iter diagnostico e terapeutico di fronte a un contagio tubercolare

Iter diagnostico e terapeuticodi fronte a un contagio tubercolare

P. Fraisse

La tubercolosi è una malattia infettiva grave, potenzialmente contagiosa e a denuncia obbligatoria [NdR:quanto nell’articolo si riferisce a legislazioni, provvedimenti ecc. è riferito alla Francia]. Colpisce da 5 000a 6 000 pazienti in Francia ogni anno. Per i soggetti a contatto con un malato contagioso la prevenzionecomprende lo screening e il trattamento delle infezioni nella fase latente. Si evolve attualmente verso l’usodi test immunologici in vitro; le indicazioni al trattamento sono meglio definite. Anche le forme ditubercolosi (secondarie o sorgente del caso indice) sono rilevate precocemente e trattate. Perché tutti isoggetti a contatto identificati siano gestiti in maniera equa e i protocolli nazionali siano applicati, si deveorganizzare la formazione e la coordinazione (è uno dei ruoli dei centri di lotta antitubercolare) degliattori medici e sociali, di cui fanno parte tutti i medici coinvolti nella filiera delle cure. Queste azioni diprevenzione dovranno essere valutate. Esse si integrano in un dispositivo globale i cui assi principali sonostati definiti nel programma nazionale di lotta antitubercolare 2007-2009. Presentiamo qui unostrumento professionale che facilita la comprensione, la motivazione e il coinvolgimento dei medicicuranti o istituzionali confrontati alla tubercolosi o interessati alla lotta antitubercolare.© 2008 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: Tubercolosi; Infezione tubercolare latente; Screening; Lotta antitubercolare

Struttura dell’articolo

¶ Introduzione 1

¶ Situazione epidemiologica della tubercolosi in Franciae nel mondo 2

Situazione epidemiologica in Francia 2Valutazioni dell’Organizzazione Mondiale della Sanità per il 2004 2

¶ Storia naturale dell’infezione tubercolare 2Malattia tubercolare contagiosa 2Rischio di infezione nei soggetti esposti 3Evoluzione dopo l’inalazione dei bacilli 3

¶ Gestione dei soggetti contatto 3

¶ Attori della gestione dei soggetti contatto 3Attori medici 4Attori sociali 4Coordinamento 4

¶ Strumenti della gestione dei soggetti contatto 4Conoscenza dei casi indice 4Indagine ambientale 4Indicazioni alla visita ambientale 5Determinazione dei soggetti da seguire 6Misure di follow-up 6

¶ Caso delle infezioni tubercolari nei soggetti al di fuoridi un’indagine ambientale 11

Bambini e professionisti sanitari 11Persone migranti 11

¶ Formazione 11

¶ Valutazione 12Valutazione dell’impatto 12Valutazione della copertura della popolazione 13Indicatori dei rapporti di attività 13

¶ Conclusioni 14

■ IntroduzioneLa tubercolosi è una malattia contagiosa la cui origine e la cui

trasmissione sono attualmente in Francia rigorosamenteinterumane.

Questo è il motivo per cui le azioni preventive da condurrenei soggetti esposti a un paziente contagioso sono una compo-nente chiave nella gestione medicosociale della malattia. La loropriorità è rinforzata ora che il BCG non è più obbligatorio neibambini (decreto n° 2007-1111 del 17 luglio del 2007). Questeazioni sono da una parte lo screening e il trattamento delleinfezioni tubercolari allo stadio latente e, dall’altra, la diagnosiprecoce delle tubercolosi (casi sorgente, casi secondari) e il lorotrattamento.

Esse coinvolgono fondamentalmente il medico curante ospecialista di ogni paziente e di ogni soggetto esposto: noipresentiamo qui uno strumento che permette di impegnarsi nelfollow-up dei soggetti contatto. Tuttavia, questa prevenzione ècompletamente realizzabile solo nel quadro di protocolli e diuna coordinazione condotta da un centro di lotta antituberco-lare (CLAT), conformemente a raccomandazioni nazionali e conla partecipazione di numerosi attori. Gli aspetti sociali nondevono essere trascurati.

¶ I – 6-0730

1Trattato di Medicina Akos

La lotta antitubercolare è dunque una missione di salutepubblica che spetta allo Stato, i cui orientamenti sono precisatinel programma nazionale di lotta antitubercolare 2007-2009 [1].Il soggetto trattato qui figura nell’asse 2 di questo piano.

La valutazione medico-economica di queste azioni è una viadi ricerca e di validazione delle strategie proposte. Alcuni attitecnici essenziali (test immunologici in vitro) sono in via diapplicazione.

■ Situazione epidemiologicadella tubercolosi in Franciae nel mondo

Situazione epidemiologica in FranciaLa tubercolosi è una delle 22 malattie infettive a denuncia

obbligatoria (Art D-3113-6 del Codice di salute pubblica). Ladenuncia si riferisce alla malattia tubercolare o all’infezionelatente nei soggetti di meno di 15 anni. Si stima l’esaustività diquesta denuncia pari al 70% circa.

L’incidenza della tubercolosi secondo le denunce è debole edecrescente, ma ristagna dalla metà degli anni Novanta (Fig. 1).Nel 2004 era del 9,2/100 000, ovvero 5 512 casi [2]. Come èabituale nei paesi di bassa incidenza, si osserva una riduzionenelle popolazioni locali e un interessamento sproporzionato dialcuni gruppi a rischio elevato:• a seconda dell’origine delle persone: l’incidenza è di 73,6/

100 000 nelle persone di nazionalità straniera, con unaumento dell’8% all’anno dal 1997;

• a seconda della regione di residenza: l’incidenza aumenta a20,8/100 000 nell’Île-de-France e a 34,9/100 000 a Parigi vs6,5/100 000 in provincia;

• a seconda della precarietà: l’incidenza è stimata a 220/100 000 nelle persone senza fissa dimora.Beninteso, tutti questi soggetti hanno in comune una proba-

bilità di esposizione a un malato contagioso e quindi diinfezione tubercolare. È così che i soggetti a contatto con unpaziente contagioso identificato hanno una forte incidenza ditubercolosi: la prevalenza della tubercolosi in due anni difollow-up si innalzerebbe a 1 207/100 000 tra gli 8 284 soggettia contatto con 248 malati contagiosi consecutivi seguiti nel Bas-Rhin tra il 1999 e il 2002 (dati personali).

Valutazioni dell’Organizzazione Mondialedella Sanità per il 2004 [3]

Su scala mondiale si valutava il numero di nuovi casi a8,9 milioni (incidenza di 140/100 000), di cui più di 740 000casi in soggetti coinfettati dal virus dell’immunodeficienzaumana. Vi sarebbero forti disuguaglianze, poiché più dell’80%dei casi compare nell’Africa subsahariana o in Asia. Questaripartizione spiega la disparità di incidenza in Francia a secondadell’origine delle persone (cfr. supra). Si stimava che ne conse-guissero 2 milioni di decessi. A monte della tubercolosi èprobabile che un terzo dell’umanità sia infettato in modolatente [4].

■ Storia naturale dell’infezionetubercolare

Malattia tubercolare contagiosaAbbiamo realizzato per il Consiglio superiore dell’igiene

pubblica di Francia una puntualizzazione [5] di cui ricordiamo itermini. La tubercolosi è una malattia infettiva [6] dovuta alMycobacterium tuberculosis, africanum o bovis. I bacilli tubercolarisono trasmessi da residui di condensazione in sospensionenell’aria [7], provenienti dalle secrezioni respiratorie del malato,chiamato qui «caso indice». Questi residui di condensazionecontengono bacilli coltivabili fino ad almeno 9 ore dopo la loroemissione [8] e sono suscettibili di essere inalati dai soggetti

“ Punti essenziali

Raccomandazioni del programma francese dilotta antitubercolare 2007-2009• Asse 1. Assicurare una diagnosi precoce e untrattamento adatto per tutti i casi di tubercolosi.• Asse 2. Migliorare lo screening della tubercolosi.Rinforzare lo screening della malattia tubercolare.Sistematizzare le indagini intorno ai casi. Formare gli attoridella lotta antitubercolare in merito all’indagine intorno aun caso e informare i professionisti sanitari. Adattare glistrumenti ai bisogni stimati in ogni regione.• Asse 3. Ottimizzare la strategia vaccinica con il BCG(prevenire le forme gravi)*.• Asse 4. Mantenere la resistenza a un basso livello.• Asse 5. Migliorare la sorveglianza epidemiologica e leconoscenze sui determinanti della tubercolosi.• Asse 6. Adattare il dispositivo alle nuove sfide.* Il BCG non è più obbligatorio nei bambini (decreton° 2007-1111 del 17 luglio del 2007). È raccomandato neibambini a rischio di contagio e resta obbligatorio negliadulti che saranno esposti (personale sanitario).

