NEFROPATIA E RISCHIOCARDIOVASCOLARE

Malattia coronarica (%) 14Angina pectoris (%) 19Insufficienza cardiaca (%) 31Aritmie (%) 7

Massa VS (g/m2) 158±48Ipertrofia VS (%) 74

Concentrica (%) 44Eccentrica (%) 30

Dilatazione VS (%) 35Disfunzione sistolica (%) 15

Alterazioni cardiovascolari ed ecocardiografiche neipazienti che iniziano il trattamento dialitico

01020304050607080

75-50 50-25 < 25 Dialisi

Clearance Creatinina (ml/min)

LVH

%

Prevalenza di IVS nell’ insufficienza renale

Perché il nefropatico è a rischiodi malattia cardio-vascolare?

• Proteinuria/microalbuminuria• Ipertensione arteriosa• Sovraccarico di volume• Iperattivazione del RAAS• Anemia• Disturbi CaxP e PTH• Iperattività simpatica• Disfunzione endoteliale

Perché il nefropatico è a rischiodi malattia cardio-vascolare?

• Aumento fattori trombogeni• Malnutrizione• Fattori emergenti:- Fattori dell’infiammazione (PCR, citochine ecc)- Iperomocisteinemia- Aumento dello stress ossidativo (ADMA, AGE)- Accumulo di tossine cardio- tossiche

RISCHIO CARDIOVASCOLAREGLOBALE

FATTORI TRADIZIONALI• Ipertensione• Età• Sesso• Diabete• Colesterolo• Fumo• Danni d’organo

Statistica

• 19 milioni di pazienti con ipertensione(33%)

• 19 milioni di individui in sovrappeso (23%)o francamente obesi (9%)

• 20 milioni di persone con dislipidemia oiperglicemia a digiuno (35%)

• 4 milioni di persone con diabete (7%)

Statistica 2

• Nell’insieme circa il 23% degli italiani presentaalmeno 3 fattori di rischio della sindromemetabolica

• Tali fattori di rischio non hanno solo implicazionicardiovascolari, ma anche renali. Nei pazientisenza FR tradizionali l’IRC è presente nell’1%,mentre in coloro che hanno 5 fattori di rischio èpresente nel 9.2%.

Cosa ci deve preoccupare neipazienti con IRC?

• Non tanto l’evoluzione verso la dialisi• Ma il rischio di sviluppare malattie

cardiovascolari (troppi pazienti con IRCnon arrivano alla dialisi perché muoionoprima),

Statistica

• In America una compagnia assicurativa haseguito 28000 pazienti con filtratoglomerulare lievemente ridotto (90-60ml/min) o moderatamente ridotto (60-30).In entrambi i gruppi solo l’1% è progreditofino alla dialisi, ma il 19% dei pazientei conIRC lieve ed il 24% con IRC moderata sonodeceduti per malattie cardiovascolari.

E se non vi basta…

• Uno studio ovviamente americano hadimostrato che ogni riduzione di 15 ml/mindi filtrato comporta un rischio di eventicardiovascolari aumentato del 40%. Ilrischio è stato dimostrato attribuibile soloall’IRC e non ad altri FR associati.

• Dobbiamo quindi ridurre il rischiocardiovascolare globale.

• Il numero di pazienti da trattare perprevenire un evento CV si riducedrasticamente a parità di riduzione di PAquando si prendono in esame pazienti arischio più elevato

Il danno d’organo: uno stadio intermedio e reversibile tral’esposizione ai fattori di rischio e l’evento CV

Ipertensione IMADislipidemia microalbDiabete IVS IRCFumo ATSIpeuricemia Ictus

Fattori dirischio

Danno d’organosubclinico

Evento

Come individuare i pazientiipertesi e nefropatici chesvilupperanno con altaprobabilità una malattia

cardiovascolare ?

La microalbuminuria

• Marcatore integrato di rischiocardiovascolare

• Esame semplice• Costo contenuto• Possibilità di utilizzo su larga scala

Microalbuminuria

• Correlazione tra microalbuminuria emortalità CV sia nei diabetici che negliipertesi

• Associazione tra microalbuminuria e fattoridi rischio CV

Aumentato carico pressorioed alterazioni del ritmo

circadiano

Dislipidemia

Iperuricemia

Disfunzione endoteliale

Insulino-resistenza

Aumentata attività SRAA

Sodio sensibilità e aumentoresistenze vascolari renali

Meccanismi patogenetici

• Probabilmente l’aumentata permeabilitàglomerulare all’albumina riflette

un’ alterazione endoteliale sistemica cheprelude alla aterosclerosi conclamata.

