itk apresentação (14.06.12)
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inibidores tirosina kinaseTRANSCRIPT
Inibidores de Tirosina Kinase
David MunizR3 Oncologia Clínica
14/06/12
• “O acaso só favorece a mente preparada”
“A fortuitous observation made in the summer of 1979 during our studies of polyomavirus middle T and v-Src associated kinase activities led to the discovery of tyrosine phosphorylation as a new type of protein modification.”
Enzimas que catalisam a transferência de fosfato de uma molécula de ATP para um resíduo de tirosina em um
polipeptídeo
Genoma humano contém 90 TK
Regulam proliferação, sobrevivência, diferenciação, função e motilidade das células
Mecanismos de desregulação no câncer
Mecanismos de resistência
Desenvolvimento de novas drogas
Não se encaixa no esquema tradicional
Toxicidade baixa
Resposta limitada a subgrupo pequeno
Estratificação de pacientes diminui o
mercado em potencial
Desencoraja desenvolvimento de novas drogas
Alto custo e benefício modesto
Alvo Droga Indicações aprovadas Indicações antecipadas
BCR-ABL Imatinib LMC
DasatinibLLA cromosso Philadephia positivoNilotinib
KIT Imatinib GIST
Sunitinib
PDGFRα/β Imatinib LMC (com fusão TEL-PDGFRβ)
Síndrome hipereosinofílica (com fusão TEL-PDGFRβ)
Dermatofibrossarcoma protuberans
HER2 Lapatinib Câncer de mama Her2+
EGFR Gefitinib Adenocarcinoma de pulmão
Erlotinib
VEGFR Sorafenib Câncer renal CHC (Sunitinib)
PNET (Sunitinib)Sunitinib CHC (apenas sorafenib)Câncer de tireoide
TORC1 (mTOR) Sirolimus (rapamicina) Câncer renal Linfoma de célular do manto
EverolimusCâncer endometrial
Temsirolimus
Inibidores de Tirosina Kinase aprovados pelo FDA
Crizotinib (Xalkori®)Dasatinib (Sprycel®)Erlotinib hydrochloride (Tarceva®)Everolimus (Afinitor®)Gefitinib (Iressa®)Imatinib mesylate (Gleevec®)Lapatinib ditosylate (Tykerb®)Nilotinib (Tasigna®)Pazopanib hydrochloride (Votrient®)Sorafenib tosylate (Nexavar®)Sunitinib malate (Sutent®)Temsirolimus (Torisel®)Vandetanib (Zactima™)Vemurafenib (Zelboraf™)
http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/Therapy/targeted
IndicaçõesGIST /
Dermatofibrossarcoma / Tumor
desmoide *LMC/LLA (Ph+) /
SHE / Mastocitose
sistêmica agressiva / Síndrome
mielodisplásica
Apresentação100 mg400 mg
Dosagem400 -800mg/dia
Mecanismo de AçãoInibe Bcr/Abl, PDFG, SCF, c-Kit Administração
Junto com a refeição e copo grande de água
Imatinib (Gleevec®)
Insuficiência renal
Cleareance 40-59: dose máxima
600 mgClearance 20-39: redução de 50%. Dose máxima 400
mgCleareance <20: uso com cautela
insuficiência hepáticaLeve a moderada: sem ajuste
Grave: redução de 25%
Efeitos adversos(Edema/ Retenção de fluidos/ICC/Náusea/
Diarreia/ Mialgia/ Dermatite/ Dor abdominal/Hemorragia GI/Hepatotoxicidade/
Mielotoxicidade GravidezCategoria D
MonitoramentoHemograma/ Função Renal/
Função Hepática
Imatinib
IndicaçõesGIST / Carcinoma
de Célular Renais /
PNET /Sarcomas não GIST */ Câncer da Tireoide
Avançado *