60

50

40

30

20

10

0

1970

1974

1978

1982

1986

1990

1992

1994

1996

1998

2000

2002

2004

Anni

Inci

denz

a/10

0 00

0

70

Figura 1. Evoluzione dell’incidenza della tubercolosi in Francia secondola denuncia obbligatoria.

“ Punti importanti

Definizioni• Infezione: presenza di bacilli tubercolari nell’organismo/ test immunologico generalmente positivo (IDR o test invitro).• Infezione latente:

C assenza di sintomi;C radiografia generalmente normale;C ricerca di bacilli tubercolari nell’organismo

generalmente negativa;C assenza di contagio.

• Malattia (tubercolosi):C sintomi;C radiografia anormale (se localizzazione polmonare);C ricerca di bacilli tubercolari il più delle volte positiva;C contagio possibile.

.

I – 6-0730 ¶ Iter diagnostico e terapeutico di fronte a un contagio tubercolare

2 Trattato di Medicina Akos

contatto [9], poiché il loro calibro è prevalentemente inferiore a5 µm [10]. La trasmissione dei bacilli attraverso l’aria contami-nata è stata dimostrata e studiata da Riley e Wells al VeteranAffairs Medical Center di Baltimora [11]. La trasmissione di unostesso clone di batteri da un paziente all’altro è stata provatainfine grazie alla studio genotipico dei micobatteri [12].

Le tubercolosi contagiose sono dunque quelle apertesull’ambiente aereo, ovvero le localizzazioni polmonari, bron-chiali o laringee. Nelle forme pleuriche una frequente lesionepolmonare sottostante (e potenzialmente ignorata dalla radio-grafia del torace) spiega il fatto che si siano potuti scoprirebacilli tubercolari, in coltura di escreato indotto, nel 55% deicasi [13]; questo è il motivo per cui i Centers for Disease Control(CDC) americani [14] e il Consiglio superiore dell’igiene pubblicadi Francia [5] classificano le lesioni «pleuriche» (in effettipleuropolmonari) tra le forme contagiose.

Rischio di infezione nei soggetti espostiIl rischio di essere infettato dipende dalla probabilità di essere

esposto e da quella di essere infettato in tale occasione. Siconstata che dal 18% al 50% circa dei soggetti esposti a un casodi tubercolosi polmonare identificato (chiamati qui «soggetticontatto») viene infettato [5].

Esistono differenze considerevoli di contagio da un pazienteall’altro. Un fattore importante di contagio è la presenza dibacilli visibili fin dall’esame microscopico dell’espettorato: inquesto caso, la percentuale dei soggetti contatto infetti è doppiarispetto a quella risultante da casi sorgente con esame direttonegativo [15]. Tuttavia, un esame diretto negativo lascia persis-tere un rischio di trasmissione: il tasso relativo di trasmissionein caso di esame diretto negativo è stato calcolato pari al 20%circa rispetto a quello di un caso sorgente a esame positivo instudi di epidemiologia molecolare [16, 17].

Anche la durata del contatto è determinante: nello studio diRose et al. su 1 590 soggetti contatto, oltre le 400 ore cumula-tive di contatto, i casi indice con esame microscopico negativodeterminano altrettante intradermoreazioni (IDR) positive neiloro soggetti contatto che i casi indice con esame direttopositivo (dell’ordine del 50%) [15]. Tuttavia, si deve sottolineareche non esiste una soglia minimale di durata che metta alriparo dal rischio di trasmissione.

Il periodo di contagio presunto è in media di 3 mesi primadella diagnosi del caso indice (più a lungo se la tosse preesis-teva) e di diverse settimane dopo l’inizio della terapia [5].

Evoluzione dopo l’inalazione dei bacilliDopo l’inalazione di bacilli tubercolari sono possibili diverse

evoluzioni:• assenza di infezione (successo delle difese innate);• evoluzione diretta verso la malattia tubercolare (primoinfe-

zione tubercolare patente o tubercolosi di primoinfezione);• fase di infezione latente prolungata poi progressione verso la

tubercolosi;

• fase di infezione latente indefinita (bacilli quiescenti) senzaprogressione ulteriore verso la tubercolosi;

• fase di infezione latente seguita dall’eliminazione dei bacillitubercolari.La terza e quarta evoluzione sono le più frequenti nell’adulto,

mentre la seconda situazione è possibile nel bambino o neisoggetti immunodepressi. Così, l’infezione tubercolare latente èil passaggio obbligato prima della malattia tubercolare. In effetti,la tubercolosi rappresenta solo la parte emergente di un icebergla cui base è costituita dal pool delle infezioni latenti, da doveemergono senza interruzione nuovi casi di tubercolosi (Fig. 2).

La probabilità di progressione verso la tubercolosi a partiredallo stadio di infezione latente è in media, nell’adulto nonimmunodepresso, del 10% nel corso di tutta la vita [18]. Così,l’1-4% circa delle persone a contatto stretto o regolare con unpaziente con esame microscopico positivo svilupperà unamalattia tubercolare. Un soggetto contatto che è stato vaccinatocon il BCG (anteriormente al contatto) beneficia di una ridu-zione del rischio di progredire verso la tubercolosi del 50% inmedia [19]. Anche il trattamento dell’infezione ancora allo stadiolatente riduce fino al 90% questo rischio di sviluppare lamalattia [20, 21]. Alcuni soggetti infetti hanno un rischio ditubercolosi superiore: così, il tasso di progressione supererebbeil 40% nei bambini giovani e nei soggetti immunodepressi [22-24]

(cfr. supra).La catena di trasmissione dei bacilli tubercolari è riassunta

nella Figura 3.

■ Gestione dei soggetti contattoDi fronte alla storia naturale della tubercolosi, i mezzi globali

della lotta antitubercolare comprendono:• l’individuazione precoce (screening o diagnosi) dei casi di

tubercolosi, in particolare contagiosa;• lo screening e il trattamento delle infezioni latenti;• l’isolamento dei malati contagiosi;• la vaccinazione con il BCG (Fig. 2).

Questo articolo di sintesi è dedicato alla gestione dei soggetticontatto di un paziente contagioso a scopo preventivo.

Nei soggetti contatto le azioni possibili sono le seguenti:• screening e trattamento delle infezioni latenti;• individuazione precoce (screening-diagnosi) delle tubercolosi;• primovaccinazione con il BCG nei soggetti non infetti.

Queste azioni sono condizionate dall’attuazione di alcunimezzi coordinati. Vengono realizzate da soggetti che interven-gono in modo complementare.

■ Attori della gestione dei soggetticontatto

La tubercolosi è una malattia «medicosociale»; il follow-updei soggetti contatto esige la cooperazione coordinata di

Popolazionemondiale

6,6 miliardi

Infezioni latenti(2 miliardi)

Decesso2 milioni/anno

Isolamento dei malati

Trattamento dei pazienti

Terapia delle infezioni latentiBCG

(immunorestaurazione)

Tubercolosi9 milioni/anno

Figura 2. Problematica della tubercolosi e strumenti della lotta antitubercolare.

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Iter diagnostico e terapeutico di fronte a un contagio tubercolare ¶ I – 6-0730


molteplici attori. Questi professionisti devono far ricorso atraduttori in caso di difficoltà linguistiche.

Attori mediciIl medico curante è, per natura, in prima linea per ipotizzare

la diagnosi e per fornire le prime informazioni riguardanti lamalattia e il rischio corso dai soggetti contatto. Egli partecipa alprocesso di denuncia obbligatoria e al follow-up delle personevicine al paziente. Non è tuttavia in grado di seguire la totalitàdei soggetti contatto di un dato paziente.

Il medico specialista (pneumologo o altra specialità) è unattore essenziale della denuncia e della gestione dei casi indicee contribuisce al follow-up delle persone vicine a seconda delsuo impegno e della scelta dei parenti. I pediatri sono normal-mente chiamati in causa dai genitori di un bambino incontatto. La struttura ospedaliera è bene adattata al follow-up«intra moenia» dei soggetti esposti, ma non contribuiscesignificativamente alla gestione delle persone che hannolasciato l’ospedale (a meno che non si disponga di un CLAT,centro di lotta antitubercolare, come servizio dell’ospedale).

I medici delle collettività (del lavoro, scolastici, degli asili,referenti delle dimore dei lavoratori o degli alloggi, delle case diriposo, militari) sono attori centrali nel censimento e nelfollow-up dei soggetti che li riguardano.

Attori socialiGli assistenti sociali sono frequentemente chiamati in causa

o per ottimizzare la copertura sociale dei casi indice o perassicurarsi delle condizioni di vita e della partecipazione deisoggetti contatto (in particolare migranti di primo arrivo o inprecarietà).

