh. N Engl J Med 1999.Walsh. N Engl J Med 1999.Dossier d’AMM 94.0.002. Déc 99.Dossier d’AMM 94.0.002. Déc 99.
p<0,05p<0,05
p<0,05p<0,05
p<0,001p<0,001
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Ambisome vs Abelcet
Ambi3 mg/kg
Ambi5 mg/kg
Abelcet5 mg/kg
Frissons 18,8 23,5 79,5
Fièvre 23,5 19,8 57,7
Créat x 2 14,1 14,8 42,3
Arrêt TT 12,9 12,3 32,1
Etude PRM tolérance
264 patients, 3 bras
Wingard et al. CID 2000
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Candines
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5346 souches USA (2000-2006)
CMI50 / CMI90 : CAS : 0,03 / 0,25 µg/ml MICA : 0,015 / 1 µg/ml AND : 0,06 / 2 µg/ml
99 % des isolats inhibés par ≤ 2 µg/mL quelque soit la candine
émergence de résistance exceptionnelle (Mutant fks) Selection de souches moins sensibles? Aucune variation géographique
Pfaller MA et al. 47th ICAAC 2007; M-552.
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Organisme (nb isolats) CMI extrêmes CMI 90
C. albicans (206) 0,015 - 0,5 0,125
C. glabrata (77) 0,03 - 0,5 0,25
C. tropicalis (54) 0,03 - 0,25 0,125
C. parapsilosis (40) 0,03 - 2 1
C. krusei (17) 0,125 - 1 1
C. spp (6 : 3 C. lusitaniae,
1 C. rugosa, 1 C. famata,1 C. guilliermondii)
0,015 - > 8 0,25
Caspofongine:Sensibilité de 400 souches de candidémies
(NCCLS, RPMI 1640)
Marco et al. Diagn Microbiol Infect Dis 1998;31:33-37
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Candines:relation CMI/efficacité?
???Compliqué, incomplètement connu
Break point <= 2 mg/l (RPMI)
Dans les modèles animaux (C albicans/souris) efficacité liée à AUC/CMI (200) et Pic sur CMI (5)
Louie et al - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Dec. 2005, p. 5058–5068
CMI différente en présence et en l’absence de sérumPaderu et al - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, June 2007, p. 2253–2256
Efficacité identique in vivo (souris) a dose identiquesPaderu et al - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, June 2007, p. 2253–2256
CMI mesurée non liée à l’efficacité clinique chez l’hommePfaller et al - JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Aug. 2008, p. 2620–2629
Technique de référence (RPMI) mettant difficilement en évidence les rares mutants résistants (Fks1)
Desnos-Ollivier et al - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2008, p. 3092–3098
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Comparaison des échinocandines
Kim R et al. Expert Opin Pharmacother 2007; 8: 1479-92.
Posologie(mg/j)
Cmax
(µg/ml)
ASC0-24h
(mg•h/l)
t1/2ß
(h)
CL(ml/min/kg)
Vdss
Caspofungine50
(70 à J1)9,9 93,5 9-11 12 ml/min -
Micafungine100150
10,116,4
115167
15-17 0,3 ml/min/kg 0,39 l/kg
Anidulafungine100
(200 à J1)7,5 110,3 25,6 16 ml/min 30-50 l
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Caspofungine Posologie (AMM)
Dose de charge à J170 mg
Puis maintien de la posologie de
70 mg/jour
Posologie
Pour un patient dont le poids > 80 kg
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Pharmacology: Metabolism, Elimination, and Protein Binding
Adapted from Micafungin US Prescribing Information; Anidulafungin US Prescribing Information; Dodds Ashley ES, et al. Clin Infect Dis. 2006;43:S28–S39.
Caspofungin Micafungin Anidulafungin
Metabolism Hepatic metabolism by hydrolysis and
N-acetylation Spontaneous nonhepatic chemical
degeneration
Hepatic metabolism by arylsulfatase and catechol-O-methyl-
transferase
Nonhepatic chemical degradation
Elimination/
excretion
Urine 41%
Feces 34%
Urine + feces 82.5%
Feces 71%
Urine <1%
Feces ≈30%
Protein Binding 97% >99% >99%
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Anidulafungine chez l’insuffisant hépatique
Vazquez JA et al. Clin Ther 2005; 27: 657-73.