Come determinare laMicroalbuminuria

• 30-300 mg/die (in assenza di IVU).• RIA, ELISA, nefelometria,

immunoturbidimetria.• 3 campioni di urine spot in 3 giorni diversi• Raccolta delle 24 ore• Rapporto albumina/creatinina su urine del

mattino

Ipertensione, nefropatiaincipiente e microalbuminuria

• 10-15 % dei pazienti ipertesi• Correlata con con l’età e con la durata

dell’ipertensione• Nei pazienti in trattamento farmacologico la

prevalenza è più bassa (utile wash-out)• Correlazione con MAP 24 ore• > variabilità pressoria e assenza ritmo circadiano• Pulse pressure

La microalbuminuria si associa aridotta compliance vascolare

• Rimane da chiarire se la maggior pressionedifferenziale e la microalbuminuria sianoentrambe espressione di ridottadistensibilità dell’albero vascolare

Nei pazienti ipertesi non diabetici

Microalbuminuria

Danno d’organo subclinico

IVSateromatosi sistemica

retinopatia

Microalbiminuria e IVS

Microalbuminuria

IVS di tipo concentrico(geometria ventricolare

a prognosi più sfavorevole)

Riduzione subclinicadella contrattilità

del VS

Correlazione conmalattia coronarica

(308 coronarografie)

Aterosclerosi vascolareextracardiaca

Microalbuminuria

ATS a livellocarotideo

Ats a livello degliarti inferiori

Patogenesi

Microalbuminuria

Espressione del dannoprovocato dai valori

elevati di PA ?

Indice di disfunzioneendoteliale

generalizzata ?

-associazione tra gravitàdell’albuminuria,carico pressorio e

maggior compromissioneorgani bersaglio.

Anche il RAA potrebbesvolgere un ruolo

importante:-meccanismi emodinamici- aumento permeabilità dei

capillari.

La parete dei vasi va incontroa iperplasia della componenteelastica e a processi di jalinosi

e sclerosi.Inoltre l’ ATS è preceduta

da disfunzioneendoteliale.

Ruolo dei vari componentidella risposta infiammatoria

(radicali liberi, complemento,citochine ecc)

Microalbuminuria e mortalità CVStudio PREVEND (7579 pz)

Microalbuminuria

Cardiopatia ischemica

Microalbuminuria e mortalità CVStudio Hope (5708 pz)

Rapporto albuminuria/creatininuria > 2

Aumento malattie vascolari periferiche

Studio finlandese (1069 pz)

Microalbuminuria

Eventi coronarici e mortalità cardiacaDoppia

Sempre negli ipertesi inGermania (11343 pz)

Microalbuminuria

Aumento mortalità per ictus,IMA e AOAI

Microalbuminuria e prognosirenale

IpertensioneMicroalbuminuria

NAS?

Paziente ipertesi conmicroalbuminuria presentano:

-riduzione portata ematica renale-aumento delle resistenze

vascolari

Microalbuminuria e diabete

Diabete 1 tipo

+

-

Nefropatia conclamataRischio alto

Nefropatia conclamataRischio + basso

Microalbuminuria e diabete

Diabete II tipo +

-

Rischio CValto

Rischio CV+ basso

Rene ?+

Utilità nel diabetico

Identificare i pz a più alto rischio CV equelli a rischio di sviluppare nefropatia

Verificare l’effetto renoprotettivo dellaterapia antiipertensiva

ANGIOTENSINA II

AII Antagonisti:Meccanismo di azione

Recettori dell’Angiotensina II(sottotipo AT1)

Vasocostrizione

Regolazione della pressione arteriosa

Secrezione dialdosterone

BradichininaSostanza PEncefaline

Meccanismo primario diazione antiipertensiva:

blocco del legame dell’ A-IIal recettore AT1

ChimasiCAGE

Catepsina G

Attivazionesimpatica

Angiotensinogeno

Angiotensina I

Angiotensina II

Losartan

Non-ACE* ACE

Frammentiinattivi

Renina

*Il significato clinico di questa via metabolica non è stato stabilito

sartanico

Duplice effetto antiproliferativo* (?)

A II

AT1 recettore“proliferativo”

AT2 recettore“antiproliferativo” ?

