Ipercortisolismoo

Sindrome di CushingDi.S.E.M.

D.F.

Esposizione dei tessuti ad un eccesso di cortisolo per un periodo di tempo lungo

Sindrome di Cushing

SSindrome di indrome di CCushingushing CauseCauseAdenoma ipofisario (80%)Adenoma ipofisario (80%)

ACTH-secernente (benigno, micro> macro)ACTH-secernente (benigno, micro> macro)

Ipersecrezione secondaria (iperplasia surreni)Ipersecrezione secondaria (iperplasia surreni)

Malattia di Cushing (5-8x > femmine)Malattia di Cushing (5-8x > femmine)

Tumore surrenalico – lesioni funzionali (10-15%)Tumore surrenalico – lesioni funzionali (10-15%)

Ipersecrezione primaria (benigni > maligni)Ipersecrezione primaria (benigni > maligni)

Tumore ectopico (5-10%)Tumore ectopico (5-10%)

Ipersecrezione di ACTH (e/o CRH) in tumori delIpersecrezione di ACTH (e/o CRH) in tumori delpolmone, pancres, rene, timo, tiroide (midollare)polmone, pancres, rene, timo, tiroide (midollare)

Cushing ectpico (3x > maschi)Cushing ectpico (3x > maschi)

SSindrome di indrome di CCushingushing Forme familiari Forme familiari

Iperplasia surrenalica micro- macronodulare (1%)Iperplasia surrenalica micro- macronodulare (1%)

bambini o giovani adultibambini o giovani adulti

piccoli adenomipiccoli adenomi

Neoplasie endocrine multiple tipo 1 (MEN 1)Neoplasie endocrine multiple tipo 1 (MEN 1)

PParathyroids, arathyroids, PPancreas, ancreas, PPituitaryituitary

La sindrome di Cushing può esser dovura a: La sindrome di Cushing può esser dovura a: adenoma ipofisario, tumore ectopico o adenoma ipofisario, tumore ectopico o

tumore tumore surrenalicosurrenalico

SSindrome di indrome di CCushingushing

CauseCauseIatrogenoIatrogeno

Uso di glucocorticoidi per il trattamento di:Uso di glucocorticoidi per il trattamento di:

Artrite reumatoideArtrite reumatoide

Lupus eritematosoLupus eritematoso

Febbre reumaticaFebbre reumatica

LeucemieLeucemie

AllergieAllergie

AsmaAsma

Rigetto trapiantiRigetto trapianti

Aumento di pesoObesità centripetaFacies lunareIpotonia muscolare prossimaleOsteoporosi (vertebrale)Agitazione/depressione e/o psicosiIrsutismo (facial hair)Oligo-, amenorrea (femmine) Acne Strie rubraeNictura/poliuriaDiminuzione della libido, impotenza (maschi)IpertensioneEdema (Na K ) Diabete o ridotta tolleranza ai carboidratiSuscettibilità ad infezioni

Cushing: Segni e sintomiAumento della lipolisi e redistribuzione del grasso

Effetti simil-aldosterone

Androgeni surrenalici

Aumento catabolismo proteine

Azione controinsulare

Malattia di CushingMalattia di CushingQuadro clinicoQuadro clinico

La facies lunaris La facies lunaris è è caratteristica. Viso tondo per caratteristica. Viso tondo per l’imbibizione dei tessuti, l’imbibizione dei tessuti, presenza di rossore, cute presenza di rossore, cute grassa o acne, capelli sfibrati e grassa o acne, capelli sfibrati e grassi grassi

L’obesitàL’obesità rappresenta l’aspetto rappresenta l’aspetto fisico più comune con un fisico più comune con un aumento della massa corporea a aumento della massa corporea a livello di viso, collo (gibbo di livello di viso, collo (gibbo di bufalo), tronco e addome, mentre bufalo), tronco e addome, mentre le estremità restano pressoché le estremità restano pressoché invariate o assottigliate (ipotrofia invariate o assottigliate (ipotrofia muscolare)muscolare)

Malattia di CushingMalattia di CushingQuadro clinicoQuadro clinico

Malattia di Cushing Malattia di Cushing Quadro clinicoQuadro clinico

La cute è atrofica, assottigliata e La cute è atrofica, assottigliata e facilmente irritabile. Nel 50-70% dei facilmente irritabile. Nel 50-70% dei pazienti si osservano pazienti si osservano smagliature smagliature cutaneecutanee di colore variabile, dal rosso al di colore variabile, dal rosso al viola, maggiormente concentrate nella viola, maggiormente concentrate nella zona addominale con estensione zona addominale con estensione anche a livello di mammelle, fianchi, anche a livello di mammelle, fianchi, glutei, cosce e ascelle.glutei, cosce e ascelle.

