IQEN INFORME QUINCENAL EPIDEMIOLÓGICO NACIONAL

Contenido Circulación de Carbapenemasas tipo New Delhi Metalo-β-lactamasa (NDM), Colombia, 2011 a 2013 ……121

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Ministro de Salud y Protección Social Alejandro Gaviria Uribe Dirección General en Salud Pública Lenis Enrique Urquijo Velásquez Director General, Instituto Nacional de Salud Fernando Pio de la Hoz Restrepo Director de Vigilancia y Análisis del Riesgo en Salud Pública Máncel Enrique Martínez Durán Comité Editorial Oscar Eduardo Pacheco García Danik de los Ángeles Valera Antequera Andrea Patricia Villalobos Rodríguez Ivonne Natalia Solarte Agredo Jacqueline Espinosa Martínez Liliana Castillo Rodríguez Pablo Enrique Chaparro Narváez Vilma Fabiola Izquierdo Natalia Muñoz Guerrero Milena Rodríguez Máncel Martínez Ramos Edición y corrección de estilo Máncel Martínez Ramos Diseño y Diagramación Claudia P. Clavijo A. Dirección de Vigilancia y Análisis del Riesgo en Salud Pública, INS Instituto Nacional de Salud Avenida calle 26 Nº. 51-20

Bogotá, D.C., Colombia El Informe Quincenal Epidemiológico Nacional, IQEN, es una publicación quincenal de la Dirección de Epidemiología y Demografía del Ministerio de Salud y Protección Social y de la Dirección de Vigilancia y Análisis del Riesgo en Salud Pública del Instituto Nacional de Salud. Los datos y análisis pueden estar sujetos a cambio. Las contribuciones enviadas por los autores, son de exclusiva responsabilidad de los mismos y todas deberán ceñirse a las normas y principios éticos nacionales e internacionales. El comité editorial del IQEN agradece el envío de sus contribuciones a la Dirección de Vigilancia y Análisis del Riesgo en Salud Pública del Instituto Nacional de Salud, mayor información en el teléfono 2207700, extensiones 1382, 1486. Cualquier información contenida en el IQEN es de dominio público y puede ser citada o reproducida mencionando la fuente.

Cita sugerida: Vigilancia epidemiológica comunitaria en las entidades territoriales departamentales y distritales, Colombia, 2012, Inf Quinc Epidem Nac 2013; 18 (10): 111-120.

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Circulación de Carbapenemasas tipo New Delhi Metalo-β-lactamasa (NDM), Colombia, 2011 a 2013

Ovalle MV 1, Duarte C

2, Saavedra SY

2, Villalobos AP

1, González MN

2, Barrero LI

1, Rivera SM

1,

Corredor SM1, Beltrán M

3, Valera DA

4

1Equipo Infecciones Asociadas a la Atención en Salud (IAAS),

2Grupo de Microbiología,

3Dirección

Redes en Salud Pública, 4Dirección de Vigilancia y Análisis del Riesgo en Salud Pública Colombia.

Instituto Nacional de Salud.

Resumen

Introducción: La circulación de enterobacterias y bacterias Gram negativas no fermentadoras productoras de carbapenemasas tipo NDM, se han convertido en un problema de salud pública a nivel mundial, debido a la alta tasa de mortalidad asociada y a su rápida diseminación. De acuerdo a la alerta de la Organización Mundial de la Salud y de la Organización Panamericana de la Salud emitida desde el 2011, el Instituto Nacional de Salud de Colombia ha fortalecido la capacidad del Laboratorio de Microbiología para la detección de mecanismos de resistencia. Objetivo: Describir la circulación de carbapenemasas tipo New Delhi Metalo-β-lactamasa en Colombia hasta mayo de 2013. Materiales y métodos: Los aislamientos fueron remitidos por las entidades territoriales y procesados por el Grupo de Microbiología del Instituto Nacional de Salud. La identificación y perfil de susceptibilidad antimicrobiana se confirmaron por métodos automatizados (Vitek2, Phoenix) y técnica de difusión de disco (Kirby-Bauer) de acuerdo a los parámetros del CLSI-2013. Las carbapenemasas fueron detectadas fenotípicamente utilizando test modificado de Hodge y pruebas de sinergismo usando los inhibidores EDTA-SMA y ácido fenil borónico (APB); y confirmadas por PCR convencional para detectar los genes