![Page 32: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/32.jpg)
Préparation et stabilité des echinocandines
Adapté de : Caspofungin EMEA Product Information ; Micafungin US Prescribing Information ; Anidulafungin EMEA Product Information Information.
Caspofungine Micafungine Anidulafungine
Dilution
Volume de perfusion total
Incompatibilité
Stockage (produit reconstitué)
Autre
NaCl 0,9 % ou ringer-lactate
250 ml
D-glucose
48 heures2 - 8°C
NaCl ou D-glucose
100 ml
24 heures25°C
Protéger de la lumière
Eau PPI*/éthanol
280 ml
24 heures25°C
Contient 6 g d’alcool pour 100 mg
d’anidula
* Pour préparation injectable
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Azoles
![Page 34: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/34.jpg)
Fluconazole
QS… Dose de charge 12 mg/kg/j Dose élevée si SDD Espacement des rythme d’administration
si IR Foie++
![Page 35: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/35.jpg)
Voriconazole (Vfend)
Triazolé à spectre large
Indications : Aspergilloses invasives et infections graves à Candida (y compris C. krusei) résistant au fluconazole
Posologie (IV) : 6 mg/kg x 2 pendant 24 h puis 4 mg/kg x 2
Biodisponibilité orale absolue : 96 % (200 mg x 2/j)
Elimination par métabolisation hépatique et excrétion urinaire
Privilégier la voie orale en cas d’insuffisance rénale
![Page 36: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/36.jpg)
Voriconazole (Vfend)
Effets 2re: Tr de la vision, éruption, tr digestifs transaminase (surdosage)
Interaction: Rifampicine Cmax et ASC de 93 et 96% CI (carbamazepine, phenobarbital) Surveillance tacrolimus et ciclosporine ( taux) Accumulation de midazolam
Adaptation de posologie: Insuffisance hépatique:
Cirrhose child C (même dose de charge, puis 2mg/kg X 2) Insuffisance rénale:
Accumulation du véhicule IV SBECD (conséquences???). Pas d’adaptation de posologie si HD (HF??)
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1. Il faut traiter vite et bien2. Augmentation du nombre de
molécules3. Les principales études cliniques4. Optimisation PK/PD, doses
élevées associations5. Qui traiter en réanimation?
![Page 38: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/38.jpg)
Rex JH et al. NEJM 1994; 331: 1325-30. Phillips P et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997; 16: 337-45. Rex JH et al. Clin Infect Dis 2003; 36: 1221-8.
56
69
57
7062
79
0
20
40
60
80
100
Ta
ux
de
su
ccè
s (%
)
Rex et al. 1994. Phillips et al. 1997. Rex et al. 2003.
FCZ(400 mg)n = 103
AmBn = 103
AmBn = 42
FCZ(400 mg)
n = 42
FCZ(800 mg)n = 107
FCZ +AmB
n = 112
Les taux de réponse au fluconazole varient de 56 % à 70 %
Réponse au fluconazole dans les essais cliniques
![Page 39: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/39.jpg)
Etude randomisée en double aveugle: candidoses invasives
Stratification sur Apache II (moyenne 15) et présence neutropénie (11%)
Caspo: 70 mg à J1 puis 50 mg/j ou Amb (0,6- 1 mg/kg/j) au minimum 10 jours
Critère principal: Efficacité en fin de traitement IV
239 pts inclus, 224 en ITT modifiée
Candidémies: 181/224Mora-Duarte J et al. NEJM 2002.
![Page 40: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/40.jpg)
41Mora-Duarte J et al. NEJM 2002; 347: 2020-9.
Caspofungine versus amphotéricine B dans la candidose invasive
Différence de12.7 % (CI 95: - 0.7 à 26.0) p=0.09
![Page 41: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/41.jpg)
42Mora-Duarte J et al. NEJM 2002; 347: 2020-9.
