Sistem Pengantaran Obat Oral Lepas Terkendali

Rahmi Nofita R.

Tinjauan Sistem PencernaanPendahuluanKeuntunganKerugian

Mekanisme Disolusi Difusi Kombinasi disolusi & difusi Sistem yang dikendalikan oleh tekanan osmotik

Sistem Pencernaan

Dimensi fisik dan dinamika saluran cerna

• Saluran cerna: luas permukaan 200 m2

•Lambung: luas permukaan 0,1-0,2 m2, waktu transit cairan 50 menit, makanan 8 jam.•Usus lalus: luas permukaan 100-4500 m2,panjang 3.0 m, waktu transit cairan 2-6 jam, makanan 4-9 jam.•Usus besar: luas permukaan 0,5-1,0 m2, panjang 1,5 m, waktu transit cairan 2-6 jam,makanan 3 jam- 3 hari.

Absorpsi dilambung bagi sebagian besar obat tdak bermakna karena luas permukaan yang kecil,dan permukaan yang ditutupi lapisan tebal mukus, villi yang sedikit dan waktu tinggal yang pendek

Usus halus memiliki villi yang banyak pada permukaan mukosanya, menghasilkan luas permukaan yang sangat luas.Usus besar memiliki villi yang lebih sedikit, berfungsi menyimpan sisa makanan yg tdk dapat dicerna.

Sistem pengantaran obat lepas terkendali adalah sistem pengantaran obat dengan laju pelepasan yang dikendalikan, baik untuk tujuan lokal maupun sistemik dalam waktu tertentu.

Dimana kinetika obat melalui saluran cerna dapat diprediksikan dan dihasilkan sesuai

kebutuhan.

Profil konsentrasi obat dalam plasma

Tantangan dalam pengantaran obat oral :

Pengantaran obat dengan laju efektivitas terapeutik yang sulit di capai sesuai yang diinginkan.Hubungan waktu transit GI dengan lamanya transportasi ketempat tujuan obat.Meminimalkan first pass elimination

Noyes Whitney Equationdc/dt = kD.A (Cs – C )dc/dt = D/h A. (Cs – C)

dc/dt = Dissolution rate. k= Dissolution rate constant (1st order). D = Diffusion coefficient/diffusivity Cs = Saturation/ maximum drug solubility. C =Con. Of drug in bulk solution. Cs-C=concentration gradient. h =Thickness of diffusion layer.

Keuntungan pengantaran obat lepas terkendali

•Total dosis lebih rendah•Penurunan side effeck di GI•Penurunan frekwensi dosis•Penerimaan & kepatuhan pasien lebih baik•Fluktuasi kadar obat dalam plasma lebih kecil•Efek obat lebih sama•Memperbaiki efisiensi/ratio keamanan

Kerugian•Dose dumping•Penurunan potensial pada penyesuaian dosis yg lebih tepat•Diperlukan tambahan pengetahuan pasien•Problem stabilitas

Mekanisme dari aspek formulasi pengantaran obat oral

-Disolusi: 1.Matrik 2.Encapsulasi -Difusi : 1.Matrik 2 Resorvoir - -Kombinasi disolusi & difusi -Sistem yang dikendalikan oleh tekanan osmotik

Definisi disolusi

-Jumlah zat padat yang terlarut dalam pelarut tertentu.-Masa yang berpindah dari padat ke cairan.-Rate determining step: difusi dari padat ke liquid.-Beberapa teori yang menjelaskan disolusi: Diffusion layer theory Surface renewal theory Limited solvation theory

Noyes Whitney Equation

dc/dt = kD.A (Cs – C )dc/dt = D/h A. (Cs – C)

dc/dt = Dissolution rate. k= Dissolution rate constant (1st order). D = Diffusion coefficient/diffusivity Cs = Saturation/ maximum drug solubility. C =Con. Of drug in bulk solution. Cs-C=concentration gradient. h =Thickness of diffusion layer.