blaKPC, blaVIM, blaIMP, blaNDM y en Acinetobacter baumannii adicionalmente blaOXA-23, blaOXA-24, blaOXA-51 y blaOXA-58. Resultados: Se identificaron 10 aislamientos bacterianos de Providencia rettgeri, siete Klebsiella pneumoniae y uno de A. baumannii. Todos los aislamientos presentaron el gen blaNDM, fueron negativos para la prueba de ácido borónico y positivos para EDTA/SMA excepto el aislamiento proveniente de Norte de Santander que presentó una prueba EDTA/SMA negativa y presencia simultánea de dos carbapenemasas (KPC y NDM). Conclusiones: Es importante fortalecer la vigilancia por el laboratorio a través de la detección de mecanismos de resistencia y establecer las medidas de prevención y control oportunas que eviten la diseminación de estos patógenos. Palabras clave: Vigilancia en salud pública, carbapenémicos (carbapenems), tipificación molecular, resistencia bacteriana (drug resistance bacterial), New Delhi Metalo-β-lactamasa, clonalidad, ácido borónico (boronic acid), ácido etilendiaminotetraacético (ethylndinitrilotetraacetic acid). .

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Introducción La circulación de bacterias productoras de carbapenemasas se ha convertido en un problema de salud pública a nivel mundial, no solo por la dificultad en el tratamiento ya que este mecanismo de resistencia inactiva los antibióticos carbapenémicos y betalactámicos; sino por la importancia clínica y epidemiológica debido a la alta tasa de mortalidad asociada y a su rápida diseminación en el medio hospitalario (1,2). De acuerdo a la clasificación Ambler, las enzimas más frecuentes de las carbapenemasas clase A son KPC, GES, SME, IMI y NMC inhibidas por el ácido clavulánico, tazobactam y ácido borónico, las de clase B (metalo-β-lactamasas) son enzimas tipo VIM, IMP y NDM inhibidas por ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) o quelantes de cationes divalentes y las clase D (oxacilinasas) tipo OXA identificadas principalmente en Acinetobacter baumannii (3,4). La diseminación de carbapenemasas del tipo KPC y metalo-β-lactamasas (MBL) se produce a través de genes localizados en plásmidos que están asociados con estructuras genéticas móviles (secuencias de inserción, integrones y transposones), lo cual permite su diseminación de una forma más rápida (1). En el 2008, se documentó el primer hallazgo de una nueva metaloenzima en Klebsiella pneumoniae aislada de un paciente sueco que había viajado a la ciudad de New Delhi, esta enzima se denominó “New Delhi metalo-β-lactamasa” (NDM), por su origen geográfico. La metalo-β-lactamasa tipo NDM (variante alélica 1) (NDM-1) ha sido identificada inicialmente en Inglaterra, India y Pakistán, posteriormente se notificaron casos en otros países de Europa, Japón, Australia, Canadá, Estados Unidos de América y recientemente en América Central (5-7).