Caspofungine versus amphotéricine B dans la candidose invasive
Effets indésirables liés au traitement
![Page 42: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/42.jpg)
43
Etude randomisée, multicentrique, en double aveugle, de non-infériorité, 245 patients
fluconazole per os (400 mg/j) après 10 jours de traitement IV
NEJM 2007; 356: 2472-82.
Anidulafungine IV200 mg à J1
Puis : 100 mg/j
Anidulafungine IV200 mg à J1
Puis : 100 mg/j
Fluconazole IV800 mg à J1
Puis : 400 mg/j
Fluconazole IV800 mg à J1
Puis : 400 mg/j
![Page 43: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/43.jpg)
44
* mITT : all patients who received at least one dose of study medication and had a positive culture for candida species within 96 hours before enrollment.
Reboli AC et al. NEJM 2007; 356: 2472-82.
Anidulafungine versus fluconazole dans la candidose invasive
![Page 44: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/44.jpg)
45Reboli AC et al. NEJM 2007; 356: 2472-82.
Anidulafungine versus fluconazole dans la candidose invasive
![Page 45: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/45.jpg)
46Reboli AC et al. NEJM 2007; 356: 2472-82.
Anidulafungine versus fluconazole dans la candidose invasive
![Page 46: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/46.jpg)
47
75,6 60,2
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Su
cces
s ra
te (
%)
Anidulafungin Fluconazole
p < 0.02p < 0.02
Réponse globale (clinique + µbiologique),
à la fin du traitement IV, dans la population en ITTm
Reboli AC et al. NEJM 2007; 356: 2472-82.
![Page 47: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/47.jpg)
48Reboli AC et al. NEJM 2007; 356: 2472-82.
Anidulafungine versus fluconazole dans la candidose invasive
![Page 48: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/48.jpg)
Lancet 2007; 369: 1519–27
![Page 49: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/49.jpg)
Protocol
Objective Efficacy and safety of micafungin vs liposomal amphotericin B (Ambisome®, L-
AMB) in patients with invasive candidiasis (IC) or candidemia
Design Double-blind, randomised (1:1), non-inferiority study [δ= 15%] in patients ≥ 16 years
Main inclusion criteria Non-neutropenic and neutropenic (< 500 cells/µl) patients Clinical and microbiological evidence of IC or candidemia (all Candida species)
Primary efficacy endpoint Overall treatment success at end of therapy (EOT) in the per protocol set (PPS)
as determined by investigator Overall treatment success: clinical (complete or partial) and mycological
(eradication or presumed eradication) response
Kuse E, at al. Lancet 2007.
* Patients treated for hepatosplenic candidiasis, Candida osteomyelitis or Candida endocarditis max. treatment 4 weeks
![Page 50: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/50.jpg)
Study Duration and Treatment
Patients Patients Randomized 1:1Randomized 1:1
Micafungin Micafungin (100 mg/day) i.v.,(100 mg/day) i.v.,
N=264N=264
AmBisome AmBisome (3 mg/kg/day) i.v.,(3 mg/kg/day) i.v.,
N=267N=267
EOS†
Post Treatment12 weeks
Treatment 2–4 weeks
EOTDay 1
Follow-upFollow-up
Follow-upFollow-up
Dose adjustments permitted under predefined conditions Dose increase to 200 mg/day for micafungin or 5 mg/kg/day for L-AMB Dose decrease by 50% due to nephrotoxicity – only for L-AMB
†EOS, end of study.
Kuse E, at al. Lancet 2007.
