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Inibidores de Tirosina Kinase David Muniz R3 Oncologia Clínica 14/06/12

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inibidores tirosina kinase

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Page 1: ITK apresentação (14.06.12)

Inibidores de Tirosina Kinase

David MunizR3 Oncologia Clínica

14/06/12

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• “O acaso só favorece a mente preparada”

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“A fortuitous observation made in the summer of 1979 during our studies of polyomavirus middle T and v-Src associated kinase activities led to the discovery of tyrosine phosphorylation as a new type of protein modification.”

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Enzimas que catalisam a transferência de fosfato de uma molécula de ATP para um resíduo de tirosina em um

polipeptídeo

Genoma humano contém 90 TK

Regulam proliferação, sobrevivência, diferenciação, função e motilidade das células

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Mecanismos de desregulação no câncer

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Mecanismos de resistência

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Desenvolvimento de novas drogas

Não se encaixa no esquema tradicional

Toxicidade baixa

Resposta limitada a subgrupo pequeno

Estratificação de pacientes diminui o

mercado em potencial

Desencoraja desenvolvimento de novas drogas

Alto custo e benefício modesto

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Alvo Droga Indicações aprovadas Indicações antecipadas

BCR-ABL Imatinib LMC

DasatinibLLA cromosso Philadephia positivoNilotinib

KIT Imatinib GIST

Sunitinib

PDGFRα/β Imatinib LMC (com fusão TEL-PDGFRβ)

Síndrome hipereosinofílica (com fusão TEL-PDGFRβ)

Dermatofibrossarcoma protuberans

HER2 Lapatinib Câncer de mama Her2+

EGFR Gefitinib Adenocarcinoma de pulmão

Erlotinib

VEGFR Sorafenib Câncer renal CHC (Sunitinib)

PNET (Sunitinib)Sunitinib CHC (apenas sorafenib)Câncer de tireoide

TORC1 (mTOR) Sirolimus (rapamicina) Câncer renal Linfoma de célular do manto

EverolimusCâncer endometrial

Temsirolimus

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Inibidores de Tirosina Kinase aprovados pelo FDA

Crizotinib (Xalkori®)Dasatinib (Sprycel®)Erlotinib hydrochloride (Tarceva®)Everolimus (Afinitor®)Gefitinib (Iressa®)Imatinib mesylate (Gleevec®)Lapatinib ditosylate (Tykerb®)Nilotinib (Tasigna®)Pazopanib hydrochloride (Votrient®)Sorafenib tosylate (Nexavar®)Sunitinib malate (Sutent®)Temsirolimus (Torisel®)Vandetanib (Zactima™)Vemurafenib (Zelboraf™)

http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/Therapy/targeted

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IndicaçõesGIST /

Dermatofibrossarcoma / Tumor

desmoide *LMC/LLA (Ph+) /

SHE / Mastocitose

sistêmica agressiva / Síndrome

mielodisplásica

Apresentação100 mg400 mg

Dosagem400 -800mg/dia

Mecanismo de AçãoInibe Bcr/Abl, PDFG, SCF, c-Kit Administração

Junto com a refeição e copo grande de água

Imatinib (Gleevec®)

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Insuficiência renal

Cleareance 40-59: dose máxima

600 mgClearance 20-39: redução de 50%. Dose máxima 400

mgCleareance <20: uso com cautela

insuficiência hepáticaLeve a moderada: sem ajuste

Grave: redução de 25%

Efeitos adversos(Edema/ Retenção de fluidos/ICC/Náusea/

Diarreia/ Mialgia/ Dermatite/ Dor abdominal/Hemorragia GI/Hepatotoxicidade/

Mielotoxicidade GravidezCategoria D

MonitoramentoHemograma/ Função Renal/

Função Hepática

Imatinib

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IndicaçõesGIST / Carcinoma

de Célular Renais /

PNET /Sarcomas não GIST */ Câncer da Tireoide

Avançado *

Apresentação12,5 mg, 25 mg, 50 mg

Dosagem50mg mid por 4 semanas a cada 6 semanas

37,5 mg mid

Mecanismo de AçãoInibe PDGFR/ VEGFR/ FLT3/ CSF-1R/ RET

AdministraçãoPode ser

administrado junto ou não às

refeições

Sunitinib (Sutent®)