La enzima NDM-1 se encuentra principalmente en K. pneumoniae, aunque también se puede encontrar en otras enterobacterias y bacterias Gram negativas no fermentadoras; recientemente se ha aislado en A. baumannii y Pseudonomas aeruginosa en Paraguay y algunos países de Europa respectivamente (4,8). La coproducción de NDM-1 y otras carbapenemasas tales como KPC, OXA-23 y OXA-48 han sido reportadas en India en enterobacterias y A. baumannii (9,10,11). En noviembre de 2011, la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Organización Panamericana de la Salud (OPS) emitieron una alerta epidemiológica comunicando el primer hallazgo de carbapenemasa tipo NDM en Latinoamérica, detectado en Guatemala en aislamientos de K. pneumoniae no relacionados con los casos de Europa (12). En Diciembre de 2012, OMS y OPS emitieron una segunda alerta donde se informó la diseminación de este mecanismo de resistencia en Sur América; en Uruguay (junio 2012) donde se detectaron tres pacientes colonizados por Providencia rettgeri portadora de carbapenemasa tipo NDM y en Paraguay (noviembre de 2012) se notificó el hallazgo de carbapenemasa tipo NDM en aislamientos de A. baumanni en pacientes hospitalizados (13). Estas alertas de la OMS y la OPS incluyen recomendaciones a los Estados miembros para incrementar los esfuerzos en la implementación de medidas de prevención y control de las infecciones asociadas a la atención de salud (IAAS), ante la detección y diseminación local de microorganismos multirresistentes con presencia de este mecanismo de resistencia en todas las instituciones de salud (13).

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Adicionalmente, se han documentado otros hallazgos de este mecanismo de resistencia en América Central y en América del Norte, como en el caso de México en el que se detectaron cuatro aislamientos de P. rettgeri obtenidos de pacientes con infección urinaria en una unidad de cuidado intensivo (14). Situación actual en Colombia Como resultado de la inclusión de la vigilancia nacional de IAAS, resistencia y consumo de antimicrobianos al Sistema Nacional de Vigilancia en Salud Pública (Sivigila) en el 2012, la Dirección de Redes de Laboratorios del Instituto Nacional de Salud (INS) inició el proceso de fortalecimiento técnico y tecnológico del Grupo de Microbiología; estos avances han permitido que el INS realice la detección de mecanismos de resistencia, la caracterización fenotípica y genotípica de patógenos de importancia hospitalaria y de perfiles de resistencia inusuales. A raíz del reporte realizado en julio de 2012 por parte de la Secretaria Distrital de Salud de Bogotá de los primeros aislamientos de K. pneumoniae productores de metalo-β-lactamasa tipo NDM en uno de sus hospitales, el INS publicó la Circular 056 y 057 en Agosto de 2012 (15,16) donde se generó la alerta nacional de la circulación de este mecanismo de resistencia en el país y se hizo un llamado para fortalecer las acciones de prevención, vigilancia y control de la emergencia y diseminación de estos microorganismos. El Grupo de Microbiología del INS como Laboratorio Nacional de Referencia se ha encargado de realizar transferencia de conocimiento a los laboratorios departamentales y a su respectiva red pública y privada en la detección de perfiles de resistencia que incluye la detección de bacterias productoras de metalo-β-lactamasa tipo NDM.

El objetivo del presente documento es describir la circulación de carbapenemasas tipo New Delhi Metalo-β-lactamasa (NDM) en Colombia reportados al INS hasta mayo de 2013.

Materiales y métodos

Se llevó a cabo un estudio descriptivo en el cual se caracterizaron los aislamientos con sospecha de NDM reportados al INS, obtenidos a partir de muestras de sangre, orina, lavado bronquial, úlcera calcánea y secreción abdominal provenientes de siete instituciones de salud (públicas y privadas). Todos los aislamientos fueron remitidos por las entidades territoriales al Grupo de Microbiología del INS para confirmar su identificación y susceptibilidad por método

automatizado (Vitek, Biomerieux, France y Phoenix, Becton Dickinson, USA) y E test (AB bioMérieux, Solna, Suecia), a los siguientes antimicrobianos: imipenem, meropenem, ertapenem, aztreonam, cefotaxime, ceftazidima, amikacina y ciprofloxacina. Para el control de calidad en las pruebas de susceptibilidad se utilizó la cepa Escherichia coli ATCC 25922. Para los resultados de susceptibilidad se emplearon los puntos de corte y criterios de interpretación siguiendo las recomendaciones del Estándar Internacional de Laboratorios Clínicos (CLSI, por sus siglas en Inglés) 2013. Como pruebas fenotípicas para la detección de carbapenemasas en enterobacterias se realizaron el test modificado de Hodge, ácido borónico y para la detección de Metalo-β-lactamasa (MBL) en enterobacterias y bacterias no fermentadoras se llevó a cabo la prueba de ácido etilendiaminotetraacético/ácido mercaptoacetico (EDTA/SMA). En cuanto al control de calidad para las pruebas de ácido borónico y test de Hodge se utilizaron las cepas K. pneumoniae ATCC 1705 (control positivo) y K. pneumoniae ATCC BAA 1706 (control negativo), y para la