![Page 51: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/51.jpg)
Study Population
531 adult patients were randomized and received at least 1 dose of study drug (intent-to-treat population, ITT)
264264 received micafungin (ITT) received micafungin (ITT) Safety populationSafety population
264264 received micafungin (ITT) received micafungin (ITT) Safety populationSafety population
267267 received L-AMB (ITT) received L-AMB (ITT) Safety populationSafety population
267267 received L-AMB (ITT) received L-AMB (ITT) Safety populationSafety population
PPS = 202 PPS = 202 Primary efficacy populationPrimary efficacy populationPPS = 202 PPS = 202
Primary efficacy populationPrimary efficacy populationPPS = 190 PPS = 190
Primary efficacy populationPrimary efficacy populationPPS = 190 PPS = 190
Primary efficacy populationPrimary efficacy population
Confirmed candidemia or ICAssessment for overall treatment
success at EOT≥ 5 doses of study drug
No prohibited antifungal medication
Kuse E, at al. Lancet 2007.
![Page 52: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/52.jpg)
Baseline Characteristics
ITT population
Micafungin
N = 264
L-AMB
N = 267
ICU 135 (51.1%) 135 (50.6%)
Ventilation 89 (33.7%) 99 (37.1%)
Dialysis 34 (12.9%) 23 (8.6%)
CVC 223 (84.5%) 241 (80.1%)
Neutropenia 34 (12.9%) 28 (10.5%)
Apache II score
(mean ± SD) 15.8 ± 8.47 15.6 ± 8.16
Apache II score > 20 66 (27.5%) 56 (24.0%)
Kuse E, at al. Lancet 2007.
![Page 53: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/53.jpg)
Overall Treatment Success† at EOT (PPS)
89.6% 89.5%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Micafungin, n=202 Ambisome, n=190
% o
f p
ati
en
ts
†Overall treatment success defined as clinical and mycological response
Kuse E, at al. Lancet 2007.
![Page 54: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/54.jpg)
Treatment Success by Species at EOT (PPS)
89%
90%
92%
89%
83%
83%
91%
89%
89%
95%
87%
80%
86%
100%
0% 20% 40% 60% 80% 100%
C. albicans
C. non-albicans
C. tropicalis
C. parapsilosis
C. glabrata
C. Krusei
Other species†
Micafungin, n=202 AmBisome, n=190
†C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. dubliniensis, C. inconspicua, C. rugosa.
Kuse E, at al. Lancet 2007.
![Page 55: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/55.jpg)
56
Micafungine versus amphotéricine B liposomale dans la candidémie et la candidose invasive
4,2
3,4
4,5
0,2
0,8
1,9
6,8
8,7
1,9
3,4
3,7
4,5
6,4
6,4
12
13,5
0 5 10 15 20
Anom. Hépat.
Vomissements
Nausées
Doul. Rachid*
Frissons*
Elévation créat*
Hypokal.
Fièvre
%
L-AMB
Micafungine
* p < 0,05
Effets indésirables
Kuse ER et al. Lancet 2007; 369: 1519-27.
![Page 56: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/56.jpg)
Treatment Discontinuation Due to Adverse Events (ITT)
Micafungin
n = 264
L-AMB
n = 267
Overall AEs 60 (22.7%) 72 (27.0%)
Drug-related AEs 13 (4.9%) 24 (9.0%)
Drug-related SAEs 3 (1.1%) 11 (4.1%)
(S)AE: (serious) adverse event
Micafungin: bradycardia (1), leucopenia (1), hepatitis (1)
L-AMB: renal failure (4), creatinine increase (1), infusion-related reactions (4), cardiac arrest (1), hepatitis (1)
Kuse E, at al. Lancet 2007.
![Page 57: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/57.jpg)
Micafungin vs Caspofungin
Pappas et al Clin Infect Dis 2007
![Page 58: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/58.jpg)
Résumé efficacité May 2009
Fluco =Ampho B C krusei, Toxicité renale
Ampho B = AmbL sauf toxicité++
VRZ= AmphoB puis Fluco Cas>Amb?
meilleure efficacité ou moindre toxicité?, C parapsilosis? Anidula>Fluco?
En particulier sur C albicans et C tropicalis (parapsilosis idem) Micafungin = Caspofungin Micafungin = AmbL
Plus de toxicité (impact pronostic?)
Optimisation?Associations?
![Page 59: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/59.jpg)
Caspofungine (concentration in ICU) 40 SICU patients Dosage résiduel tous les jours 47 à 108 kg CSP 70mg puis 50mg/j
0 1 2 3 4 5 6
J2
J3
J4
J5
J6
J10
J12
Min-max 25 et 75th perc.
