Perioperatives GerinnungsmanagementInteraktive Fallpräsentation

K. Jaschonek

Medizinische Klinik, Abtlg. Innere Medizin II (Hämatologie, Onkologie, Rheumatologie,

Immunologie und Pulmologie)

49-jährige PatientinRoutinevorstellung bei Struma nodosa vor Strumektomie bei Nachweis eines kalten Knotens im rechten SD-Lappen

Anamnese:1962 TE, 1983 Abrasio – jeweils komplikationslosSeit 3 Wochen verstärktes Zahnfleischbluten

Familienanamnese:Keine hämorrhagische Diathese bekannt

Körperliche Untersuchung:Zwei ca. 2 cm2 große Hämatome am rechten Oberschenkel, keine palpable Lymphadenopathie, Struma nodosa I°, Thorax unauffällig, Abdomen ohne palpable Organomegalie.

Klinischer Fall #1

49-jährige PatientinRoutinevorstellung bei Struma nodosa vor Strumektomie bei Nachweis eines kalten Knotens im rechten SD-Lappen

Anamnese:1962 TE, 1983 Abrasio – jeweils komplikationslosSeit 3 Wochen verstärktes Zahnfleischbluten

Familienanamnese:Keine hämorrhagische Diathese bekannt

Körperliche Untersuchung:Zwei ca. 2 cm2 große Hämatome am rechten Oberschenkel, keine palpable Lymphadenopathie, Struma nodosa I°, Thorax unauffällig, Abdomen ohne palpable Organomegalie.

Labor:Thrombozyten 284.000/µlQuick 87%PTT 49 secFibrinogen 140 mg/dlAntithrombin 100%

Klinischer Fall #1

Screening

for the risk of bleeding or thrombosisEckman MH, Erban JK, Singh SK, Kao GS

Ann Intern Med. 2003; 138(3): W15-24

Metaanalyse, u.a. 12 Studien mit präop. Gerinnungsscreening

Fragestellung: Sagen Routinelaborparameter in Abwesenheit von Auffälligkeiten in Anamnese oderkörperlicher Untersuchung das Blutungsrisiko voraus?

NEIN

Folgende Störungen werden in derBasisdiagnostik nicht erfaßt:

• Thrombozytopathien

• Willebrand Syndrom

• Faktor XIII-Mangel

• Hyperfibrinolyse

Präoperative Identifikation von Patienten mit Störungen der primären Hämostase

Koscielny et al.; Clin Appl Thromb Hemost. 2004; 10(3): 195-204

Präoperative Identifikation von Patienten mit Störungen der primären Hämostase

Koscielny et al.; Hämostaseologie. 2007; 27(3): 177-184

Erweiterte hämostaseologische Diagnostik

Faktor XII 17%Faktor VIII 44%WF:Ag 114%CBA 84 %CBA/WF 0,73 Risto CoF 46 %Plasminogen 24%A2-AP 51%

PFA-100: Koll/Epi 240 SekKoll/ADP 193 SekBlutungszeit (Ivy) 11Min 45Sek

Welche klinisch relevanteGerinnungsstörung liegt vor?

(1) Hemmkörper(2) F XII-Mangel(3) Hyperfibrinolyse(4) Thrombasthenie Glanzmann(5) Willebrandsyndrom

(A) (1) und (5) sind richtig(B) Nur (2) ist richtig(C) (3) und (4) sind richtig(D) Nur (1) ist richtig(E) (3) und (5) sind richtig

Diagnose

Hyperfibrinolyse

und

V.a. sekundäres Willebrandsyndrom

Wie machen Sie die Patientin OP-fähig?