CoordinamentoInfine, tutti questi attori devono essere coordinati da una

struttura medicosociale a cui questa missione è delegata dalloStato, ovvero un CLAT. A seconda dei dipartimenti, i CLATdipendono dal Consiglio generale (45 dipartimenti) oppure daaltre istituzioni, soprattutto ospedaliere (55 dipartimenti) e, in

questo caso, i CLAT possono anche essere multipli in undipartimento. I CLAT sono supervisionati dalla Direzionedipartimentale dell’assistenza sanitaria e sociale (DDASS), chepuò riferire dei casi particolari alla Direzione generale dellasanità (situazioni di crisi sanitarie). Le loro missioni comportanoil censimento e il follow-up dei soggetti contatto in collabora-zione con gli altri attori. I CLAT dispongono di un personalemedicosociale formato alla lotta antitubercolare, di locali divisita e, in alcuni casi, di un equipaggiamento radiografico fissoo mobile. Le visite e le indagini realizzate nel quadro di unCLAT sono senza oneri per i soggetti seguiti (anche se non sonomuniti di una copertura sociale) o per i loro datori di lavoro. Isoggetti contatto restano liberi di aderire al programma difollow-up proposto (non vi è alcuna imposizione legale difollow-up).

■ Strumenti della gestionedei soggetti contatto (Fig. 4)

Conoscenza dei casi indiceÈ possibile solo attraverso la loro diagnosi più precoce

possibile e, quindi, attraverso la loro denuncia. Quest’ultima èrealizzata da ogni medico o biologo che conosca il caso. Ladenuncia obbligatoria include: una segnalazione all’autoritàsanitaria immediata (nelle 48 ore lavorative e senza attendere ilrisultato della coltura e anche se il malato è deceduto), a scopooperativo (per eseguire le indagini nell’ambiente), e una notificascritta indirizzata alla DDASS del dipartimento. La segnalazioneè ricevuta dal CLAT del luogo di residenza del caso indice otrasmessa a questo dalla DDASS. Il CLAT si mette in contattocon il medico denunciante per concordare il protocollo difollow-up dei soggetti contatto.

Indagine ambientaleQuando è richiesta una visita dell’ambiente (se possibile entro

i 3 giorni lavorativi che seguono la segnalazione), questa miraa stabilire con il caso indice una lista di soggetti esposti,precisandone le condizioni di esposizione che influenzano ladecisione del follow-up (cfr. supra) (Fig. 5). Il programma

Niente

NienteNiente

(Primo)-infezione

Paziente tubercolosocontagioso“casi indice”

Paziente tubercolosocontagioso

“caso secondario”

10%

18-46%

Soggetti contatto

Figura 3. Catena di trasmissione dei bacilli tubercolari.

.

.

.



nazionale di lotta antitubercolare invita a «integrare nellagestione della tubercolosi l’attuazione dell’indagine ambientale»(Asse II B 1). I dati raccolti inizialmente saranno completati inseguito. È di solito un infermiere formato a questo iter cheeffettua la visita ambientale, precocemente in ospedale sepossibile, completandola con una visita a domicilio o sul postodi lavoro per valutare le condizioni di esposizione e completareil censimento dei soggetti contatto. Questo è il motivo per cuiil programma di lotta antitubercolare richiede la «disponibilitàdi una lista delle strutture dipartimentali di CLAT» che possonoessere contattate da ogni denunciante (essa è assicurata dallaSocietà di pneumologia di lingua francese). Il caso delle personesenza fissa dimora è dettagliato nelle raccomandazioni [5]. Vienefornita un’informazione orale e scritta sulla trasmissione deibacilli e sui mezzi di prevenzione nei soggetti contatto, permet-tendo al caso indice di comprendere il senso di una visita

ambientale; tuttavia, egli resta libero di rifiutarla. È incoraggiataanche la compliance terapeutica. È valutata la copertura sociale,in modo da fornire senza oneri la gestione del caso indice seegli ne è privo (cfr. supra), in attesa della sua attuazione. Lavisita è completata da contatti con gli altri attori censiti (cfr.supra) e i dati medicosociali sono, in particolare, condivisi traCLAT e ospedale. Il segreto professionale non si oppone allatrasmissione dei dati tra i medici incaricati della prevenzionedella tubercolosi, ma deve essere preservata la riservatezza versogli altri attori (colleghi del caso indice e suoi responsabili nellavoro o in collettività).

Indicazioni alla visita ambientaleLa visita ambientale è indicata intorno a ogni caso di tuber-

colosi respiratoria, che i prelievi siano positivi o negativi

T0T0 + 3 mesi

T0 2 anni

Infezione latenteTubercolosi

TerapiaControllo

Esposizionenon significativa

Sospensione del follow-up

EsameIDR

Radio(giorno 1 e

3 mesi)

Infezioneesclusa

Sospensione del follow-upBCG?

Infezionenon esclusa

Monitoraggio

Esamiradiografici

Resoconto

della finedel

follow-up

Figura 4. Percorso di follow-up del soggetto a contatto con un paziente contagioso. IDR: intradermoreazione.

Confinamento:dipende dalle dimensioni edall'aerazione dellastanza e dal numerodi persone nellastessa stanzaProssimità

Qualunque siail caso indice

Soggetti contatto senza alcun rischio particolare e durata non significativae assenza di confinamento e di prossimità

Assenzadi

Follow-up

Caso indice con esamediretto positivo o caverneo tubercolosi laringea

Caso indice senza un esame diretto positivoe senza caverne e senzatubercolosi laringea

o e

Durata significativa: a partire da 8ore cumulative o consecutive(non esiste una soglia assoluta)È da modulare in funzionedegli altri criteri (rischio diprogressione verso la malattia,contagiosità del caso indice,confinamento e prossimità)

Appartenenza a una classe di età arischio (meno di 5 anni, adolescentie persone di più di 75 anni),immunodepressione, malnutrizione,alcolismo, fumo, tossicodipendenza,diabete, silicosi, emodialisi,terapia immunosoppressiva ecc.

Soggettida

seguire

Figura 5. I soggetti contatto da seguire (caso indice colpito da tubercolosi respiratoria, da [5]).



all’esame diretto [5], ma anche intorno a casi di tubercolosiextrarespiratoria e di infezioni latenti del bambino [5]. In questedue ultime situazioni le indagini nell’ambiente ricercano unasorgente di infezione per il caso indice (in particolare se si trattadi un bambino), altre infezioni latenti o tubercolosi secondariea questa stessa sorgente; può infine avvenire che le personevicine al paziente condividano con il caso indice dei fattori dirischio (cfr. supra), conducendo, allora, allo screening ditubercolosi indipendenti dal caso indice. Gli studi di epidemio-logia molecolare hanno dimostrato questa possibilità [25].

Determinazione dei soggetti da seguireUn resoconto della visita ambientale (modelli in allegato

di [5]) è redatto e discusso con il medico del CLAT, per definirele indicazioni e le modalità di follow-up di ogni soggettocontatto posto su una scala di rischio proprio (Fig. 5): questodipende dalla contagiosità del caso indice, dalle condizioni diesposizione e dalle caratteristiche del soggetto contatto [5].Un’informazione in una collettività è programmata in accordocon il medico o con i responsabili sociali eventualmenteinteressati. Un programma di follow-up è stabilito e inviato aimedici partner dell’indagine.

Il numero di soggetti contatto da prevedere è variabile aseconda delle situazioni; è valutato tra 5 e 15 per caso indice [26-

29]. Questo numero è più elevato se si prendono in considera-zione i contatti professionali e in collettività (cfr. supra). Alcunifollow-up in grandi collettività richiedono un dispiegamento dimezzi eccezionali.

La metodologia dettagliata delle inchieste a seconda dellecondizioni dei casi indice o le collettività si trova nella racco-mandazione del Consiglio superiore dell’igiene pubblica diFrancia [5].

Per meticolosa che sia, questa indagine ambientale nonpretende di essere esaustiva. Per cominciare, circa il 10% dei casiindice non ha soggetti contatto identificabili (effettivamente oper mancanza di cooperazione o di comunicazione) [5]. Inparticolare, noi identifichiamo il circolo di soggetti a contattostretto o regolare nei quali il rischio di infezione può raggiun-gere il 50%. Tuttavia, poiché non esiste una soglia di durata chemetta al riparo dal contagio, ogni soggetto esposto, anchebrevemente, corre un rischio, che è certamente basso, ma ilnumero di persone a contatto occasionale è molto elevato,tanto che la maggioranza (in valore assoluto) dei casi ditubercolosi secondaria compare in soggetti non censiti con lavisita ambientale (Fig. 6). Questo spiega il fatto che sia raroidentificare la vera sorgente di infezione dei nostri casi indice,poiché essa non è nota neppure a essi. Gli studi di epidemiolo-gia molecolare confermano che numerosi casi raggruppati (aseconda del genotipo dei bacilli) non presentano alcun legameepidemiologico evidente (è vero il contrario) [25, 30]. Ciò nondeve dissuaderci dall’intraprendere il follow-up dei soggetticontatto identificati, in quanto questo follow-up è «vantag-gioso» a causa dell’alta probabilità di infezione, che aumenta,inoltre, il valore predittivo positivo dei test tubercolinici (cfr.infra). Riguardo ai soggetti infettati ma non identificati, essidipendono da altre misure di lotta antitubercolare: screeningdella tubercolosi o delle infezioni latenti in popolazioni arischio elevato e vaccino BCG; questo è il motivo per cui questealtre misure sono imprescindibili dal follow-up dei soggetticontatto (cfr. supra).