Apresentação12,5 mg, 25 mg, 50 mg
Dosagem50mg mid por 4 semanas a cada 6 semanas
37,5 mg mid
Mecanismo de AçãoInibe PDGFR/ VEGFR/ FLT3/ CSF-1R/ RET
AdministraçãoPode ser
administrado junto ou não às
refeições
Sunitinib (Sutent®)
Insuficiência renal
Não necessita de ajuste
Insuficiência hepática
Sem ajuste em pacientes Child A
ou BNão estudado em
Child C
Efeitos adversosDiarreia/ Vômitos/ICC/Hipertensão/ Síndrome Mão-pé/ Fadiga/ Alteração da cor de cabelo/ Hipotiroidismo/ Diarreia/ mucosite/Náusea/
Osteonecrose de mandíbula/
GravidezCategoria D
MonitoramentoEcocardiograma
de base/ Hemograma/
Função Hepática/ Ionograma/
Função Tireoideana de
base/EAS
Sunitinib
IndicaçõesCâncer de mama
avançado ou metastático com superexpressão
de HER2 em pacientes
tratados com antraciclina,
taxane e trastuzumab
Apresentação250 mg
DosagemEm combinação com capecitabina: 1250mg
mid
Mecanismo de açãoInibe EGFR e HER2 Administração
1 hora antes ou 1 hora após a
refeição
Lapatinib(Tykerb®)
Insuficiência renal
<2% eliminado na urina
Sem ajuste necessário
Insuficiência hepática
Child C: 750mg
Efeitos adversosDiarreia/ Náusea/ Vômitos/ Fadiga/ síndrome
mão-pé/ dermatite/ Redução de FE/ Prolongamento de QT/ Diarreia/ Náusea/
GravidezCategoria D
MonitoramentoEcocardiograma
basal/ Hemograma/
Função hepática/ ionogram
Lapatinib
IndicaçõesAdenocarcinom
a de pulmão avançado ou
metastático em 2 ª linha / 1ª
linha em NSCLC com mutação
de EGFR
Apresentação250 mg
Dosagem250 mg mid
Mecanismo de AçãoInibe EGFR Administração
Junto ou não das refeições
Gefitinib (Iressa®)
Insuficiência renalSem
necessidade de ajuste
Insuficiência hepática
Sem necessidade de
ajuste
Efeitos adversosDermatite/ elevação de transaminases/ doença intersticial pulmonar / Diarreia/
Prolongamento de QT / Hipertensão
GravidezCategoria D
Monitoramento
Função hepática/
coagulograma/
Gefitinib
IndicaçõesNSCLC avançado e metastático em
2ª linhaNSCLC com
mutação de EGFR em 1ª linhaCâncer de pâncreas
irresecável ou metastático
Cabeça e pescoço
Apresentação25 mg , 100 mg, 150 mg
Dosagem150mg mid
100mg (pâncreas)
Mecanismo de AçãoInibe HER1/EGFR Administração
1 hora antes ou 2 horas após a
refeição
Erlotinib (Tarceva®)
Insuficiência renal
Sem necessidade de ajuste
Insuficiência hepática
AST > 3x ULN ou BD 1-7: iniciar 75
mg mid
Efeitos adversosFadiga/ Dermatite/ Diarreia/ Vômitos/ Edema/ Eventos trombóticos e hemorrágicos/ Doença Pulmonar Intersticial/ Conjuntivite/ Aumento
de transaminases/ Hiperbilirrubinemia
GravidezCategoria D Monitoramento
Função hepática/ Função renal/
ionograma
Erlotinib
IndicaçõesCâncer de
células renais/ CHC
Câncer de tireoide
avançado*/ GIST
resistente*/ Angiossarcom
a
Apresentação200 mg
Dosagem400 mg bid
Mecanismo de AçãoInibe CRAF/ BRAF/ BRAF mutado/ VEFGR/ PDFGR/ cKIT/ FLT-3/ RET Administraçã
o1 hora antes ou 2 horas
depois
Sorafenib (NexAVAR®)
Insuficiência renal
Clearance 40-59: 400 mg bid
Clearance 20-39: 200 mg bid
Clearance <20: sem dados