(A) Mit Fibrinogen und Haemate P

(B) FFPs 20 ml/kg KG

(C) DDAVP (Minirin)

(D) Tranexamsäure

(E) Patientin für elektiven Eingriff nicht OP-

fähig (Ursache der Störung nicht bekannt)

Notfallmäßige WiedervorstellungLabor:Hb 7,7 g/dlThrombo 246.000/µlFbg 190 mg/dlQuick 84%PTT 49 secKrea 0,9 mg/dlGOT 9 U/l

Erweiterte Diagnostik:Plasminogen 35%�2-Antiplasmin 24%Ristocetin CoF 38%

AP 391 U/lProteinurie 2,4 g/24 h

Sekundäre Hyperfibrinolyse

Solide Tumore (Prostata, Mamma)

Leukämien (ALL), Lymphome

AML M3

AL-Amyloidose

Klippel-Trenaunay Syndrom

Chemotherapie, Ketokonazol

All-trans Retinol

HD Immunglobulin

Heparin

Mikroskopische Blutbilddifferenzierung

Welche Grunderkrankung liegt vor?

(A) Sichelzellenanämie

(B) Vit. B12 Mangel

(C) Amyloidose

(D) Familiäres Mittelmeerfieber

(E) Glucose-6-Phosphat-DH Mangel

Amyloidose

Merlini & Bellotti, NEJM 2003, 349(6): 583-596

Amyloidose und Gerinnung

Angiopathie Kapillarfragilität

WF-Bindung Sek. Willebrandsyndrom

F. X Absorption Plasmat.Gerinnungsstörung

Faktor XII Aktivierung Hyperfibrinolyse

Faktor XII Aktivierung

Schmaier AH; J Clin Invest. 2008;118(9):3006–3009

Fibrinolyseinhibitoren – In or Out?

2008; 358 (8): 784-793 2006; 354 (4): 353-365

Anti-Fibrinolytika: In or Out?

Last assessed as up-to-date: May 12. 2010

http://www2.cochrane.org/reviews/en/ab001886.html

Anti-Fibrinolytika/TXA: Systematic Reviews

Antifibrinolytika reduzieren Blutverlust/Transfusionsbedarf bei:

- Aortokoronarer Bypass-OPJ Thorac Cardiovasc Surg. 2006; 132(3):475-480

- Hüft-/Knie-TEP Implantation Meta-Analyse, Anaesth Intensive Care 2003, 31(5):529-537

- Lebertransplantation Meta-Analyse, Am J Transplant 2007; 7(1): 185-194

- LeberresektionCochrane Database 2009(4) Art. No.: CD008085

-Herzoperationen unter ASSMeta-Analyse, Br J Anaesth 2009; 102(2): 168-178

Perioperative Blutungskomplikationen Algorithmus

Rekombinanter F VIIa -NovoSeven

Heindl, Biberthaler 2008

78-jähriger Patient, Erstdiagnose eines Nierenzellkarzinoms

Unkomplizierte Nierenoberpolresektion, intraoperativer Blutverlust ca. 300ml

Präoperatives Labor: Hb 13 g/dl, Thrombozyten 331.000/µl, Quick 79%, aPTT 29 sec.

Ca. 4 Stunden postoperativ RR-Abfall 80mmHg

Klinischer Fall #2

KM-CT

Arterielle Blutung

Revisions-OP

Revision, Nephrektomie (intraop. lokalisierte u. diffuse Blutung)

Nadir-Hb intraop 4,2 g/dl • hämorrhag Schock (pH 7,2)

Katecholamine• 20 EK, 4 TK, 30 FFP, 8 g Fbg• 5.000 PPSB, DDAVP, Tranexam

Heindl B & Spannagl M: Gerinnungsmanagement beim perioperativen Blutungsnotfall. Uni-Med Verlag, Bremen, Januar 2008

Phasen der Gerinnung - Checkliste

AP 80%Fbg 162 mg%Quick 60%aPTT 42 sec

WF 313%RistoCof 316%

Tz 113.000/µl

TXA 4 gFbg-Konz. 8 gPPSB (5.000 E)FFP (30)

DDAVPTK (4)

MCF 46 mmMCF 13 mm

INTEM: CT 260 secFIBTEM: CT 201 sec

Welche therapeutische Maßnahmeergreifen Sie ?