Tipe matrikBiasa disebut dgn monolith

dissolution controlled system.

Disolusi dikendalikan dgn: 1.Mengubah porositas tablet 2.Meningkatkan keterbasahan 3.Memperlambat laju disolusiPelepasan obat orde 1Pelepasan obat ditentukan oleh

laju disolusi polimer

Soluble drug

Slowly dissolving matrix

EnkapsulasiDisebut juga dgn Coating

dissolution controlled system.

Laju disolusi dari penyalut tergantung pada stabilitas dan ketebalan penyalut.

Penyalut akan melindungi warna,bau, rasa dan meminimalkan iritasi GI.

Bisa digunakan salah satu teknik mikroencapsulasi.

Soluble drug

Slowly dissolving or erodible coat

Difusi

•Merupakan proses absorpsi yg umum.•Tidak membutuhkan energi.•Molekul obat berdifusi dari yg berkonsentrasi tinggi ke kosentrasi yg lebih rendah hingga tercapai keseimbangan.•Secara langsung sebanding dengan gradien konsentrasi yang melewati membran.

Matrix Diffusion Types

Rigid Matrix Diffusion Mengunakan bahan pllastik tidak larut seperti PVP & fatty acids.

Swellable Matrix Diffusion 1. Disebut juga sebagai Glassy hydrogels. Umumnya dipakai untuk sustaining release dari obat yang sanat mudah larut dalam air 2. Bahan dari hydrophilic gums. Contoh : Natural- Guar gum,Tragacanth. Semisynthetic -HPMC,CMC,Xanthum gum. Synthetic -Polyacrilamides.

Matrix systemRate controlling step: Diffusion of dissolved drug in matrix.

Higuchi EquationQ = DE/T (2A.E Cs)Cs.t)1/2

Where , Q=amt of drug release per unit surface area at time t. D=diffusion coefficient of drug in the release medium. E=porosity of matrix. Cs=solubility of drug in release medium. T=tortuosity of matrix. A=concentration of drug present in matrix per unitvolume.

Reservoir System•Disebut juga dgn Laminated matrix device.•Hollow system berisi inti dibagian tengah dikelilingi oleh membran yang tdk larut air.•Polymer bisa digunakan untuk penyalut atau mikro enkapsupsulasi.•Mekanisme kendali laju –partisi kedalam membran dengan pelepasan selanjutnya pada cairan disekitar difusi.•Biasa digunakan polymers - HPC, ethyl cellulose & polyvinyl acetate. Examples: Nico-400, Nitro-Bid

Reservoir SystemRate controlling steps : Polymeric content in coating, thickness of coating, hardness of microcapsule.

Dissolution & Diffusion Controlled Release system

Obat terbungkus dalan suatu membranyang larut secara parsial.

Pori-pori dibuat pada sebagian membran untuk disolusi.

Sehingga memungkinkan cairan mediun masuk ke inti dan obat terdisolusi.It permits entry of aqueous medium into core & drug dissolution.

Difusi melarutkan obat sehingga keluar dari sistem.

Ex: Campuran Ethyl cellulose & PVP dilarutkan dalam air &menciptakan pori-pori pada membran ethyl cellulose yang tidak larut.

Insoluble membrane

Entry of dissolution fluid

Drug diffusion

Pore created by dissolution of soluble fraction of membrane

Osmotic Pressure Controlled Drug Delivery System

•Definisi

•Prosedur

•Diagram

•Modifikasi

Osmosis- Pergerakan pelarut dari kosentrasi lebih rendah ke kosentrasi tinggi.- Pelintasan pelarut menembus membran semipermiabel.

Semipermeable Membrane Hanya dapat di lewati oleh satu komponen (air).

Osmotic pressure adalah tekanan hidrostatik yang dihasilkan oleh dua larutran yang dipisahkan oleh membran semipermiabel dengan kosentrasi yang berbeda.