Diálise: 200 mg mid
Insuficiência hepáticaBb>1 ou < 1,5 ULN: 400 mg bidBb >1,5 a <3 ULN: 200 mg bid
Bb>3-10x ULN: não utilizarAlbumina<2,5: 200 mg mid
Efeitos adversosHipertensão / IAM/ hipertensão/ Fadiga/
Síndrome mão-pé/ Diarreia/ Náusea/ Vômitos/ Linfopenia/ Hemorragia
GravidezCategoria D
MonitoramentoHemograma/ ionograma/
função tireoideana
Sorafenib
IndicaçõesGIST 2ª linha/
Câncer de células renais/ PNET
Câncer de tireoide
avançado* / Sarcoma não
GIST*
Apresentação12,5 mg, 25 mg, 50 mg
Dosagem50mg mid por 4 semanas a cada 6 semanas
37,5mg mid
Mecanismo de AçãoInibe PDGFR, VEGFR, FLT-3, RET Administração
Junto ou não das refeições
Sunitinib (Sutent®)
Insuficiência renal
Sem necessidade de ajuste
Insuficiência hepática
Sem necessidade de ajuste em Child A e B
Não estudado em Child C
Efeitos adversosHipertensão/ ICC/ Fadiga/ Hipotiroidismo/
Mucosite/ Osteonecrose de mandíbula/ Síndrome mão-pé/ Vômitos/ Diarreia
GravidezCategoria D
MonitoramentoEcocardiograma
basal/ hemograma/
função hepática/ ionograma/
Função tireoideana basal/ EAS
Sunitinib
IndicaçõesCMT
localmente avançado Apresentação100 mg e 300 mg
Dosagem300 mg mid
Mecanismo de AçãoInibe EGFR, VEGF, RET, BRK, TIE2, EPH,
SRC Administração
Junto ou não das refeições
Vandetanib (Caprelsa®)
Insuficiência renal
Clearance>50: sem ajuste de
doseClearance <50:
200 mg mid (monitorar
intervalo QT)
Insuficiência hepáticaChild B e C: não recomendado
Efeitos adversosDiarreia/ ICC/ Hemorragia/ Hipertensão/
Prolongamento de QT/ Doença intersticial pulmonar/ AVC/ Dermatite
GravidezCategoria D
MonitoramentoIonograma/
função tireoideana basal/ ECG/
função renal/ Função hepática
Vandetanib
IndicaçõesCâncer de
células renaisSarcomas */
Câncer diferenciado da tireoide*
Apresentação200 mg
Dosagem800 mg mid
Mecanismo de AçãoInibe VEGFR, PDGFR, FGFR, cKIT, Lck, c-Fms, interleukin-2 receptor inducible
T-cell kinase
Administração
1 hora antes ou 2 horas
após a refeição
Pazopanib (Votrient™)
Insuficiência renal
Não necessita de ajuste Insuficiência hepática
Bb <1,5x ULN: não necessita de ajusteBb>1,5-3: 200 mg mid
Bb>3x ULN: não recomendado
Efeitos adversosProteinúria/ hipertensão/ Fadiga/ Alteração da
cor de cabelo/ náusea/ vômitos/ anorexia/ eventos trombóticos e hemorrágicos/
Prolongamento de QT/ Hepatotoxicidade/
GravidezCategoria D
MonitoramentoFunção hepática/ ionograma/ EAS/
função tireoideana de
base/ ECG
Pazopanib
IndicaçõesCâncer de células renais avançado 2
linha/ SEGA(subependymal
giant cell astrocytoma )/ PNETMW*/ Profilaxia de
rejeição em transplante cardíaco
ApresentaçãoAfinitor®: 2,5 mg, 5 mg, 10 mg
Zortress®: 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mgDosagem
10 mg mid (CCR, MW)0,75mg bid (profilaxia de rejeição)
Mecanismo de Ação:Inibe m-TOR Administração
Junto ou não da refeição
Everolimus (Afinitor® Zortress®)
Insuficiência renalNão é necessário
ajusteInsuficiência hepática
Child A: Não é necessário ajusteChild B: 5 mg mid.