(A) Tranexamsäure

(B) DDAVP

(C) rFVIIa

(D) Thrombozyten

(E) FFPs (20 ml/kgKG)

Mod. nach:Vincent JL et al. Crit Care 2006; 10(4): R120Clark AD et al. Vox Sang 2004; 86: 120–124

SOP rekombinanter Faktor VIIa

Indikation: schwerste lebensbedrohliche Blutung (> 15 EK)keine primär operative Behandlungsoption

Optimierung der EndstreckepH > 7,2

Ziel: Fibrinogen > 100 mg/dl; Thrombozyten > 50.000/µl, HK >24%Ausschluß oder Therapie einer Hyperfibrinolyse

rFVIIa (90 µg/kg Körpergewicht)

Crit Care. 2008; 12(1): R14.

Meta-Analyse von 11 publizierten Fallsammlungen zum Einsatz von rFVIIa bei Blutungen nach abd. Operationen

(n=36 von 255 Patienten evaluierbar).

Ergebnisse:

� Wirksamkeit (reduction of bleeding) in 73,2%

� Das Ansprechen auf rFVIIa war mit einer gesteigerten Überlebensrateassoziiert (53%)

� Thromboembolische Komplikationen traten bei 16,5% auf

Ranucci et al., Arch Surg 2008; 143 (3): 296-304

7 RCTs mit 772 randomisierten Patienten waren evaluierbar (265 Placebo-kontrolliert, 507 rVIIa in versch. Dosierungen).

Efficacy:

� rFVIIa korreliert mit reduziertem Transfusionsbedarf:166/298 [55.7%] vs. 115/170 [67.6%]; (p = 0,01)

� Subgruppenanalyse: rFVIIa �50 µg/kg vs. <50 µg/kg“Hochdosisgruppe”: EK-Transfusion in 137/211 [64.9%] vs. 108/158 [68.4%] im Kontrollarm; (p = 0,006).“Low dose Gruppe”: kein sign. Effekt

Safety:

� rFVIIa korreliert mit gesteigerter VTE-Rate: 36/507 [7.1%] vs. 14/265 [5.3%] (p = 0,4)

� rFVIIa hat keinen Einfluß auf die Mortalität:2,8% [14/507] vs. 2,3% [6/265] (p = 0,99)

Clark AD et al.: Vox Sang 2004; 86: 120–124

Retrospektive Studie einer Glasgower Klinik zum Effekt von rFVIIa auf den Verlauf massiver Blutungen anno 2002, Einschlußkriterium: � 10 EK Transfusion.

N=50 Patienten evaluierbar, 10 Patienten erhielten rFVIIa.Blutungsursachen: n=25 perioperativ/Aortenchirurgie, n=10 GI-Blutungen, n=7 Messerstechereien, n=5 Pankreatitiden, n=3 gyn. Blutungen

„Letzter verzweifelter Versuch“ = keine gute Indikation für rFVIIa

ReviewKrankenakte:

Prämedikation• C/P o.B.• Mundöffnung normal, Zahnstatus Prothesen• Medikamente• art Hypertonie• Keine Allergien• Z.n. Chemo bei Lymphom• Vor-OP LH → keine Narkoseprobleme

Letzter Arztbrief• V.a. Nierenzell-Ca• Hochmalignes B-Zell-Lymphom

• Z.n. 5 Zyklen CHOP, derzeit Remission• Arterielle Hypertonie• Restless-Legs-Syndrom• Z.n. Skrotalhernien-OP 1987• Z.n. HWK-Fraktur 2008• Z.n. lap‘skop. Inguinalhernienop 2007 und Revision 2008

ReviewKrankenakte:

Prämedikation• C/P o.B.• Mundöffnung normal, Zahnstatus Prothesen• Medikamente• art Hypertonie• Keine Allergien• Z.n. Chemo bei Lymphom• Vor-OP LH → keine Narkoseprobleme

Auszug Arztbrief Hernien-OP:„… erholte sich rasch, wobei es im Verlauf zu einer progredienten Hämatom-Schwellung in der linken Leistenregion mit Anstieg der Entzündungswerte und Abfall des Hb-Wertes kam. Diesbezüglich führten wir … Revisionseingriffebenfalls komplikationslos durch.“

Auszug Aufklärungsbogen:„Bestehen oder bestanden folgende Erkrankungen…“Blut (Gerinnungsstörungen, Nachbluten bei Operation): Nein