Controlled System Osmotic Pressure

Memberikan pelepasan orde nol.

Obat bisa aktiv secara osmosis, atau kombinasi dengan garam yang aktif osmosis (sep: NaCl).

Membran semipermiabel biasanya dibuat dari cellulose acetate.

Umumnyalebih cocok untuk obat hydrophilic drug.

Examples: Glucotrol XL, Procardia XL,

Equasi

(Q/t) z = Pw Am/ hm (πs-πe )

(Q/t)= Rate of zero order drug release.

Pw, Am & hm= water permeability, effective surface

area & thickness of semipermeable membrane.

πs= osmotic pressure of saturated solution of

osmotically active drug or salt in system.

πe = osmotic pressure of GI fluid.

Osmotic Pressure Controlled System

Osmotic Pressure Controlled System

Modifikasi

-Sistem pelepasan segera.-Sistem kompartemen osmotik aktif.

Sistem pelepasan segera

•Membuat sistem yang teraktifasi.•Membagi dosis menjadi dua bagian.•Yang pertama pelepasan segera.•Yang kedua pelepasan terkontrol.•Enkapsulasi dengan membran semipermiabel. e.g. : Phenyl propanolamine.

Osmotically active systemDua kompartemen

dipisahkan oleh partisi yang dapat dipindahkan.

Kompartemen osmotik aktif mengabsorbsi air GIT.

Menghasilkan tekanan osmotik.

Perpindahan partisi terjadi dan kemudian obat dilepaskan.

Ex: Nifedipine.

Delivery orifice

Drug compartment

Osmotically active compartment

Movable partition

Some Popular Brand names used for OCDDS

•Spansule capsule ( SK & F )•Sequal capsule (Lederle )•Extentab tablets ( Robins )•Timespan tablet ( Roche )•Dospan tablet ( Merrell Dow )•Chronotab tablet ( Schering )•Plateau capsule ( Marion )•Tempule capsule ( Armour )

Some Examples of OCDDS

•Propranolol (Inderal LA)

•Methyiphenidate HCl (RitalinSR)

•Iron (Slow-Fe)

•GITS-Prazosin (Minipress)

•Morphine sulfate (Roxanol SR)

•Decongestant & antihistamine (Resaid SR, Novafed SR Dristan)

•Pseudoephedrine HCI (Sudafed SA)

•Potassium (Micro-K, Slow-K, Klotrix)

•Antitussive combinations (Rescap, Ornade Spansules)

•Chlorpheniramine maleate (ChlorTrimeton)

•Decongestant, antihistamine and anticholinergic (Dallergy, Supres)

Recent Trends : Extended release formulation of Bupropion

•Bupropion digunakan untuk pengobatan depresi.

•Konvensional formula diberikan 3 kali sehari.

•Dosis awal 150 mg for bid regimen

•Kemudian 300 mg ER formulation was introduced for once daily

regimen

•For ER formulation provide similar Cmax and AUC values as

compared to immediate release formulation at steady state.

Recent Trends : Extended release formulation of

Bupropion

Recent Trends: OROS Technology (ALZA corporation)

Single layer tablet: inti obat (obat larut air dengan atau tanpa eksipien).

Membran semipermiabel dibuat dgn membuat lobang .

Air memasuki inti disebabkan aksi osmosis dan obat terdisolusi, laju pelepasan dikontrol melalui lubang. Tidak cocok untuk obat yang tidak larut air. Contoh: Sudafed 24 hours (Pseudoephedrine); Volmax (Salbutamol)

ELEMENTARY OSMOTIC PUMP

Recent trends: Geomatrix® (SKY Parma)Products in market:Cordicant -uno®Madopar DRSULAR ERTeknologi ini mengontrol

jumlah,di mulut dan lokasi pelepasan dalam tubuh.

Formula dapat diprediksikan dan menghasilkan profil pelepasan obat.

Difusi obat mengontrol laju selama proses pelepasan, memastikan hasil pelepasan 100%