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Insuficiência renal

Não necessita de ajuste

Insuficiência hepática

Sem ajuste em pacientes Child A

ou BNão estudado em

Child C

Efeitos adversosDiarreia/ Vômitos/ICC/Hipertensão/ Síndrome Mão-pé/ Fadiga/ Alteração da cor de cabelo/ Hipotiroidismo/ Diarreia/ mucosite/Náusea/

Osteonecrose de mandíbula/

GravidezCategoria D

MonitoramentoEcocardiograma

de base/ Hemograma/

Função Hepática/ Ionograma/

Função Tireoideana de

base/EAS

Sunitinib

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IndicaçõesCâncer de mama

avançado ou metastático com superexpressão

de HER2 em pacientes

tratados com antraciclina,

taxane e trastuzumab

Apresentação250 mg

DosagemEm combinação com capecitabina: 1250mg

mid

Mecanismo de açãoInibe EGFR e HER2 Administração

1 hora antes ou 1 hora após a

refeição

Lapatinib(Tykerb®)

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Insuficiência renal

<2% eliminado na urina

Sem ajuste necessário

Insuficiência hepática

Child C: 750mg

Efeitos adversosDiarreia/ Náusea/ Vômitos/ Fadiga/ síndrome

mão-pé/ dermatite/ Redução de FE/ Prolongamento de QT/ Diarreia/ Náusea/

GravidezCategoria D

MonitoramentoEcocardiograma

basal/ Hemograma/

Função hepática/ ionogram

Lapatinib

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IndicaçõesAdenocarcinom

a de pulmão avançado ou

metastático em 2 ª linha / 1ª

linha em NSCLC com mutação

de EGFR

Apresentação250 mg

Dosagem250 mg mid

Mecanismo de AçãoInibe EGFR Administração

Junto ou não das refeições

Gefitinib (Iressa®)

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Insuficiência renalSem

necessidade de ajuste

Insuficiência hepática

Sem necessidade de

ajuste

Efeitos adversosDermatite/ elevação de transaminases/ doença intersticial pulmonar / Diarreia/

Prolongamento de QT / Hipertensão

GravidezCategoria D

Monitoramento

Função hepática/

coagulograma/

Gefitinib

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IndicaçõesNSCLC avançado e metastático em

2ª linhaNSCLC com

mutação de EGFR em 1ª linhaCâncer de pâncreas

irresecável ou metastático

Cabeça e pescoço

Apresentação25 mg , 100 mg, 150 mg

Dosagem150mg mid

100mg (pâncreas)

Mecanismo de AçãoInibe HER1/EGFR Administração

1 hora antes ou 2 horas após a

refeição

Erlotinib (Tarceva®)

Page 25: ITK apresentação (14.06.12)

Insuficiência renal

Sem necessidade de ajuste

Insuficiência hepática

AST > 3x ULN ou BD 1-7: iniciar 75

mg mid

Efeitos adversosFadiga/ Dermatite/ Diarreia/ Vômitos/ Edema/ Eventos trombóticos e hemorrágicos/ Doença Pulmonar Intersticial/ Conjuntivite/ Aumento

de transaminases/ Hiperbilirrubinemia

GravidezCategoria D Monitoramento

Função hepática/ Função renal/

ionograma

Erlotinib

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Insuficiência renal

Clearance 40-59: 400 mg bid

Clearance 20-39: 200 mg bid

Clearance <20: sem dados

Diálise: 200 mg mid

Insuficiência hepáticaBb>1 ou < 1,5 ULN: 400 mg bidBb >1,5 a <3 ULN: 200 mg bid

Bb>3-10x ULN: não utilizarAlbumina<2,5: 200 mg mid

Efeitos adversosHipertensão / IAM/ hipertensão/ Fadiga/

Síndrome mão-pé/ Diarreia/ Náusea/ Vômitos/ Linfopenia/ Hemorragia

GravidezCategoria D

MonitoramentoHemograma/ ionograma/

função tireoideana

Sorafenib

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IndicaçõesGIST 2ª linha/

Câncer de células renais/ PNET

Câncer de tireoide

avançado* / Sarcoma não

GIST*

Apresentação12,5 mg, 25 mg, 50 mg

Dosagem50mg mid por 4 semanas a cada 6 semanas

37,5mg mid

Mecanismo de AçãoInibe PDGFR, VEGFR, FLT-3, RET Administração

Junto ou não das refeições

Sunitinib (Sutent®)