Gab es Komplikationen bei OP‘s: Nein

Auszug früherer Arztbrief 11/2008Hauptdiagnosen:1. Hochmalignes B-NHL, Erstdiagnose 10/2007

Primärmanifestation: Hypopharynx, Lypmhknoten bds zervikal, mesenterialHistologie: Hochmaligner plasmazellulär differenzierter Tumor, starke Expression von CD79a, inkonsistenter Expression von CD138, keine Expression von CD20 am ehesten plasmoblastisches diffus großzelliges B-Non-Hodgkin-Lymphom.Internationaler Prognoseindex (IPI) altersadaptiert: niedrig

2. Dringender Verdacht auf Nierenzellkarzinom, Erstdiagnose 09/2007Stadium: cT1 cN0Lokalisation: Rechter Nierenoberpol

Nebendiagnosen1. Myeloproliferative Neoplasie, Erstdiagnose 10/2007

Peripheres Blut: Leukozyten 17.160/µl, keine Linksverschiebungen im Differentialblutbild, Hb 12,6 g/dl, Thrombozyten 723.000/µlMolekulare Diagnostik: Jak-2-Mutation V617F positiv, bcr-abl negativKnochenmarkshistologie: Deutliche Hyperplasie der Granulo- und Megakaryozyten mit mäßigen Kernatypien, leicht vermehrt Retikulinfasern, insgesamt frühe fibrotische Phase einer chronisch idiopathischen Myelofibrose

2. Arterielle Hypertonie3. Restless-Leg-Syndrom4. Zustand nach Operation einer Skrotalhernie 19875. Zustand nach nicht dislozierter, hinterer Atlasbogenfraktur, instabiler dislozierter Densfraktur sowie stabile

Deckplattenimpressionsfraktur BWK 2 und 5, Fraktur 1. und 2. Rippe rechts nach Sturz am 27.3.20086. Zustand nach laparaskopischem Bruchlückenverschluss (TAPP) einer symptomatischen indirekten

Inguinalhernie am 30.7.2008 und laparaskopischer Revision mit Hämatomausräumung am 4.8. 2008

Auszug früherer Arztbrief 11/2008Hauptdiagnosen:1. Hochmalignes B-NHL, Erstdiagnose 10/2007

Primärmanifestation: Hypopharynx, Lypmhknoten bds zervikal, mesenterialHistologie: Hochmaligner plasmazellulär differenzierter Tumor, starke Expression von CD79a, inkonsistenter Expression von CD138, keine Expression von CD20 am ehesten plasmoblastisches diffus großzelliges B-Non-Hodgkin-Lymphom.Internationaler Prognoseindex (IPI) altersadaptiert: niedrig

2. Dringender Verdacht auf Nierenzellkarzinom, Erstdiagnose 09/2007Stadium: cT1 cN0Lokalisation: Rechter Nierenoberpol

Nebendiagnosen1. Myeloproliferative Neoplasie, Erstdiagnose 10/2007

Peripheres Blut: Leukozyten 17.160/µl, keine Linksverschiebungen im Differentialblutbild, Hb 12,6 g/dl, Thrombozyten 723.000/µlMolekulare Diagnostik: Jak-2-Mutation V617F positiv, bcr-abl negativKnochenmarkshistologie: Deutliche Hyperplasie der Granulo- und Megakaryozyten mit mäßigen Kernatypien, leicht vermehrt Retikulinfasern, insgesamt frühe fibrotische Phase einer chronisch idiopathischen Myelofibrose

2. Arterielle Hypertonie3. Restless-Leg-Syndrom4. Zustand nach Operation einer Skrotalhernie 19875. Zustand nach nicht dislozierter, hinterer Atlasbogenfraktur, instabiler dislozierter Densfraktur sowie stabile

Deckplattenimpressionsfraktur BWK 2 und 5, Fraktur 1. und 2. Rippe rechts nach Sturz am 27.3.20086. Zustand nach laparaskopischem Bruchlückenverschluss (TAPP) einer symptomatischen indirekten

Inguinalhernie am 30.7.2008 und laparaskopischer Revision mit Hämatomausräumung am 4.8. 2008