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prueba de EDTA/SMA la cepa K. pneumoniae ATCC BAA 2146 (control positivo). El Grupo de Microbiología del INS realizó la confirmación genotípica de aquellos aislamientos con sospecha de Metalo-β-lactamasa (MBL), en los cuales se evaluó la presencia de los genes blaNDM, blaVIM ó blaIMP que codifican para MBL y blaKPC para carbapenemasas tipo serina, para Acinetobacter spp adicionalmente se evaluó la presencia de OXA 23, 24, 51 y 58 por medio de PCR convencional. El análisis molecular para establecer la relación genética e identificación de clones circulantes se llevó a cabo de manera separada (debido a las diferencias en género y especie) en aquellas instituciones que remitieron más de tres aislamientos, por tal razón esta caracterización se realizó solo en dos instituciones (correspondientes a Bogotá y Bucaramanga). Debido a que los aislamientos de K.pneumoniae productores de NDM detectados en Bogotá fueron el primer hallazgo en Colombia, estos se remitieron al Centro Regional de Referencia ANLIS "Dr Carlos G Malbran" Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas - Servicio de Antimicrobianos en Buenos Aires Argentina (Centro de Referencia Regional OPS), quienes establecieron la relación genética por medio de electroforesis en campo pulsado (PFGE por sus siglas en Inglés: Pulsed field gel electrophoresis) utilizando la enzima XbaI. La tipificación molecular de los aislamientos de P.rettgeri provenientes de Bucaramanga se realizó con la técnica de Rep - PCR (Diversilab – Biomerux) y se determinó el porcentaje de similitud por el método de Kullback – Leibler para establecer la relación clonal.

Consideraciones éticas

De ac e do a las no mas cient icas t cnicas administ ati as a a la in esti ación en sal d del iniste io de

al d otección ocial de la e lica de olom ia es ecialmente se n la esol ción N del de ct e de este est dio se clasi icó como na in esti ación sin ies o no e i ió consentimiento informado. El manejo de los datos mantuvo estrictos parámetros de confidencialidad.

Resultados Descripción Epidemiológica En el 2011 en Bogotá se presentó un brote de K.pneumoniae productora de metalo-β-lactamasa tipo NDM aislados en muestras de sangre de seis pacientes (siete aislamientos) en una Unidad de Cuidado Intensivo (UCI) neonatal, el cual fue notificado al INS en julio de 2012. Dicho brote fue controlado por la institución mediante la implementación de medidas de prevención y control para microorganismos multirresistentes (higiene de manos, aislamiento de pacientes, desinfección de áreas y limitación del ingreso a UCI, entre otras). En Bucaramanga se reportaron cinco casos de P.rettgerii productora de metalo-β-lactamasa tipo NDM (dos casos en noviembre de 2012 y tres en enero de 2013). En cuatro de los cinco casos reportados se aisló el patógeno a partir de muestras de orina obtenidas por sonda y en el caso restante se aisló a partir de una muestra de lavado bronquial. Los casos documentados correspondieron a colonizaciones. La institución implementó las medidas de prevención y control de infecciones necesarias, entre las que se destacó el fortalecimiento de la adherencia al protocolo de inserción y manejo de sonda vesical. A su vez, se intensificó la búsqueda activa de casos desde el laboratorio de microbiología. Hasta la fecha no se han reportado nuevos aislamientos en esta región.