Taux Bas si
poids hautHD,HF,MarsAlbumine basseMethylPrednisolone
N’guyen et al – JAC 2007
![Page 60: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/60.jpg)
Concentration de caspofongine en réanimation
ICU * (n=8) Non ICU (n=21) P
CSP dose (mg/kg/d)
0.65 (0.5-0.8) 0.7 (0.4-1.3) NS
Days of ttx 16 (6-32) 13 (4-31) NS
Serum alb g/L 22 (16-35) 32 (24-35) <0.01
Peak CSP mg/L 4 (3.1-5.4) 5.9 (5.2-7.2) <0.01
24h-AUC CSP 28.6 (23.5-35) 41.2 (35.9-51.9) <0.01
(*) SAPS II=41, 6/8 Pam<70mmHg
Pascual AA et al (Lausanne) – ICAAC 2007
![Page 61: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/61.jpg)
Caspo haute dose?
Etude pilote en greffe de moelle 64 malades 70 mg/j puis 50mg/j vs 34 malades 100 mg/j Pas de différences d’effets secondaires Survie sans maladie (en faveur des HD p=0.09) DC toute cause (p=0.63)
Safdar et al – BMT 2007; 39:157
A SUIVRE: Betts et al – 48th ICAAC Oct 2008200 patients randomisés double aveuglePas d’effet secondairesTendance à une efficacité un peu supérieure et moins de réciidives
![Page 62: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/62.jpg)
Liposomal amphotericin b as initial therapy for invasive mould infections: a randomized trial comparing a high loading dose regimen with
standard dosing (AmBiLoad Trial).
Cornely O. et al. CID 15 May 2007
Patients Patients Randomized 1:1Randomized 1:1
N=339N=339
Loading regimen: AmBisome 10 Loading regimen: AmBisome 10 mg/kg/day x 14 daysmg/kg/day x 14 days→ → AmBisome AmBisome
3 mg/kg/day 3 mg/kg/day
Standard regimen: AmBisome 3 Standard regimen: AmBisome 3 mg/kg/day x 14 days→ AmBisome mg/kg/day x 14 days→ AmBisome
3 mg/kg/day3 mg/kg/day
![Page 63: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/63.jpg)
Favorable Overall Response:No Significant Differences between Treatment Groups
39%
50%48%
42%46%
56%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
Aspergillosis (Halo only dx) Aspergillosis (Micro confirmed) Aspergillosis (all cases)
% o
f p
ati
en
ts w
ith
fa
vo
rab
le r
es
po
ns
e
3 mg/kg/d 10 mg/kg/d
No differences are statistically significant
![Page 64: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/64.jpg)
AmBiLoad Trial: Safety [ITT Population]
No unusual or previously unreported safety signals were seen in either treatment arm
Drug discontinuations more frequent in 10 mg/kg/d arm
Higher rates of serum creatinine (>2x baseline) and hypokalemia in 10 mg/kg/d armSerum creatinine, 14% 3mg/kg, 31% 10mg/kgHypokalemia, 16% 3mg/kg, 30% 10mg/kg
Safety profiles for each treatment group comparable to previously reported safety data for AmBisome
![Page 65: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/65.jpg)
PK/PD voriconazole
181 dosages52 patients
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Pascual A - Clinical Infectious Diseases 2008; 46:201–11
VRZ dosages
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Objectifs d’une association
Objectifs Pertinence (Candida)
Elargir le spectre Large pour la plupart des molécules
(mais quelques “trous”)
Obtenir une synergie AmB + 5FC (les autres ?)