Jak2-Mutation V617F positiv

Hämatomausräumung

Plasmoblastisches diffus-großzelliges B-NHL

Acquired von Willebrand Syndrome: An Underdiagnosed and Misdiagnosed Bleeding Complication in Patients WithLymphoproliferative and Myeloproliferative Disorders

Augusto B. Federici , Seminars in Hematology 2006;43:40-58

WF-AG 316%, Ristocetin CoFaktor 313%

PFA Epi 208, PFA ADP 192

Erworbenes Willebrandsyndrom Typ 2A

CBA 196%, CBA/WF 0,62

J Thromb Haemost 2008; 6: 565–568

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Ursachen des erworbenen Willebrandsyndroms: Epidemiologie

Federici AB et al., Hämostaseologie 2004; 24 (1): 50-55

Data from the literature(n = 266)

Data from the IAWS-Registry(n = 186)

Erworbenes Willebrandsyndrom: Pathomechanismen

Federici AB; Seminars in Hematology 2006; 43: 40-58

KorrekturVerbrauch unter ScherstressVitien

IVIgAbsorptionAL-Amyloidose

IVIgAbsorptionMyelom, Haarzell-Leukämien

IVIg�vWF-AntikörperElimination (Fc-Rezeptoren)

Lymphome/Paraproteinämie

ZytoreduktionProteolyse durch zirk. ProteasenMPN/Leukozytose

ZytoreduktionProteolyse durch zirk. ProteasenThrombozytose

TherapieMechanismusUrsache

Hämostaseologie 4a/2008: S113

Wegen der hohen Prävalenz und der Möglichkeitdurch frühe Diagnose unerwartete(z. T. letale) Blutungen zu verhindern, ist dieroutinemäßige Erhebung der VWS-Parameterbei MPS-Patienten zu empfehlen

Ergebnisse:41 Patienten30/41 erworbener Willebrand40/41 JAK2 positiv

AVWS: Effekt von 0,3 µg/kg DDAVP i.v.

Michiels JJ et al.; Best Pract Res Clin Haematol. 2001; 14(2): 401-436

AVWS: Effekt von 0,3 µg/kg DDAVP i.v.

Michiels JJ et al.; Best Pract Res Clin Haematol. 2001; 14(2): 401-436

AVWS: Effekt von HD-IVIg (1 g/kg KG x 2 Tage)

Michiels JJ et al.; Best Pract Res Clin Haematol. 2001; 14(2): 401-436

Erworbenes Willebrandsyndrom: Management

Eby CS; ASH Educ Program 2007:158-64

Zusammenfassung

(A) Präop. strukt. Blutungsanamnese

ggf. in Kombination mit klass. Labor + PFA-100 (NPV 93%)

(B) Bei Hinweis auf erworbene Hämostasestörung:

Abklärung zugrundeliegender Ursachen !

(C) Hinterlegung und Verwendung von Algorithmen zur Therapie

akuter perioperativer Gerinnungsstörungen

(D) Normalwerte bedeuten nicht Normalität. Bei zu AWS

disponierenden Grunderkrankungen (Plasmazelldyskrasien,

MPD) ist eine differenzierte Diagnostik des Willebrandfaktors

- CBA, Multimere - erforderlich

Schlußbemerkung: Herrn Dr. H.-G. Kopp danke ich für die Aufbereitung der Daten, Herrn Prof. U. Budde (Hamburg) für die vielen hilfreichen Diskussionen, Analyse der Multimere und Hilfe bei der Etablierung des WF:CBA/Ag-Tests

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

Diskussion

Vorhersagewerte von Screeningtests

der primären Hämostase

9382298+ PFA-100SBA, Quick/aPTT, Thrombozyten

61552773+ BlutungszeitSBA, Quick/aPTT, Thrombozyten

34228713 SBA, Quick/aPTT, Thrombozyten

NPV (HS Ausschluß)

PPV (HS Erkennung)

Nicht erkannte HS

Erkannte Hämostase-störungen (HS)

+ zusätzl. Screeningtests

Klass. präop. Screening incl. standardisierte Blutungsanamnese (SBA)

Koscielny J et al.: Hämostaseologie. 2007; 27(3): 177-84