Misure di follow-up

Screening iniziale e indicazioni di ulteriorefollow-up

I soggetti contatto sono, allora, singolarmente invitati arecarsi nei luoghi di screening (centri di screening, luoghi dilavoro o collettività, se il CLAT dispone di mezzi mobili): essibeneficiano di un esame clinico che raccoglie i loro precedenti(cfr. supra) e di un’informazione personalizzata, di un test diinfezione tubercolare (attualmente Tubertest® ma, senza dubbio,in seguito test immunitario in vitro) ripetuto 3 mesi più tardi(salvo quando il «primo» test ha luogo più di 2 o 3 mesi dopo

l’ultimo contatto o dimostra già un’infezione) e di una radio-grafia toracica. È opportuno non vaccinare con il BCG se ilprimo esame è negativo, per evitare di falsare l’interpretazionedella seconda IDR. I soggetti che hanno un antecedente ditubercolosi o di test tubercolinico fortemente positivo nondevono essere testati. Nel caso delle persone senza fissa dimorale indagini possono essere condotte solo da un’equipe mobilecon un’interpretazione immediata delle radiografie; si può essereportati a uno screening sistematico nei luoghi di vita [5], inmancanza di un riconoscimento dei contatti identificati.

Il follow-up ulteriore dipende dal risultato del test di infe-zione e degli screening radiografici (Fig. 4). I soggetti con unaradiografia toracica iniziale normale, non immunodepressi e conun test d’infezione negativo a distanza dai contatti interrom-pono il loro follow-up. Le indicazioni di follow-up si rivolgonoallora ai soggetti:• che hanno un’infezione latente non trattata;• o trattati per infezione latente o tubercolosi almeno fino alla

fine di questo trattamento;• o aventi un’anomalia radiografica polmonare da controllare;• o nei quali non è esclusa un’infezione (IDR o test in vitro

«indeterminati» [cfr. infra] e soggetti non testati) (Tabella 1).Questo controllo comporta un’informazione regolare dei

soggetti contatto a proposito del rischio e dei sintomi dellatubercolosi, degli esami clinici (tubercolosi extrarespiratorie),delle radiografie toraciche (Fig. 4) e dei resoconti ai medicicoinvolti in ogni fase del follow-up. È necessaria un’eccellentecomunicazione tra il CLAT coordinatore ed eventuali altri CLATe gli attori liberi professionisti, ospedalieri o istituzionali (cfr.supra).

Svolgimento del follow-up

La durata consigliabile per questo follow-up è di 2 anni [5]: ineffetti, dalla metà fino all’80% dei casi di tubercolosi dopoun’infezione compare nei 2 anni seguenti [21, 31-33]. È anchequesto tempo che definisce il carattere «recente» di un’infezionelatente ed è anche il periodo di sorveglianza raccomandato pergli immigrati che giungono in Francia (cfr. infra).

Il resoconto del follow-up, indirizzato ai medici denunciantie ai partner, include il numero e le categorie dei soggetti

Soggetti infettati

Soggetti esposti non infettati

Circolo stretto e regolare

Contatti occasionali

Figura 6. Proporzione e numero assoluto dei casi di infezione tuberco-lare secondo il numero dei soggetti contatto. Qui, infezione latente nel50% dei soggetti in contatto stretto o regolare, quindi tre infezioni latenti.Infezione latente nel 15% dei soggetti a contatto occasionale, quindi noveinfezioni latenti. Il numero assoluto di infezioni è superiore nel gruppodelle esposizioni occasionali anche se la proporzione dei soggetti infettatiè più bassa.

.



contatto (a seconda della durata/prossimità, dei precedenti,dell’età e delle collettività interessate), il numero dei soggettitestati, il numero di infezioni latenti individuate e trattate, ilnumero di soggetti seguiti, la scoperta di un caso sorgente, ilnumero di tubercolosi collaterali (eventuale tipizzazionemolecolare), i mezzi impiegati e le difficoltà particolari incon-trate. Questi documenti sono facilitati dallo sfruttamentoinformatico dei dati del CLAT.

Diagnosi delle infezioni (e delle non infezioni)tubercolari

Test immunologici

A causa della negatività abituale della ricerca di bacillitubercolari e di anomalie laboratoristiche nell’infezione latente(cfr. supra), la diagnosi è posta solo indirettamente grazie a testimmunologici che sono una componente chiave della lottaantitubercolare. Questi test quantitativi pongono i seguentiproblemi:• possono essere positivi senza un’infezione tubercolare (speci-

ficità inferiore al 100%, in particolare per l’IDR e valorepredittivo positivo inferiore al 100%);

• possono essere negativi malgrado un’infezione tubercolare(sensibilità inferiore al 100% e valore predittivo negativoinferiore al 100%, in particolare nei soggetti immunodepressiche trarrebbero maggior vantaggio dal trattamento delleinfezioni latenti);

• non differenziano un’infezione recente da un’infezionepregressa;

• non differenziano un’infezione latente da un’infezioneconclamata (tubercolosi).

Intradermoreazione alla tubercolina

Il test meglio validato attualmente è un test immunitario invivo, l’IDR alla tubercolina (Tubertest® a cinque unità) [24]. Puòessere praticato da un medico o da un infermiere su prescri-zione, ma la sua lettura deve essere realizzata da un medico(ordinanza del 13 luglio del 2004 relativa alla pratica dellavaccinazione con un vaccino antitubercolare BCG e ai testtubercolinici). Il risultato dell’IDR (e il certificato corrispon-dente, se richiesto) è espresso in millimetri di indurimento (cono senza flittene) e non in termini qualitativi quali «normale»,«fortemente positivo» o «semiquantitativi in termini di +».

È positivo a partire da 5 mm (ordinanza del 13 luglio del2004 relativa alla pratica della vaccinazione con un vaccinoantitubercolare BCG e ai test tubercolinici). Questa positivitànon è sinonimo di infezione tubercolare a causa della specificitàimperfetta dell’IDR (degli antigeni presenti nella tubercolinasono comuni al BCG e ad alcuni micobatteri atipici). Questa

specificità aumenta con il calibro del risultato dell’IDR perraggiungere probabilmente il 100% al di sopra di 15 mm. Ilvalore predittivo positivo dell’IDR («se il test è positivo, si trattadi un’infezione tubercolare?») varia, come per ogni test quanti-tativo, a seconda della sua specificità (e, quindi, del calibrodell’indurimento) e a seconda della prevalenza dell’infezionenella popolazione testata (Fig. 7). Così un’IDR di diametrosuperiore a 15 mm o con flittene è equivalente alla diagnosi diinfezione [34] e sembra indipendente da una vaccinazione conBCG [35]. Tra i 5 e i 15 mm la reazione è «indeterminata»,poiché può testimoniare un’infezione tubercolare, ma anche uncontatto con il BCG o con un micobatterio atipico (Fig. 8). Sideve far intervenire qui la probabilità di infezione nellapopolazione testata, che aumenta fino al 50% tra i soggetticontatto (cfr. supra) e che aumenta considerevolmente il poterepredittivo positivo della reazione. Quando si dispone di due testcomparativi, una positivizzazione (passare da negativo adalmeno 10 mm) o un aumento di almeno 10 mm tra i due testfanno prendere in considerazione la diagnosi di infezione(ordinanza del 13 luglio del 2004 relativa alla pratica dellavaccinazione con un vaccino antitubercolare BCG e ai testtubercolinici) [36].

Per quanto riguarda il valore predittivo negativo che autorizzaa escludere la diagnosi di infezione in caso di test negativo, essodipende anche dalla prevalenza attesa dell’infezione nellapopolazione testata e dalla sensibilità. La sensibilità è essa stessacondizionata dalla soglia di indurimento scelta per dichiararepositivo un test (cfr. supra) e dalle cause di falsi negatividell’IDR (Tabella 2).

Sono stati, dunque, sviluppati degli algoritmi di interpreta-zione dell’IDR nei soggetti contatto [24, 36, 37] che sono ripro-dotti sulla Figura 9. In pratica, l’IDR porta a sei conclusionipossibili (Tabella 1).

Test in vitro

Alcuni test in vitro sono in corso di sviluppo e per due di essivi sono degli accordi negli Stati Uniti o in Europa(QuantiFERON-TB® Gold e T-spot® TB). La loro interpretazionepassa attraverso le stesse fasi dell’IDR, perché sono anche deitest quantitativi (QuantiFERON-TB®) o qualitativi, fondati suuna soglia di rilevabilità (T-spot®). I vantaggi dei test in vitrorispetto all’IDR sono presentati nella Tabella 3. Il principalevantaggio operativo dei test in vitro è la loro specificità: ineffetti, essi utilizzano antigeni codificati da una regione delgenoma dei micobatteri presente nei bacilli della tubercolosi,ma assente nel BCG e nella maggior parte dei micobatteriatipici [40]. Questa specificità risolve la questione delle IDR«indeterminate» nei soggetti vaccinati; il beneficio appare

Tabella 1.Interpretazioni possibili dei test immunologici (intradermoreazione [IDR] e test in vitro) e loro conseguenze terapeutiche a.