Réduire le risque de résistance Phénomène peu fréquent
Réduire le risque de toxicité AmB + 5FC
Améliorer la diffusion tissulaire Azolés +++, 5FC
« efficacité prouvée de la bithérapie dans les infections bactériennes?… »
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Etudes in vitro des associations antifongiques sur Candida sp. (2001-2004)
Association Synergie Indifférence Antagonisme Référence
AmB + 5-FC* ± + 0 [Keele 2001]
AmB + 5-FC
AmB + Flu
Flu + 5-FC
+
0
+
+
+
+
0
+**
0
[Lewis 2002]
AmB + 5-FC
Flu + 5-FC
+
+
0
0
+
+
[Te Dorsthorst 2002]
Caspo + Flu
Anidula + Flu
0
0
+
+
0
0
[Roling 2002]
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1) Pfaller MA et al. AAC 2002; 46: 3518-21. 2) Recommandations de l’IDSA ; Pappas PG et al. CID 2004; 38: 161-89.3) Choukroun G et al. Transplantation 2006; 82: 1385-6. MYCENDO study France.
Et la flucytosine… ?
Test de sensibilité in vitro :C. albicans 97 % ; C. glabrata 99 % ; C. krusei 5 % (1)
Quand associer la flucytosine ? [+ AmB] Pour certaines localisations (méningite, endocardite,
infection urinaire, ± oeil ± os) (2)
Rôle de la caspofungine + 5FC dans les candidoses sévères ? (péritonite, endocardite) (3)
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CritèresCritères AmB + FAmB + F F + P F + P
pp
(107)(107) (104)(104)
Succès 68 % 56 %0,045*
Mortalité J90 41 40 NS
Echec fungique 7 17 0,02
Créatinine 16 6 0,02
* J30 en Logrank : NS* J30 en Logrank : NS
Ampho B + fluco vs fluco + placebo
Candidémies chez les non-neutropéniques
D’après Rex et al. Clin Infect Dis 2003;
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« Les recommandations françaises sont d’associer la flucytosine à l’AmB dans les endocardites, les méningites et les endophtalmies, en raison de sa bonne diffusion [8]. L’IDSA recommande l’association AmB plus flucytosine dans les mêmes situations que le consensus français, mais aussi dans les candiduries et les atteintes sévères intraabdominales [9,39].
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Traitement empiriqueTraitement des candidoses invasives
Recommandations IDSA 2008
L’amphotéricine B et ses formulations lipidiques sont des alternatives en cas d’intolérance ou de non disponibilité des autres traitements
Traitement empirique
OuiNon
fluconazole echinocandine
Pré-exposition azolé ?
Haut risque de C. glabrata ou krusei ?
OuiNon
A mettre en œuvre en fonction :o Evaluation clinique des facteurs de risqueo ou/et Marqueurs sériques de candidose invasiveo ou/et Culture positive
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Candidémies - suiteTraitement des candidoses invasives
Recommandations IDSA 2008
Réévaluation du traitement
NonOui
fluconazole echinocandine
Stabilité clinique
Connaissance du germe
C. parapsilosisC. lusitaniae
ou autre germe
C. glabrata
Sensibilité au fluconazole
Oui Non
Durée du traitement : 2 semaines après stérilisation hémocultures et résolution des symptômes
Voriconazole non recommandé en 1è intention. A réserver à certains cas précis, relais oral ou tt de C. krusei
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1. Il faut traiter vite et bien2. Augmentation du nombre de
molécules3. Les principales études cliniques4. Optimisation PK/PD, doses
élevées associations5. Qui traiter en réanimation?
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Empirical Therapy
In the febrile non-neutropenic patient? Early treatment is theoretically attractive
IDSA Guidelines “The specific basis for selecting non-neutropenic patients who
should receive empiric antifungal therapy is unclear, but should be based on at least one of the following: clinical assessment of risk factors, serologic markers for invasive candidiasis, and/or culture data from non-sterile sites (BIII).”
My rules Antibiotics, lines, no other source, and… Colonized somewhere with Candida I don’t distinguish sites: anywhere works for me The more sites or fungus the better (see work of Pittet)
Prophylaxis? Even hazier
Rex summary of the IDSA guidelines 2008
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![Page 77: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/77.jpg)
Elie Azoulay, Hervé Dupont, Jean-Paul Stahl, Alexis Tabah, Philippe Montravers, Olivier Lortholary,
Bertrand Guidet, Jean-François Timsit.