Page 29: ITK apresentação (14.06.12)

Insuficiência renal

Sem necessidade de ajuste

Insuficiência hepática

Sem necessidade de ajuste em Child A e B

Não estudado em Child C

Efeitos adversosHipertensão/ ICC/ Fadiga/ Hipotiroidismo/

Mucosite/ Osteonecrose de mandíbula/ Síndrome mão-pé/ Vômitos/ Diarreia

GravidezCategoria D

MonitoramentoEcocardiograma

basal/ hemograma/

função hepática/ ionograma/

Função tireoideana basal/ EAS

Sunitinib

Page 30: ITK apresentação (14.06.12)

IndicaçõesCMT

localmente avançado Apresentação100 mg e 300 mg

Dosagem300 mg mid

Mecanismo de AçãoInibe EGFR, VEGF, RET, BRK, TIE2, EPH,

SRC Administração

Junto ou não das refeições

Vandetanib (Caprelsa®)

Page 31: ITK apresentação (14.06.12)

Insuficiência renal

Clearance>50: sem ajuste de

doseClearance <50:

200 mg mid (monitorar

intervalo QT)

Insuficiência hepáticaChild B e C: não recomendado

Efeitos adversosDiarreia/ ICC/ Hemorragia/ Hipertensão/

Prolongamento de QT/ Doença intersticial pulmonar/ AVC/ Dermatite

GravidezCategoria D

MonitoramentoIonograma/

função tireoideana basal/ ECG/

função renal/ Função hepática

Vandetanib

Page 32: ITK apresentação (14.06.12)

IndicaçõesCâncer de

células renaisSarcomas */

Câncer diferenciado da tireoide*

Apresentação200 mg

Dosagem800 mg mid

Mecanismo de AçãoInibe VEGFR, PDGFR, FGFR, cKIT, Lck, c-Fms, interleukin-2 receptor inducible

T-cell kinase

Administração

1 hora antes ou 2 horas

após a refeição

Pazopanib (Votrient™)

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Insuficiência renal

Não necessita de ajuste Insuficiência hepática

Bb <1,5x ULN: não necessita de ajusteBb>1,5-3: 200 mg mid

Bb>3x ULN: não recomendado

Efeitos adversosProteinúria/ hipertensão/ Fadiga/ Alteração da

cor de cabelo/ náusea/ vômitos/ anorexia/ eventos trombóticos e hemorrágicos/

Prolongamento de QT/ Hepatotoxicidade/

GravidezCategoria D

MonitoramentoFunção hepática/ ionograma/ EAS/

função tireoideana de

base/ ECG

Pazopanib

Page 34: ITK apresentação (14.06.12)

IndicaçõesCâncer de células renais avançado 2

linha/ SEGA(subependymal

giant cell astrocytoma )/ PNETMW*/ Profilaxia de

rejeição em transplante cardíaco

ApresentaçãoAfinitor®: 2,5 mg, 5 mg, 10 mg

Zortress®: 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mgDosagem

10 mg mid (CCR, MW)0,75mg bid (profilaxia de rejeição)

Mecanismo de Ação:Inibe m-TOR Administração

Junto ou não da refeição

Everolimus (Afinitor® Zortress®)

Page 35: ITK apresentação (14.06.12)

Insuficiência renalNão é necessário

ajusteInsuficiência hepática

Child A: Não é necessário ajusteChild B: 5 mg mid.

Child C: Não é recomendado

Efeitos adversosPneumonite/ Edema/ Hipertensão/ Dermatite/

Dislipidemia/ Hiperglicemia/ Estomatite/ Diarreia/ Aumento de transaminase/ Reação de hipersensibilidade/

Infecções/ Pneumonite/ Astenia/ Tosse/ ICC

GravidezD (Afinitor®)C (Zortress®) Monitoramento

Hemograma/ Função hepática/ Função

renal/ EAS/ Glicemia/ Perfil Lipídico

Everolimus

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Page 37: ITK apresentação (14.06.12)

IndicaçõesCâncer de células renais avançado

ApresentaçãoTorisel®: 25 mg/mL (1.2 mL)