Losartan

Tratto da Smith RD, Timmermans PBMWM: Curr Opin Nephrol Hypertens 3:112-122, 1994;Stoll M et al: J Clin Invest 95:651-657, 1995

*Basato su dati sperimentali

Sartanico

VasocostrizioneAttivazione dell’attività simpatica

Aumento della ritenzione di sodioAumento del rilascio di vasopressina

Promozione dell’ipertrofia eproliferazione dei miociti

Stimolo della fibrosi vascolare ecardiaca

Stimolo dell’inibitore di tipo 1dell’attivatore del plasminogenoStimolo della formazione di

superossido

Effetti dell’Angiotensina II sui recettoriAT1 ed AT2

Effetti dell’Angiotensina II sui recettoriAT1 ed AT2

AngiotensinaII

Recettore ATRecettore AT11 Recettore ATRecettore AT22

-Sartano-Sartano

AntiproliferazioneApoptosi

Crescita delle cellule endoteliali

Vasodilatazione (mediata da NO?)Stimolo della bradichinina renale e di NO

Angiotensina II

Ritenzione di

Na +

Rilascio di

aldosterone

Ipertrofia

cardiaca

Rimodellamento

della

cellula muscolare

liscia vasale

Vasocostrizione

Effetti sul sistema

nervoso centrale

OMOCISTEINA

• Omocisteinemia: 10 micromoli/l• Ogni aumento di 5 micromoli/l determina

un aumento del 42% di rischio di eventicardiovascolari

IPERTENSIONE ARTERIOSA

SCLEROSI GLOMERULARE

RITENZIONE DI SODIO E LIQUIDI

IPERTENSIONE

GFR

Pressione arteriosa = Gittata cardiaca x Resistenze periferiche (RP)Pressione arteriosa = Gittata cardiaca x Resistenze periferiche (RP)

Controllo della pressione arteriosaControllo della pressione arteriosa

Ipertensione = Aumento gittata cardiaca e/o Aumento RPIpertensione = Aumento gittata cardiaca e/o Aumento RP

­­­­ PrecaricoPrecarico

­­­­ Volume fluidiVolume fluidi

Ritenzionerenale di sodioRitenzionerenale di sodio

Eccessivaintroduzionedi sodio

Eccessivaintroduzionedi sodio

FattorigeneticiFattorigenetici

­­­­ ContrattilitàContrattilità­­­­ FrequenzaFrequenza

VasocostrizioneVasocostrizione

Sistemanervososimpatico

Sistemanervososimpatico

Sistemarenina-angiotensina-aldosterone

Sistemarenina-angiotensina-aldosterone

Kaplan (1994)Kaplan (1994)

IpertensioneIpertensione

AterosclerosiAterosclerosi

Shear stressShear stress

­­ Ispessimento parete vasaleIspessimento parete vasaleDanno endotelialeDanno endoteliale

Modificazionidell’espressione genica,citochine,fattori di crescita,molecole di adesione

Modificazionidell’espressione genica,citochine,fattori di crescita,molecole di adesione

Modificazionimetabolismo lipidiModificazionimetabolismo lipidi

Modificazionidello stato redox /

radicali liberi

Modificazionidello stato redox /

radicali liberi­­

Ipertensione e aterosclerosiIpertensione e aterosclerosi

Complicanze cardiovascolari totali (%)Complicanze con esito letale (%)

Periodo osservazione (anni) Periodo osservazione (anni)

60

50

40

30

20

10

0 1 2 3 4 5

ControlliTrattati

Veterans Administration Cooperative Study Group (1970)

60

50

40

30

20

10

0 1 2 3 4 5

Terapia antiipertensiva e prevenzionedelle complicanze cardiovascolari

Terapia antiipertensiva e prevenzionedelle complicanze cardiovascolari

Incidenza cumulativa delle complicanze cardiovascolariin pazienti ipertesi con pressione arteriosa diastolica di 90-114 mmHg

Kannel (1992)

Rischio cardiovascolare in rapportoalla presenza di più fattori di rischio

0

10

20

30

40

50

Ipertensione

Iperte

nsio

ne

Iperc

oles

tero

lemia

Iperte

nsio

ne

Iperc

oles

tero

lemia

Fum

o

IpertensioneIpercolesterolemia

FumoDiabete

IVS

Probabilità a 10 anni(%)

Studio di Framingham

6

1319

44

Rischio di ictus in rapporto all’ipertensionenello studio di Framingham

Kannel, Sorlie (1975)

Incidenza media annua (per 10.000)100

50

0

Normotesi (<140/90 mmHg)

Ipertesi borderline

Ipertesi (>160/95 mmHg)(uomini e donne di 45-74 anni)

Donne Uomini

514

38

617

48

p < 0,01

Studio di Framingham:rischio di arteriopatia periferica occlusiva

in rapporto all’ipertensione

Kannel, Sorlie (1975)

0

50

100

815

2926

38

54

Incidenza media annua(per 10.000)

Donne Uomini

Normotesi (<140/90 mmHg)

Ipertesi borderline

Ipertesi (>160/95 mmHg)(uomini e donne di 45-74 anni)

p < 0,01

Ipertensione e rischio di ulteriorimalattie

Malattia Rischio relativo(ipertesi vs normotesi)