INSERM/UJF U 823 Grenoble
Attaché de recherche: Loïc FerrandBiostatisticien : Adrien Français
Soutien : Pfizer
Fongiday®
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79
Descriptif de la base169 centres
154 (7.5%) avec un TAF
1893 sans TAF
2047 patients
2032 suivi J28 ok(99.3%)
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80
Candida score TAF - (n=1893) TAF + (n=154)
0 551 (99.6) 2 (0.4)
1 461 (98.3) 8 (1.7)
2 317 (92.7) 25 (7.3)
3 302 (87.6) 43 (12.4)
4 224 (83.0) 46 (17.0)
5 38 (55.9) 30 (44.1)
Test de tendance p<10-4
Candida Score
![Page 80: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/80.jpg)
81
Molécules utilisées le jour JSans les 16 champignons filamenteux
Fluconazole 67.9%
Voriconazole 2.9%
Caspofongine 22.6%
Anidulafongine 0.7%
Ambisome 5.1%
Abelcet 0.7%
Traitement basé sur l’antifongigramme ? 27%
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82
Motif de prescription des antifongiques à Fongiday après révision du comité (sans les 16 champignons)
20% des motifs révisés
Curatif sur infection documentée 27.5%
Empirique basée sur une suspicion clinique de candidémie
18.1%
Neutropénie fébrile 10.9%
Prophylactique basée sur des facteurs de risque de candidémie
17.4%
Précoce ou préemptive basée sur une colonisation à Candida
34.8%
Du fait d'une instabilité hémodynamique du patient 13%
Autre raison 5.1%
![Page 82: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/82.jpg)
Traitement préemptif? question de plus en plus fréquente, pas de
réponse…
Traitement tardif préjudiciable Pas de moyen fiables de diagnostic
HC tardives voir négatives Tests diagnostiques nouveaux peu
convaincant 13 B –D glucane Platelia- Manane / Antimanane PCR
![Page 83: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/83.jpg)
Facteurs de risque de candidémie
Antibiothérapie à spectre large Immunodépression (neutropénie, chimiothérapie, GDM,
corticoïdes) Cathéter central, nutrition parentérale Insuffisance rénale, dialyse Chirurgie abdominale majeure Brûlure > 50 % Traumatisme grave Sévérité des patients de réanimation Colonisation 2 sites
Rex & Sobel Clin Infect Dis 2001; 32: 1191
![Page 84: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/84.jpg)
Leon et al - Eur J Clin Microbiol Infect Dis- Aout 2008
1655 patients non neutropéniques > 7 jours (73 ICUs, Espagne)852 colonisés (52%) (Unifocal 379 patients (43.9%), multifocal 485 patients (56.1%))92 infections prouvées (5.5%) (55 candidémies, 6 endophtalmie, 25 ponction site stérile)
![Page 85: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/85.jpg)
Facteurs de risque de candidose invasive
Léon et al – Crit Care Med 2006
![Page 86: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/86.jpg)
Clinical prediction rule validation on a retrospective international cohort Ostrosky-Zeichner – 48th ICAAC- M 1853
![Page 87: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/87.jpg)
Clinical prediction rule validation on a retrospective international cohort Ostrosky-Zeichner – 48th ICAAC- M 1853
CPR CPR + Col Abdominal surg.
Se 86% 66% 80%
Sp 65% 88% 75%
PPV 3% 8% 4%
NPV 99% 99% 99%
% patients with IC 4.7% 9.3%
% patients treated 35.5% 12.7% 25.7%
% patients captured 83% 67%
![Page 88: Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France Traitement des candidoses en réanimation Annecy 25 Mai](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062404/551d9db5497959293b8da25f/html5/thumbnails/88.jpg)
Conclusion
1. Patients de plus en plus à risque2. Beaucoup de traitement plutôt plus efficace sur les
candidémies3. Candidémie très rare4. Traitement préemptif fréquent mais avec une fort
taux de sur-traitement5. Aucune étude ne permet de prouver son intérêt en
réanimation