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En Febrero de 2013 en la ciudad de Cali se reportó un caso de A. baumannii productor de metalo-β-lactamasa tipo NDM, proveniente de una muestra de secreción abdominal. El paciente involucrado falleció en shock séptico a los 19 días posteriores a la toma del cultivo y no fue posible establecer una relación del microorganismo con la muerte debido a las múltiples comorbilidades asociadas. Así mismo, las instituciones relacionadas en la atención de

este paciente fortalecieron la implementación de las precauciones de aislamiento estándar y de contacto. En Marzo de 2013 se detectó un aislamiento de K. pneumoniae en un paciente de la ciudad de Cúcuta con presencia de metalo-β-lactamasa tipo NDM y coproducción de KPC, proveniente de una muestra de orina.

En Mayo de 2013 se detectaron tres casos nuevos de P. rettgeri con presencia de metalo-β-lactamasa tipo NDM provenientes de muestras de orina (tres aislamientos) y de una úlcera calcánea (un aislamiento), obtenidos de pacientes atendidos en tres instituciones de Bogotá. Por otra parte, en este mismo mes el INS recibió un nuevo caso de P. rettgeri tipo NDM proveniente del municipio de Madrid (Cundinamarca) aislado a partir de muestra de orina.

Caracterización fenotípica Los perfiles de resistencia y la caracterización molecular de los aislamientos recibidos de Bogotá, Bucaramanga, Cúcuta, Madrid y Santiago de Cali se presentan en la tabla 1.

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Todos los aislamientos procesados fueron negativos para la prueba de ácido borónico y positivos para EDTA-SMA a excepción del aislamiento proveniente de Cúcuta quien presentó una prueba EDTA-SMA negativa en el cual se detectó la presencia simultánea de dos carbapenemasas (KPC y NDM). En relación a los resultados del TMH, se observó que de los 18 aislamientos procesados, 11 fueron negativos y siete (seis provenientes de Bogotá y uno de Cúcuta) fueron positivos. Caracterización genotípica Los primeros seis aislamientos de K.pneumoniae reportados fueron caracterizados genotípicamente por el Centro Regional de Referencia ANLIS "Dr. Carlos G Malbran" Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas, Servicio de Antimicrobianos en Buenos Aires Argentina, utilizando la técnica de electroforesis en campo pulsado, se determinó que dichos aislamientos se

relacionaron genéticamente agrupándose en un solo pulsotipo (Ver Figura 1).

Figura 1. Electroforesis en Campo Pulsado (PFGE)

Tomada del Informe de Resultados PFGE- K. pneumoniae Instituto Carlos Malbrán 2012 Muestras: M: PFGE Lambda Ladder; 1:kpn232, 2:kpn233, 3:kpn234, 4:kpn237; 5;kpn238, 6:kpn239, 7:kpn241. Los carriles 5 (punta de catéter) y 6 (sangre) corresponden a dos aislamientos bacterianos recuperados en un mismo paciente

Adicionalmente la institución de salud remitió éstos aislamientos al Laboratorio de Genética Molecular Bacteriana de la Universidad El Bosque, los cuales fueron y tipificados por la técnica de MLST (Multilocus Sequence Typing) y presentaron una nueva secuencia tipo ST1043 que no había sido reportada en aislamientos bacterianos con esta metaloenzima (17).

En cuanto a los aislamientos de P.rettgeri provenientes de Bucaramanga se utilizó la técnica de Rep - PCR (Diversilab – Biomerieux) y se determinó el porcentaje

de similitud por el método de Kullback – Leibler. Como se observa en la figura 2 los aislamientos se relacionaron clonalmente presentando un porcentaje de similitud del 98,3%.