Interpretazione Condizione dell’IDR Stato del test in vitro Raccomandazionedel trattamento dell’infezionelatente

Infezione recente (test precedenteper confronto o bambino piccolo)

Infezione di meno di 2 anni

Bambini piccoli

Infezione di meno di 2 anni

Bambini piccoli

Sì

Infezione presunta recente(assenza di un test precedente)

Soggetto contatto e test testimonianteun’infezione

Soggetto contatto e test testimonianteun’infezione

Sì, se soggetto contatto

Infezione di vecchia data Infezione che risale a più di 2 anni(reinfezione non esclusa)

Infezione che risale a più di 2 anni(reinfezione non esclusa)

No, salvo immunodepressione

Assenza di infezione IDR negativa più di 2 mesi dopoun contatto e assenza di immunodepressione

Test negativo più di 2 mesi (?) dopoun contatto e assenzadi immunodepressione

No

Reazioni indeterminate Indurimento di 5-15 mm nei 10 annisuccessivi al BCG

Controllo con fitoemagglutininanegativo

Sì, se rischio di progressioneverso la tubercolosi (IDR)

Follow-up, se soggetto contatto

Ripetere il test o alternare i test

Non interpretabile Altre lesioni cutanee Controllo anormalmente positivo No

Procedura non conforme Procedura non conforme Follow-up, se soggetto contatto

Ripetere il testa cfr. Fig. 10 per la diagnosi dell’infezione tubercolare.

.

.



chiaramente per la constatazione di un’IDR «indeterminata» nel70% di 6 296 soggetti contatto consecutivi testati tra il 1999 eil 2002 (dati personali, CLAT del Bas-Rhin). Dalla metà deglianni Novanta un numero crescente di studi segnala che lasensibilità dei test in vitro sarebbe almeno equivalente a quelladell’IDR alla tubercolina e la specificità molto migliore neisoggetti vaccinati con il BCG [41-45]. Viceversa, l’IDR è predittivadell’incidenza ulteriore della tubercolosi nei soggetti positivi (eciò in funzione del diametro crescente dell’indurimento) [23, 46,

47]; una tale validazione non è ancora disponibile per i test in

vitro. Le raccomandazioni di impiego americane [14], inglesi [48]

e francesi [49] (quando questi test saranno inseriti nel prontuariodegli atti di biologia medica in Francia) sono riportate nellaTabella 4. Come per l’IDR, si possono proporre in pratica seiconclusioni con i test in vitro (Tabella 1).

Le infezioni latenti nei soggetti di età inferiore ai 15 annisono sottoposte alla denuncia obbligatoria. Porre una diagnosidi infezione ha senso solo se è previsto un trattamento delleinfezioni latenti o, quanto meno, un follow-up specifico deisoggetti infettati.

In generaleassenzadi infezione

Infezione o BCGo micobatterio atipico Infezione tubercolare

Diametro dell'indurimento

0 mm 5 mm 10 mm 15 mm 20 mm 25 mm

IDRfalsamentenegativa?

Secondo l’antecedente di BCGo la probabilità di infezioneo l’immunodepressione

Infezione certa, ma recente?

Reazione negativaIndeterminata

Reazione positiva

VPP secondol’immunodepressione

VPP secondo la prevalenzadell'infezione tubercolare

VPP ? 100%

Figura 8. Interpretazione dell’intradermoreazione (IDR) alla tubercolina. VPP: valore predittivo positivo VPN: valore predittivo negativo.

Specificità dell’IDR in funzione della sogliadi positività nei soggetti vaccinati

Valore predittivo positivo dell’IDRin funzione della prevalenza dell'infezione

nella popolazione testata

Rapporto tra VPP e specificitàVPP = veri positivi / veri positivi + falsi positivi

Rapporto tra VPP e prevalenzaVPP = sensibilità × prevalenza / (sensibilità × prevalenza) + [(1-specificità) × (1-prevalenza)]

Per

cent

uale

di p

ositi

vi

15 mm

mm di indurimento

Vaccinati dal BCG

Soggetti contatto

Val

ore

pred

ittiv

o po

sitiv

o

Prevalenza dell'infezione

Specificità elevata (diametro >15 mm)Specificità incompleta (indurimento <15 mm)

Figura 7. Interpretazione dell’intradermoreazione (IDR) alla tubercolina. Rapporti schematici tra valore predittivo positivo (VPP) e specificità o prevalenzadell’infezione.



Terapia delle infezioni tubercolari latenti

Tenuto conto del ruolo delle infezioni latenti nel ciclo dellatubercolosi (Figg. 2 e 3), tutte queste infezioni trarrebberobeneficio da un trattamento preventivo. Tuttavia, le indicazionidi questo dipendono anche dal rischio effettivo di tubercolosi,dalla sua efficacia, dalla tollerabilità e dalla sua probabilità dicompliance da parte di un dato soggetto. Gli schemi terapeuticie i loro risultati attesi sono illustrati nella Tabella 5. Beninteso,la terapia è efficace solo in assenza di resistenze dei bacilli delcaso indice; questo è il motivo per cui deve sempre essererichiesto l’antibiogramma e il suo risultato deve essere portatoa conoscenza del CLAT.

Benefici scontati

Il trattamento delle infezioni latenti offre benefici a ognisoggetto trattato, ma in maniera marginale: un’analisi cheutilizza il modello di Markow ha calcolato i rapporti costo-efficacia, costo-utilità e costo-beneficio del trattamento delleinfezioni tubercolari latenti con isoniazide in termini di saluteed economici in soggetti contatto adulti di età media inGermania, a seconda dell’età (dai 20 ai 40 anni) [58]. La terapiapreverrebbe il 79% dei casi di tubercolosi attesi in tutte le fascedi età; si dovrebbero trattare 23 soggetti per prevenire un casodi tubercolosi tra i più giovani e 25 persone tra i più anziani. Sirisparmierebbero 9 482 Q per caso evitato nel gruppo piùgiovane e 9 142 Q nel gruppo più anziano. La speranza di vitacalcolata in base alla qualità sarebbe allungata di 8 e 7 giornirispettivamente nei soggetti giovani o più anziani trattati, alprezzo di 417 e 375 Q. Il trattamento preverrebbe 3 morti pertubercolosi nel gruppo più giovane e 2 morti nei più anziani(presumendo un tasso di mortalità del 7%). Beninteso, iltrattamento non previene le tubercolosi conseguenti a infezionisuccessive. Il trattamento è di ulteriore vantaggio per lacollettività: uno studio di coorte fittizio in Gran Bretagna haconfrontato l’effetto del trattamento delle infezioni latenti conil trattamento delle tubercolosi e con il BCG [59]. Il criterio erail numero di tubercolosi polmonari evitate tra il 1953 e il 1993,a seconda della strategia. Si rivela che il trattamento delleinfezioni latenti è il più efficace, con 288 318 casi evitati,seguito dal trattamento delle tubercolosi con 206 996 casi evitatie, infine, dal BCG con 57 085 casi evitati. Questo studiosuggerisce che il trattamento delle infezioni tubercolari latentisarebbe una strategia molto vantaggiosa per la collettività intermini di numero di casi di tubercolosi evitati.

Problema etico

Il contrasto tra un effetto benefico personale moderato (avolte negativo in caso di effetto collaterale grave) da una parte,

e il beneficio collettivo certo dei trattamenti, dall’altra crea unproblema etico nel prescrittore: questo è il motivo per cui èraccomandabile valutare ogni soggetto contatto con una scalarischio-beneficio prima di attuare un trattamento di un’infe-zione latente.

Raccomandazioni

Questa scala tiene conto del rischio di tubercolosi e, sotto unaforma grave, della probabilità che si tratti, in effetti, di un’infe-zione tubercolare (cfr. supra) (Figg. 8 e 9), della tossicitàeventualmente prevedibile del trattamento (Tabella 5) [20, 21, 24,

50-57] e delle preferenze del soggetto. Le raccomandazioni attualiprendono in considerazione questi fattori.

Realizzazione pratica

La realizzazione del trattamento segue un iter standardizzato.In questa procedura, la convinzione del soggetto contatto(quindi del medico a monte) in favore o contro il trattamentoriveste un ruolo fondamentale [60]. Lo stesso vale per l’educa-zione terapeutica (gli pneumologi sono ben preparati per le lororiflessioni nel campo dell’asma e gli infettivologi sono preparatinel campo dell’infezione da virus dell’immunodeficienzaumana). In effetti, la compliance terapeutica supera soloraramente il 50%. La comunicazione orale o scritta deve fareappello a traduttori, se necessario.