DosagemI.V.: 25 mg semanal

Mecanismo de AçãoInibe mTOR

AdministraçãoInfusão em 30-60

minutosPremedicar com antagonista H1 (Difenidramina 25-50mg I.V.)) ~

30 minutos antes da infusão

Temsirolimus (Torisel®)

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Insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose Insuficiência hepática

Bilirrubina >1-1,5x ou AST >ULN com Bilirrubina < ULN: 15 mg semanal

Bilirrubina>1,5x ULN: contraindicado

Efeitos adversosEdema/ Hiperglicemia/ Hipercolesterolemia/

Anemia/ Linfopenia/ Náusea/ Vômitos/ Diarreia/ Dor abdominal/Reação de

hipersensibilidade/ Doença intersticial pulmonar/ Infecções Gravidez

Categoria DMonitoramento

Hemograma/ Função renal/ Glicose/ Perfil

lipídico/ Função hepática

Temsirolimus

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NSCLC: 2-7% EML4-ALKJovem, baixa exposição a tabaco, adenocarcinoma

Fase 11500 pacientes82 c/ EML4-ALK

Crizotinib 250 mg bid

Taxa de resposta

Resposta global de 57%47 de 82 pacientes, com 46 respostas parciais e 1 resposta completa27 pacientes (33%) com doença estável

Page 40: ITK apresentação (14.06.12)

IndicaçõesNSCLC

avançado ALK positivo Apresentação

200 mg, 250 mgDosagem250mg bid

Mecanismo de AçãoInibe ALK, HGFR, c-MET, RON Administraçã

oJunto ou não das refeições

Crizotinib (Xalkori®)

Page 41: ITK apresentação (14.06.12)

Insuficiência renal

Clearance 30-60: sem necessidade

de ajusteClearance <30:

dados insuficientes.

Usar com cautela

Insuficiência hepáticaSem necessidade de ajuste de dose

Efeitos adversosLinfopenia/ aumento de transaminases/

pneumonite/ prolongamento de QT/ Edema/ Náusea/ Diarreia/ Alteração da visão Gravidez

Categoria DMonitoramento

Hemograma/ Função hepática/ ECG/ ionograma

Crizotinib

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Page 43: ITK apresentação (14.06.12)

Fase 2104 pacientes

Carcinoma basocelular metastático ou

localmente avançado

Vismodegib 150 mg mid Taxa de Resposta

Page 44: ITK apresentação (14.06.12)

IndicaçõesCarcinoma basocelular localmente

avançado ou metastático

Apresentação150 mg

Dosagem150 mg mid

Mecanismo de AçãoInibidor seletivo da via Hedgehog, que se liga e

inibe o Smoothened homologue (SMO), proteína transmembrana envolvida na trandução do sinal

AdministraçãoJunto ou não da

refeição

Vismodegib (Erivedge™)

Page 45: ITK apresentação (14.06.12)

Insuficiência renal

Não foi estudado

Insuficiência hepáticaNão foi

estudado

Efeitos adversosFadiga/ Alopecia/ Amenorreia/

Náusea/ Vômitos/ Diarreia

GravidezCategoria D Monitoramento

B-HCG antes de iniciar

Vismodegib

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Estudo Fase 3Randomizado675 pacientes

Melanoma metastático com mutação BRAF

V600E

Dacarbazina 1000mg/m²

Vemurafenib 960 mg BID

Page 47: ITK apresentação (14.06.12)

IndicaçõesMelanoma

irresecável ou metastático em pacientes com a

mutação BRAFV600E

Apresentação240 mg

Dosagem960 mg bid

Mecanismo de AçãoInibe BRAF Administração

Junto ou não da alimentação

Vemurafenib(Zelboraf™)

Page 48: ITK apresentação (14.06.12)

Insuficiência renal

Sem ajusteInsuficiência

hepáticaSem ajuste

Efeitos AdversosEdema/ Fadiga/ Dermatite/

Fotossensibilidade/ Carcinoma escamocelular/ Náusea/ Diarreia/ Artralgia/

Prolongamento de QT/ hepatotoxicidade

GravidezCategoria D Monitoramento

Função Hepática/ ECG/

Ionograma

Vemurafenib

Page 49: ITK apresentação (14.06.12)

• Obrigado