Arteriopatia coronarica 2 - 3 volte

Ictus 7 volte

Scompenso cardiaco 2 - 3 volte

Arteriopatia periferica 2 - 3 volte

ANEMIA

AnemiaAnemia

­­ LavoroLavorocardiacocardiaco ee

flusso ematicoflusso ematico

­­ LVLV diametrodiametro/volume/volumediastolicodiastolico

­­ LVLV tensione di paretetensione di parete

­­ diametrodiametro/volume/volumearteriosoarterioso

­­ Tensione di parete arteriosaTensione di parete arteriosa

LVLV IpertrofiaIpertrofia//rimodellamento adattativorimodellamento adattativo

IpertrofiaIpertrofia//rimodellamentorimodellamentoadattativoadattativo arteriosoarterioso

UremiaUremia

Ipertrofia maladattativaIpertrofia maladattativa ArteriosclerosiArteriosclerosi

L’anemia è un fattore di rischio significativo diaumento della massa ventricolare sinistra

Pazienti in Predialisi Pazienti in Dialisi(n=246) (n=432)

Per ogni ¯ Hb di 1.0 g/dl Per ogni ¯ Hb di 1.0 g/dl

VS aumento x 1.64 VS dilatazione x 1.42De novo insufficienza cardiaca x 1.28Insufficienza cardiaca ricorrente x 1.20Morte x 1.14

Levin A et al. Am J Kidney Dis 1999;34:125-34 Foley RN et al. Am Kidney Dis 1996;28:53-61

PCRED

INTERLEUCHINA

ENDOTELIO

•• Organo che avvolge i fluidiOrgano che avvolge i fluidiematiciematici

•• Cellule mesodermicheCellule mesodermicheorientate longitudinalmente alorientate longitudinalmente alflusso ematicoflusso ematico

•• Peso 1.5 Kg, superficie oltrePeso 1.5 Kg, superficie oltre400 m400 m22, produce pi, produce piùù di 250di 250sostanzesostanze

Che cos’è l’endotelio ?

L’endotelio e il tono vascolare

1980: Furchgott e Zawadski scoprono che l’endotelio è essenziale per lavasodilatazione dell’acetilcolina

1986: il gruppo di Ignarro e quello di Moncada identificano nel NO(ossido di azoto) il fattore vasodilatante endotelio-dipendente

-9-8

-7-6

-5

ACETILCOLINA

INTATTO DENUDATO

-9-8

-7-6

-5

Endotelio: un organo con 2 funzioni

AzioneAnticoagulante

AzioneAntiadesione

piastrinica

ProstaciclinaAdenosina

EDRF

Glycocalice

Glycocalice

Repulsioneneutrofili

Azionedilatante

CELL

Eparina

Antitrombina III

Trombomodulina

NO

Adenosina

Fattore IX

Fattore XFattore VIII di Von

Willebrand

EndotelinaICAM-1

Selectina P

AzioneAzioneProcoagulanteProcoagulante

AzioneAzionecostrittricecostrittrice

Angiotensina II

AdesioneAdesioneProadesioneProadesionepiastrinicapiastrinica

AttrazioneAttrazioneneutrofilineutrofili

Cellula endoteliale

Fattori di derivazione endoteliale

• Ossido d’azoto (NO)

• Fattore iperpolarizzante endotelio-derivato (EDHF)

• Prostaciclina

Fattori di rilasciamento endotelio-derivati: EDRF

• Anione superossido

• Trombossano

• Endoperossidi

• Endotelina

Fattori di contrazione endotelio-derivati: EDCF

Cosa dobbiamo fare ?Prevenzione primaria

• Combattere l’ipertensione arteriosa, ilsovrappeso, la dislipidemia, il diabete, ilfumo.

• Spingere gli individui ad alimentarsi meglioe fare più attività fisica.

• Screening microalbuminuria

Cosa dobbiamo fare ?Prevenzione secondaria

• Individuare i soggetti in base al filtratoglomerulare. MDRD (convincere ilaboratori analisi a inserire questo dato.Basta conoscere creatinina, peso, sesso euna funzione esponenziale facilmenteeseguibile dal computer).

• Aggredire i fattori di rischio e iniziareterapia mirate

Cosa dobbiamo fare ?Prevenzione terziaria

• E’ tardiva.• Studio 4D: confronto tra atorvastatina e

placebo nei diabetici in dialisi: nessunvantaggio sugli eventi cardiovascolari)

• Studio FOSIDIAL: emodializzati con IVS.L’ACEi non ha ridotto gli eventi CVrispetto al placebo

Grazie per l’attenzione !!!!!!e

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