Caso di tubercolosi da bacilli multiresistenti

Si tratta dei bacilli resistenti almeno alla rifampicina eall’isoniazide. La gestione dei soggetti a contatto con pazientiportatori di bacilli resistenti non è ancora codificata in Francia.Dovrebbe realizzarsi caso per caso in accordo con il Centronazionale delle resistenze dei micobatteri (Laboratorio dimicrobiologia, Prof. V. Jarlier, Hôpital de la Pitié Salpêtrière) econ gli esperti della lotta antitubercolare.

Diagnosi precoce delle tubercolosi nei soggetticontatto

Rapporti tra le tubercolosi delle persone vicine e il casoindice

Questa opzione è perfettamente giustificata per la preva-lenza elevata della tubercolosi in questo gruppo a rischio, finoa più di 2 000/100 000 [61]. Queste tubercolosi sono, il piùdelle volte, secondarie a quella del caso indice, a volte lasorgente medesima di infezione, oppure indipendenti. Sonoqui necessarie due strategie complementari: lo screening(individuazione diuna tubercolosi polmonare con la radiografia del torace inun soggetto asintomatico) e la diagnosi precoce (pazientesintomatico). Nel caso di un follow-up ambientale con almenoun caso di tubercolosi «secondaria» documentata da unacoltura, è possibile un confronto genotipico dei ceppi tra ilcaso indice e l’altro caso [12, 62]. Esso è evocato nelle racco-mandazioni [5]. L’interesse di questo iter resta da studiare inFrancia.

Diagnosi precoce

La diagnosi precoce è facilitata da un’informazione (orale escritta nella lingua materna) dei soggetti contatto, a propositodei sintomi della tubercolosi (variabili a seconda della loro etào di una sottostante immunodepressione), e dei loro medici,a proposito del contatto e dell’evoluzione del follow-up incorso.

Screening

Tuttavia, la malattia tubercolare può essere rivelata dallaradiografia prima dei sintomi [63]. Le tubercolosi individuate(in diverse popolazioni) sono meno estese [64], meno gravi [65]

e meno contagiose (esame diretto meno spesso positivo) [66,

67]. La durata di contagio è ridotta [65]. Lo screening è,probabilmente, meno costoso dell’iter di attesa passiva deicasi sui sintomi [68].

Tabella 2.Cause di intradermoreazione alla tubercolina falsamente negativa.

Legate alla personasottoposta al test

Altre infezioni in corso, in particolare virali(rimandare il test)

Alcuni antibiotici (eritromicina)

Vaccinazione antivirale con virus non inatti-vato

Immunodepressione (malattia o terapeutica)

Alcuni cancri (linfomi, otorinolaringoiatrici)

Sarcoidosi

Neonati, persone molto anziane(non costante, secondo gli studi)

Eczema atopico (discusso, non menzionatonel RCP), ustioni estese

Legate alla cronologiadel test

Esame molto precoce dopo il contatto (tempoinferiore a 2-3 mesi)

Legate all’esecuzionedel test

Iniezione difettosa

Lettura difettosa

RCP: Royal College of Physicians.

.



Gestione dei casi individuati

Ogni screening dovrebbe portare a una proposta di gestioneimmediata; questo è il motivo per cui si chiede ai CLATdi ufficializzare una rete che includa un reparto ospedaliero

referente con una convenzione con almeno un centro ospedaliero(cfr. supra). Se il caso secondario è individuato dal medicocurante, deve seguire le procedure diagnostiche organizzate daquest’ultimo.

I casi secondari sono sottoposti a denuncia obbligatoria.

Utilizzatori di

Terreno Antécédent de BCG

Indurimento <5mm

Indurimento

≥5mm

Indurimento

≥10mm

Indurimento

≥15mm

Commenti

*

Persona infettada HIV (bambinoo adulto)

L ’IDR può esserefalsamentenegativa*,** **

Pazientiimmunodepressii

L’IDR può esserefalsamentenegativa*,**

*

Infezione pocoprobabile** c

Contatto recentecon un malatocontagiosoh

***

h

* **

d

*** h

** e

*** h

** ***

droghe e.v. *

Postumiradiograficidi tubercolosi

*

Tutti * Bambini conBCG

** Immigrato recente(5 anni) da paesiad alta prevalenza

g Bambini senza

BCG **

Impiegati eresidenti dicollettivitàsensibili

a

*

Professioniesposte

** d *

Personecolpite daalcunepatologieb

*

Bambini fino a4 anni o espostia degli adultia rischio elevato

*

<10 anni Reazione a

BCG

** (o reazione a

BCG) **

≥10 anni ** (o

reazione a BCG)

** **

Bambino di menodi 15 anni f

Assenza ** ** **

Un parere specialistico è richiesto in caso di dubbio

Persona senzarischi particolari

*

*** h

Figura 9. Diagnosi dell’infezione tubercolare latente con l’intradermoreazione (IDR) nei soggetti contatto.Gli algoritmi francese e americano di interpretazione del risultato dell’IDR alla tubercolina e le indicazioni potenziali di trattamento di un’infezione tubercolarelatente (ITL, le diagnosi di ITL o le raccomandazioni di trattamento dell’ITL valgono per tutti gli indurimenti superiori o uguali all’indurimento minimo indicato).Anche un aumento di almeno 10 mm rispetto a un test precedente è un criterio di ITL (denuncia obbligatoria nei soggetti di meno di 15 anni). L’algoritmo delConseil supérieur d’hygiène publique de France (CSHPF) è attualmente utilizzato in Francia [36]. Questi algoritmi sono poco leggibili e giustificheranno unasemplificazione. HIV: virus dell’immunodeficienza; e.v.: per via endovenosa.* Criteri di diagnosi di infezione per i Centers for Disease Control (CDC) americani [24]. ** Criteri di diagnosi di infezione per il CSHPF[36, 38]. ***Criteri ditrattamento per il gruppo di esperti della Société de pneumologie de langue française (SPLF) [37].a Prigioni, ospedali, case di riposo o lunghi soggiorni, focolai di persone senza fissa dimora. b Silicosi, diabete, insufficienza renale cronica, leucemie e linfomi,tumori otorinolaringoiatrici o bronchiali, gastrectomizzati, cortocircuiti digiunali, denutrizione. c Monitoraggio se soggetto contatto di più di 15 anni oprofessione esposta. d Soggetto adulto. ITL o reazione dovuta al BCG. Monitoraggio in funzione del rischio. e Soggetto adulto. Trattamento se l’infezione èrecente. Altrimenti sorveglianza. f Esclusivamente nel quadro dell’indagine intorno a un caso. g Vedere la definizione dei paesi a forte prevalenza ditubercolosi [38]. h Per il gruppo di esperti della SPLF, la soglia diagnostica può essere ridotta a 5 mm in un non vaccinato e a 10 mm in un vaccinato quandoil caso indice aveva una tubercolosi cavitaria o fortemente bacillifera e un’IDR iniziale negativa porta comunque a raccomandare il trattamento di ITL in unsoggetto contatto di meno di 2 anni o immunodepresso [39]. i Nel caso di soggetti che devono ricevere un inibitore del tumour necrosis factor a.In verde, indicazioni potenziali di un trattamento di ITL per il CSHPF[5, 36].



■ Caso delle infezioni tubercolarinei soggetti al di fuoridi un’indagine ambientale

Bambini e professionisti sanitariAbbiamo dettagliato la condotta da tenere in presenza di un

contagio tubercolare identificato. La Figura 6 ci spiega che lamaggioranza dei casi di tubercolosi si sviluppa in persone senzaalcun contatto identificato (e tuttavia reale) con un pazientetubercoloso. Ci si può dunque dedicare a diagnosticare delleinfezioni latenti o delle tubercolosi in soggetti «imprevisti»,tanto più, comunque, che essi hanno fattori di rischio diesposizione o di infezione (cfr. supra). Si tratta, in effetti, disoggetti contatto misconosciuti. Questa situazione è riscontratain alcuni bambini che presentano un’IDR positiva prima dellaloro vaccinazione con BCG o nel personale delle filiere sociali esanitarie il cui test di riferimento all’inizio testimonia un’infe-zione latente. Noi riteniamo che si possa ipotizzare l’iterdiagnostico e terapeutico citato in precedenza, purché vi sia unacerta probabilità di esposizione recente (nei 2 anni precedenti)o un rischio particolare di progressione verso la tubercolosi ecercando la migliore specificità del test (cfr. supra).

Persone migrantiI migranti di primo arrivo da paesi con una forte incidenza

sono attualmente considerati soggetti contatto potenziali.Questo è il motivo per cui è raccomandato lo screening dellatubercolosi, ma anche dell’infezione latente (con un tratta-mento) nei soggetti di meno di 15 anni [38]. È raccomandatoanche un monitoraggio durante i 2 anni che seguono il loroarrivo [38].