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Figura 2. Tipificación molecular por rep – PCR de aislamientos de P.rettgeri con metalo-β-lactamasa tipo NDM recuperados de Santander

Discusión Los primeros aislamientos de Klebsiella pneumoniae productores de metalo-β-lactamasa tipo NDM encontrados en el país, muestran resistencia a todos los antibióticos betalactámicos probados, ciprofloxacina y amikacina y sensibilidad frente a monobactámicos (aztreonam), sin presencia de otro mecanismo de resistencia; mientras que los aislamientos de K. pneumoniae detectados en Guatemala (primer hallazgo en Latinoamérica) presentaron un perfil de sensibilidad a amikacina y resistencia a aztreonam con presencia de BLEE (SHV) (7). El aislamiento de K. pneumoniae (RB 240) que presentó la coproduccion de las dos carbapenemasas (KPC y NDM), reportó resistencia a aztreonam y pruebas de EDTA/SMA y ácido borónico negativas y TMH positivo lo cual refleja diferentes niveles de expresión. Otros autores han reportado hallazgos similares de aislamientos con presencia de dos carbapenemasas, como el caso presentado en India donde se detectó un

aislamiento de K. pneumoniae procedente de una muestra de orina en el cual se identificó la presencia de NDM-1 y KPC -2 (12); detecciones similares han sido reportadas en aislamientos de Citrobacter freundii con presencia de genes de NDM-1 y VIM-4 y OXA-181 una paciente de la India procedente de Francia (18), y en Acidetobacter baumannii con coproducción de NDM y OXA 23. En Colombia se ha detectado la coproduccion de carbapenemasa tipo KPC y VIM en aislamientos de K.pneumoniae (19) y de P. aeruginosa (20). Hasta la fecha no se habia reportado la co-producicon de NDM y KPC en America, siendo este el primer reporte. Por otra parte de los 10 aislamientos de P. rettgeri, nueve presentaron resistencia a los betalactámicos probados, ciprofloxacina y amikacina y sensibilidad a aztreonam; perfil muy similar a los reportado por Barrios y colaboradores en México (14). Es de resaltar que un aislamiento de P. rettgeri proveniente de una institución de Bogotá presentó un perfil de resistencia con sensibilidad a imipenem, ertapenem, ciprofloxacina y amikacina y resistencia frente a meropem y aztreonam.

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Con relación al aislamiento de A. baumannii productor de NDM se observó un perfil de resistencia frente a betalactámicos y sensibilidad a ciprofloxacina y amikacina, muy similar a lo reportado por otros autores (21). La falta de información de los últimos casos encontrados limitó la realización de una caracterización epidemiológica completa. Los resultados presentados muestran la importancia de fortalecer la vigilancia por el laboratorio a través de la detección de mecanismos de resistencia al igual que contribuyen para establecer las medidas de prevención y control oportunas que eviten la diseminación de estos patógenos Recomendaciones a laboratorio clínico: De acuerdo a los hallazgos detectados durante este periodo se generan las siguientes recomendaciones a todas los laboratorios de las instituciones de salud:

Establecer una vigilancia activa por el laboratorio no solo de enterobacterias sino en bacterias Gram negativas no fermentadoras (Acinetobacter spp y Pseudomonas aeruginosa), realizando las pruebas complementarias con el disco de EDTA-SMA para detectar los aislamientos con presencia de metalo-β-lactamasa.

Informar inmediatamente al comité de infecciones de la institución el hallazgo de un aislamiento bacteriano con sospecha de metalo-β-lactamasa; posteriormente notificar y remitir el aislamiento al Laboratorio de Salud Pública Departamental y/o Distrital para su confirmación.

Recomendaciones al Comité de Infecciones:

Notificar inmediatamente a la entidad territorial respectiva los aislamientos que presenten prueba fenotípica de EDTA/SMA positiva (sospecha de metalo-β-lactamasa).

Frente a la sospecha de un aislamiento bacteriano productor de carbapenemasa, la institución de salud debe fortalecer las medidas de prevención y control necesarias para contener su diseminación a otros pacientes, dentro de las cuales se encuentra la higiene de manos, medidas de aislamiento (estándar y contacto), limpieza y desinfección, educación al personal y búsqueda activa de casos, así mismo se debe asegurar el cumplimiento de las medidas de prevención y control en el traslado de los pacientes y otras medidas mencionadas en el protocolo de vigilancia de infecciones asociadas a dispositivos en UCI (21).

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