Child C: Não é recomendado
Efeitos adversosPneumonite/ Edema/ Hipertensão/ Dermatite/
Dislipidemia/ Hiperglicemia/ Estomatite/ Diarreia/ Aumento de transaminase/ Reação de hipersensibilidade/
Infecções/ Pneumonite/ Astenia/ Tosse/ ICC
GravidezD (Afinitor®)C (Zortress®) Monitoramento
Hemograma/ Função hepática/ Função
renal/ EAS/ Glicemia/ Perfil Lipídico
Everolimus
IndicaçõesCâncer de células renais avançado
ApresentaçãoTorisel®: 25 mg/mL (1.2 mL)
DosagemI.V.: 25 mg semanal
Mecanismo de AçãoInibe mTOR
AdministraçãoInfusão em 30-60
minutosPremedicar com antagonista H1 (Difenidramina 25-50mg I.V.)) ~
30 minutos antes da infusão
Temsirolimus (Torisel®)
Insuficiência renal
Não é necessário ajuste de dose Insuficiência hepática
Bilirrubina >1-1,5x ou AST >ULN com Bilirrubina < ULN: 15 mg semanal
Bilirrubina>1,5x ULN: contraindicado
Efeitos adversosEdema/ Hiperglicemia/ Hipercolesterolemia/
Anemia/ Linfopenia/ Náusea/ Vômitos/ Diarreia/ Dor abdominal/Reação de
hipersensibilidade/ Doença intersticial pulmonar/ Infecções Gravidez
Categoria DMonitoramento
Hemograma/ Função renal/ Glicose/ Perfil
lipídico/ Função hepática
Temsirolimus
NSCLC: 2-7% EML4-ALKJovem, baixa exposição a tabaco, adenocarcinoma
Fase 11500 pacientes82 c/ EML4-ALK
Crizotinib 250 mg bid
Taxa de resposta
Resposta global de 57%47 de 82 pacientes, com 46 respostas parciais e 1 resposta completa27 pacientes (33%) com doença estável
IndicaçõesNSCLC
avançado ALK positivo Apresentação
200 mg, 250 mgDosagem250mg bid
Mecanismo de AçãoInibe ALK, HGFR, c-MET, RON Administraçã
oJunto ou não das refeições
Crizotinib (Xalkori®)
Insuficiência renal
Clearance 30-60: sem necessidade
de ajusteClearance <30:
dados insuficientes.
Usar com cautela
Insuficiência hepáticaSem necessidade de ajuste de dose
Efeitos adversosLinfopenia/ aumento de transaminases/
pneumonite/ prolongamento de QT/ Edema/ Náusea/ Diarreia/ Alteração da visão Gravidez
Categoria DMonitoramento
Hemograma/ Função hepática/ ECG/ ionograma
Crizotinib
Fase 2104 pacientes
Carcinoma basocelular metastático ou
localmente avançado
Vismodegib 150 mg mid Taxa de Resposta
IndicaçõesCarcinoma basocelular localmente
avançado ou metastático
Apresentação150 mg
Dosagem150 mg mid
Mecanismo de AçãoInibidor seletivo da via Hedgehog, que se liga e
inibe o Smoothened homologue (SMO), proteína transmembrana envolvida na trandução do sinal
AdministraçãoJunto ou não da
refeição
Vismodegib (Erivedge™)
Insuficiência renal
Não foi estudado
Insuficiência hepáticaNão foi
estudado
Efeitos adversosFadiga/ Alopecia/ Amenorreia/
Náusea/ Vômitos/ Diarreia
GravidezCategoria D Monitoramento
B-HCG antes de iniciar
Vismodegib
Estudo Fase 3Randomizado675 pacientes
Melanoma metastático com mutação BRAF
V600E
Dacarbazina 1000mg/m²
Vemurafenib 960 mg BID
IndicaçõesMelanoma
irresecável ou metastático em pacientes com a
mutação BRAFV600E
Apresentação240 mg
Dosagem960 mg bid
Mecanismo de AçãoInibe BRAF Administração
Junto ou não da alimentação
Vemurafenib(Zelboraf™)
Insuficiência renal
Sem ajusteInsuficiência
hepáticaSem ajuste
Efeitos AdversosEdema/ Fadiga/ Dermatite/
Fotossensibilidade/ Carcinoma escamocelular/ Náusea/ Diarreia/ Artralgia/
Prolongamento de QT/ hepatotoxicidade
GravidezCategoria D Monitoramento
Função Hepática/ ECG/
Ionograma
Vemurafenib
• Obrigado