■ FormazioneNei paesi di bassa incidenza come la Francia la formazione

iniziale e continua dei medici alla gestione della tubercolosi èridotta [69]. Gli pneumologi e gli infettivologi beneficiano di uninsegnamento di specialità iniziale che prende in considerazionela tubercolosi, tanto nei suoi aspetti tecnici che in quelli socialio di lotta antitubercolare. Il contrario avviene per i mediciispettori sanitari pubblici e per gli epidemiologi. L’esperienza sipuò anche perdere: un medico generalista segue in media unmalato ogni 20 anni e uno pneumologo tre all’anno (ovvia-mente con delle variazioni a seconda delle regioni, dellepopolazioni, del coinvolgimento o della modalità di esercizio diogni medico). Così la formazione permanente sulla tubercolosi

Tabella 3.Confronto dei test immunologici in vitro con l’intradermoreazione (IDR) alla tubercolina.

Test in vitro IDR alla tubercolina

Antigeni scoperti ESAT-6, CFP-10, TB7.7: specifici di Mycobacteriumtuberculosis a

Tubercolina (più di 200 antigeni, presentinei micobatteri atipici nel BCG)

Reazione ricercata Produzione di interferone-c da parte dei linfociti Tdel soggetto contatto (Q)

Linfociti produttori di interferone (T)

Ipersensibilità ritardata (numerose citochine)

Modalità tecniche Variabili secondo il test e le pubblicazioni Omogenee in Francia

Diagnosi se positivo Infezione tubercolare (latente o malattia) Infezione tubercolare (latente o malattia)

Diagnosi differenziale infezionerecente/infezione di vecchia data

No No

Rischio nel soggetto positivo Tubercolosi? (attuale valutazione insufficiente) Tubercolosi (secondo il diametro della reazione)

Falsi positivi Alcuni micobatteri atipici a Se BCG o micobatteri atipici b

Modalità Prelievo di sangue Iniezione intradermica/lettura

Vincoli di tempo Tempo massimo di 6-12 ore per arrivareal laboratorio

-

Tempo per il risultato ≈24 ore 48-72 ore

Numero di sedute per il test Una c Due (iniezione quindi lettura)

Esperienza tecnica T>Q (laboratorio) Qualità dell’iniezione e della lettura

Specificità >95% (Q)

31-100% (T)

Insufficiente nei soggetti vaccinati con BCG b

Sensibilità Buona correlazione con l’esposizione al rischiodi infezione (>IDR)

Varia (dal 70 al 97%) nella tubercolosi

Insufficiente nei soggetti immunodepressi

99% nell’infezione latente?

≈75% nella tubercolosi

Insufficiente nei soggetti immunodepressi

Effetto booster No Sì e

Effetto indesiderabile potenziale Quantità di sangue, prelievo di sangue Forte reazione locale

Eccezionale reazione anafilattica f

Test quantitativo (determinazione di una soglia) Sì Sì

Condizioni equivoche (risposte indeterminate) Sì Sì

Valutazione dell’immunocompetenzadel soggetto

Sì d No (praticabile in parallelo)

Costo Non ancora conosciuto in Francia Secondo le condizioni del test g

Q: QuantiFERON® TB test; T: T-spot® TB test.a Codificati per la regione di differenza 1 (RD1) del genoma dei micobatteri, assenti nei ceppi di BCG, ma presenti in alcuni micobatteri atipici (M. kansasii, marinum, szulgai,flavescens e gastrii).b Richiede un algoritmo di interpretazione a seconda del contesto, dell’età del soggetto, dei precedenti vaccinici e del diametro della reazione. La specificità e il valore predittivopositivo dell’IDR possono essere vicini al 100%, controbilanciati da una perdita di sensibilità.c Tuttavia, è necessaria una seconda seduta per annunciare il risultato al soggetto testato e presentargli la proposta terapeutica.d Test di controllo, in generale con stimolazione con fitoemoagglutinina.e Non si conosce, tuttavia, l’effetto di un’IDR sui test in vitro praticati secondariamente.f Si raccomanda di essere dotati di una dose di adrenalina iniettabile (Anahelp®) come misura di sicurezza.g Comprende: il prezzo del Tubertest® (variabile a seconda del numero dei soggetti testati, 10 dosi/flacone), il materiale, gli onorari dell’infermiere (iniezione) e del medico(lettura); possibilmente il costo dei trattamenti dell’infezione latente indebitamente prescritti a causa della specificità insufficiente dell’IDR.



generalizzata a tutti gli attori medicosociali non è prioritaria, maè centrale per i professionisti della salute regolarmente confron-tati alla malattia o impiegati nel follow-up medicosociale dellepopolazioni a rischio elevato; per gli altri è necessaria laconoscenza delle risorse da mobilitare caso per caso.

Questo è il motivo per cui è utile per ogni medico conoscerele coordinate del CLAT più vicino (la lista è disponibile eaggiornata sul sito Internet della società di pneumologia dilingua francese) e rivolgersi, in caso di necessità, alla DDASS oa un esperto medico regionale.

Il lavoro in rete è la migliore garanzia di una partecipazioneequa e coordinata di ogni attore.

Una formazione continua sulla lotta antitubercolare è pro-posta da una decina di anni da un organismo di formazioneall’interno dell’università «Louis Pasteur» di Strasburgo, una DIU

è in corso di preparazione sotto l’egida della Società di pneu-mologia di lingua francese e i medici ispettori sanitari benefi-ciano di sedute decentrate per iniziativa della Direzione generaledella sanità.

Oltre alle filiere di salute e sociali, è auspicabile una sensibi-lizzazione delle popolazioni a rischio elevato.

■ Valutazione

Valutazione dell’impatto

Epidemiologia molecolare

Un mezzo moderno per valutare l’impatto del follow-up deisoggetti contatto consiste nel misurare la percentuale dei casiraggruppati di tubercolosi con uno studio genetico dei micobat-teri: si dovrebbe osservare una riduzione progressiva di questiraggruppamenti di casi a vantaggio di un’eterogeneità cheindica delle riattivazioni delle infezioni provocate da ceppiindipendenti sul piano epidemiologico.

Incidenza

In fin dei conti, l’impatto delle misure di lotta antitubercolaresi valuta sulla stabilizzazione e, quindi, sulla riduzione dell’inci-denza globale della malattia. A tale proposito, la Francia è inuna buona posizione, con un tasso globale di incidenza infer-iore a 10/100 000 e una tendenza leggermente decrescente(Fig. 1). Tuttavia, è interessante considerare l’incidenza in tuttele popolazioni e si constata allora una dinamica sfavorevole ascapito di certi gruppi a rischio elevato, come le personemigranti o in precarietà [2]. Questo è il motivo per cui la leggedella salute pubblica fissa come obiettivo quello di «mantenerel’incidenza globale della tubercolosi rafforzando la strategia dilotta sui gruppi e sulle zone a rischio», utilizzando, comeindicatore, l’incidenza annuale e regionale nei gruppi a rischio(legge n° 2004-806 del 9 agosto del 2004 relativa alla politica disalute pubblica; JO dell’11 agosto del 2004, 85 p. Determinantidi sanità pagine 69 e seguenti).

Si deve notare che l’evoluzione dell’incidenza non derivasolamente dal follow-up dei soggetti contatto né dall’efficaciadelle misure di lotta antitubercolare, ma anche da fattoriindipendenti, come la demografia delle popolazioni a rischio, la

Tabella 5.Trattamenti delle infezioni tubercolari latenti.

Modalità deltrattamento

Riduzione del rischiodi tubercolosi

Effettiindesiderabili a

Isoniazide per 6,9 o 12 mesi[20, 21, 24, 50,

51]

- dal 60 al 90% Epatiti cliniche0,1-1% [4] b

Isonazidee rifampicinaper 3 o 4 mesi[24, 52]

- dal 40 al 70%

equivalentea isoniazide 6 mesi

Idem +quelli della rifampicina

Rifampicinaper 3 o 4 mesi[24, 52]

- 63% Interazioni

Nausea

Colorazioni dei fluidicorporei

Eruzioni cutanee

Epatotossicità2,7% [53-56]

Rifampicinae pirazinamideper 2 mesi [57]

- 80% Epatiti mortali

Terapianon raccomandata

a Principali effetti segnalati negli studi; sono possibili altri effetti.b Questa tossicitàaumentaconladuratadel trattamento, il consumodialcol, l’età,il post-partum, l’associazione con farmaci epatotossici, i precedenti di epatitevirale e in caso di elevazione preterapeutica delle transaminasi. Lo studio diFerebee [21] segnala tre decessi imputabili su 20 840 soggetti trattati.

Tabella 4.Raccomandazioni di utilizzo dei test immunologici in vitro per la diagnosi di infezione tubercolare.

Centers for Disease Control (CDC)2005 [14]

Royal College of Physicians (RCP)2006 [48]

Haute autorité de santé (HAS)2006 [49]

Diagnosi dell’infezione Sì, tutte indicazioni di IDR a Sì, ma solo dopo IDR, se positiva Indagine attorno a un caso(solo adulti di più di 15 anni)

Negli immigrati Sì No

Sorveglianza del personale sanitario Sì Sì

Prima dell’immunosoppressore Sì Sì (anti-TNFa)

Prima del BCG Sì

Aiuto alla diagnosi di tubercolosi Sì Forme extrarespiratorie

Diagnosi di rischio della tubercolosi No

Differenza tra infezione latente e tubercolosi No

Impiego nel bambino No No

Impiego nel paziente immunodepresso b No No

Tenere conto del contesto c Sì

Intervallo da rispettare dopo il contatto d Sì

Indicazioni dei trattamenti delle infezionilatenti

Come l’IDR Come l’IDR

In caso di risultato ignoto Secondo test o IDR Consultare uno specialista

IDR: intradermoreazione; TNF: tumour necrosis factor.a Includendo i soggetti contatto, gli immigrati vaccinati con BCG, il personale sanitario e tutti gli altri screening (prigione, persone senza dimora).b Includendo l’infezione da virus dell’immunodeficienza umana, gli antagonisti del TNFa, le altre terapie immunosoppressive, alcuni cancri, il diabete mellito, la silicosi el’insufficienza renale cronica per i CDC.c Il valore predittivo positivo dipende dalla prevalenza dell’infezione nella popolazione testata come per l’IDR alla tubercolina. Il valore predittivo negativo insufficiente nonpermette di scartare la diagnosi di infezione in presenza di un test negativo se la persona presenta segni di tubercolosi o è immunodepressa.d Rischio di falsi negativi se il test è troppo precoce, come per l’IDR.



prevalenza della precarietà, la prevalenza delle immunodepres-sioni o la possibilità di crisi sanitarie. In effetti, la tubercolosi èuna malattia sociale a componente medica che richiede unarisposta globale.

Mortalità

L’evoluzione della mortalità per tubercolosi è un altroindicatore difficile da quantificare. La valutazione del migliora-mento degli anni di vita guadagnati calcolati in base alla qualitào all’handicap (quality-adjusted life years [QALY] e disabilityadjusted life years [DALY]) in funzione delle azioni non èdisponibile in Francia.

Valutazione della coperturadella popolazione

Comprende la disponibilità degli attori, in particolare dellestrutture di lotta antitubercolare (cfr. supra), la formazione degliattori e la disponibilità di protocolli nazionali.

La valutazione delle procedure valuta la loro conformità aiprotocolli nazionali o alle raccomandazioni. Per quanto riguardale inchieste intorno a un caso, i rapporti delle attività dei CLATconsiderano gli indicatori e gli obiettivi seguenti:• percentuale di inchieste realizzate intorno ai casi di tuberco-

losi contagiosa e dei trattamenti delle infezioni tubercolarilatenti recenti rilevate;

• percentuale di inchieste intorno a un caso di tubercolosicontagiosa con almeno un soggetto contatto identificato;

• percentuale dei soggetti seguiti (e trattati, se necessario) tra isoggetti contatto identificati.

Indicatori dei rapporti di attivitàInfine, alcuni indicatori di funzionamento e di risultato sono

regolamentari. La gestione dei dati dei rendiconti ambientali(cfr. supra) è un mezzo di valutazione del funzionamento di unCLAT.

L’accessibilità alle cure di prevenzione, l’attuazione diprotocolli nazionali, la formazione e la valutazione sono degliassi del nuovo programma di lotta antitubercolare 2007-2009.


Indicazioni al trattamento delle infezioni latentisecondo il Consiglio superiore dell’igiene pubblicadi Francia [5, 38]

• Preliminari (da [5]):C dopo aver escluso una tubercolosi;C dopo aver valutato gli effetti indesiderati e le

controindicazioni;C dopo aver favorito la compliance;C probabilità di resistenze?

• Soggetti contatto (da [5]):C bambini di meno di 15 anni con un’infezione latente

(o prima di una seconda IDR);C adulti non immunodepressi con infezione tuber-

colare latente recente;C soggetti immunodepressi o a rischio di diventarlo.

• Migranti (da [38]):C infettati dal virus dell’immunodeficienza umana

secondo l’IDR: se superiore a 5 mm (non vaccinato)o a 10 mm (vaccinato);

C bambini di meno di 15 anni: se l’IDR è superiore a10 mm (non vaccinato) o a 15 mm (vaccinato);

C sequele radiologiche di tubercolosi non trattata.• Professionisti (da [5]).


Indicazioni al trattamento delle infezioni latentisecondo la Società di pneumologia di linguafrancese [37]

• Preliminari:C dopo il parere di un medico competente nella lotta

antitubercolare.• Soggetti contatto:

C bambino di meno di 2 anni anche senza alcunaprova iniziale di infezione;

C adulti o bambini immunodepressi anche senzaalcuna prova iniziale di infezione tubercolare latente;

C adulti o bambini immunodepressi, qualunque sial’IDR;

C bambino con un’infezione latente (criterio di IDR);C adulto con un’infezione latente (criterio di IDR);

salvo se l’età è superiore a 80 anni.• Migranti:

C immigrati in Francia da meno di 2 anni conun’infezione latente (criterio IDR);

C se infezione da virus dell’immunodeficienza umana(criterio IDR).

• Professionisti:C IDR suggestiva di infezione tubercolare.

• Infezione da virus dell’immunodeficienza umana:C se soggetto contatto (criterio IDR);C se contatto probabile (criterio IDR): migrante,

soggetto che fa uso di droghe, precario, sanitario.

“ Punto importante

Realizzazione del trattamento di un’infezionelatente• Interpretazione dell’IDR (o test in vitro) e del contesto(intervento medico).• Visita pluriprofessionale di pretrattamento:

C escludere una tubercolosi (malattia);C raccolta di informazioni (antibiogramma dei bacilli

del caso indice, precedenti del soggetto contatto,contesto familiare e sociale, esame clinico eradiografia toracica);

C fattori di rischio di tubercolosi;C fattori di rischio di tossicità del trattamento o di

interazioni;C fattori di compliance/non compliance;C accesso alle cure, esigenze elementari della vita

quotidiana, diritto al soggiorno;C informazione-educazione terapeutica;C prescrizione del dosaggio di riferimento delle

transaminasi.• Raccomandazione (o meno) di un trattamento,fornitura di piastrine di informazione (programma ditrattamento, effetti collaterali, coordinate del CLAT).• Comunicazione della raccomandazione al medicocurante o prescrizione diretta• Follow-up del paziente trattato:

C efficacia (tubercolosi?);C tossicità-tolleranza;C compliance.

• Valutazione di fine trattamento e conclusioni.



■ ConclusioniLe azioni preventive della tubercolosi intorno a un caso sono

un effetto maggiore del programma nazionale di lotta antitu-bercolare in Francia. Questo iter di salute pubblica fa ricorso auna catena di solidarietà medicosociale che comprende nume-rosi attori. Questi attori dovrebbero beneficiare di un corso diformazione specifica e aggiornata. La comunicazione tra di essiè essenziale.

Anche se restano da compiere dei progressi su alcuni puntitecnici (diagnosi delle infezioni latenti), terapeutici (i soggetti acontatto con pazienti portatori di bacilli resistenti) o di valuta-zione, i fondamenti della lotta antitubercolare sono obiettivi eben comprensibili. Il follow-up dei soggetti contatto si integrain un piano più globale che comprende lo screening e iltrattamento delle infezioni latenti [39] nelle altre popolazioni arischio elevato (cfr. supra), la diagnosi precoce dei casi dimalattia tubercolare, l’isolamento dei malati contagiosi e lavaccinazione con BCG. L’azione sulle determinanti socioecono-miche dello stato di salute è un’altra componente indissociabiledella prevenzione della tubercolosi.

I protocolli nazionali richiedono sempre un adattamento casoper caso, un’evolutività che segua le tendenze epidemiologichedella malattia e una riflessione etica.

Noi abbiamo voluto presentare qui uno strumento attualeche faciliti la comprensione, la motivazione e il coinvolgimentodei medici confrontati alla tubercolosi o interessati alla lottaantitubercolare.

I dati personali provengono dal servizio delle azioni diprevenzione sanitaria (Caporeparto Dott. G. Vierling), polo diaiuto alla persona, Conseil générale du Bas-Rhin.

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Per saperne di piùwww.invs-sante.fr.www.splf.org.www.depulp.com.

P. Fraisse ([email protected]).Groupe tuberculose de la SPLF/CNMR, Service de pneumologie, Hôpital de Hautepierre, 67098 Strasbourg cedex 2, France.

Ogni riferimento a questo articolo deve portare la menzione: Fraisse P. Iter diagnostico e terapeutico di fronte a un contagio tubercolare. EMC (ElsevierMasson SAS, Paris), Trattato di Medicina Akos, 6-0730, 2008.

Disponibile su www.em-consulte.com/it

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