Malattia di CushingMalattia di CushingQuadro clinicoQuadro clinico

Strie rubraeStrie rubrae

Malattia di CushingMalattia di Cushing Quadro clinicoQuadro clinico

Il 65-70% delle donne presenta Il 65-70% delle donne presenta irsutismoirsutismo di grado variabile da lieve a di grado variabile da lieve a moderato, dovuto a ipersecrezione di moderato, dovuto a ipersecrezione di androgeni surrenali, accompagnato androgeni surrenali, accompagnato da acne e da seborreada acne e da seborrea

L’ipertensione arteriosa soprattutto L’ipertensione arteriosa soprattutto diastolicadiastolica, presente nel 75-85% dei , presente nel 75-85% dei pazientipazienti. . L’ipertensione insieme alle L’ipertensione insieme alle sue complicanze, contribuisce in sue complicanze, contribuisce in maniera significante alla morbilità e maniera significante alla morbilità e alla mortalità della malattia di Cushingalla mortalità della malattia di Cushing

Malattia di CushingMalattia di Cushing Quadro clinicoQuadro clinico

Le Le disfunzioni gonadichedisfunzioni gonadiche sono frequenti sono frequenti Inoltre, circa i 2/3 dei pazienti presentano Inoltre, circa i 2/3 dei pazienti presentano disturbi psicologicidisturbi psicologici di varia natura e di varia natura e gravità. Si rilevano labilità emotiva, gravità. Si rilevano labilità emotiva, irritabilità, ansia, depressione, psicosi, irritabilità, ansia, depressione, psicosi, allucinazioni e tendenze suicide nelle allucinazioni e tendenze suicide nelle forme più gravi. forme più gravi.

L’osteoporosi L’osteoporosi conclamata risulta essere conclamata risulta essere anch’essa molto frequente e nei casi più anch’essa molto frequente e nei casi più gravi possono determinarsi fratture a gravi possono determinarsi fratture a livello vertebrale. livello vertebrale. Circa il 15% presenta Circa il 15% presenta litiasi renalelitiasi renale..

Morbo di Cushingnel bambino

Arresto della velocità di crescita

Pubertà ritardata

Sindrome di CushingSindrome di Cushing diagnosi differenzialediagnosi differenziale

Lo Lo stress, la depressione maggiore, stress, la depressione maggiore, l’alcolismo e l’obesità l’alcolismo e l’obesità pongono pongono frequentemente problemi di diagnosi frequentemente problemi di diagnosi differenziale (differenziale (pseudocushingpseudocushing))

L’eccesso di ACTH L’eccesso di ACTH nella Malattia di Cushing nella Malattia di Cushing può essere ciclico (malattia ondulante)può essere ciclico (malattia ondulante)

Laboratorio endocrinologiaLaboratorio endocrinologiaACTHACTH elevato in:elevato in:

50-60% adenoma ipofisario50-60% adenoma ipofisario95-100% ectopico95-100% ectopico

ACTHACTH soppresso in:soppresso in:

lesioni surrenalichelesioni surrenalicheCortisolo plasmaticoCortisolo plasmatico

elevato oelevato operdita del ritmo circadianoperdita del ritmo circadiano

Cortisolo urinarioCortisolo urinario miglior markermiglior marker3 campioni su urine 24 ore3 campioni su urine 24 ore

Laboratorio generaleLaboratorio generaleIperglicemiaIperglicemiaAlcalosi ipokaliemicaAlcalosi ipokaliemicaEmocromoEmocromo

neutrofilianeutrofiliaeosinopeniaeosinopenialinfocitopenialinfocitopenia

DDiagnosiiagnosi

CRH-ADH

ACTH

cortisolo cortisolo

++--

Asse adrenocorticotropo Asse adrenocorticotropo

Desametazone Desametazone overnightovernightMiglior test di screeningMiglior test di screening

1 mg desametazone alle 23:001 mg desametazone alle 23:00cortisolo plasmatico alle 08:00 del mattino successivocortisolo plasmatico alle 08:00 del mattino successivosoppressione cortisolo esclude la sindromesoppressione cortisolo esclude la sindromeSensibilità 98%; Specificità 75-87%Sensibilità 98%; Specificità 75-87% (obesi e stress) (obesi e stress)

Test di soppressioneTest di soppressione

Desametazone Desametazone basse (2 mg) ed alte (8 mg) dosibasse (2 mg) ed alte (8 mg) dosi0.5 mg x os ogni 6 ore: totale 2 mg desametazone per 2 giorni0.5 mg x os ogni 6 ore: totale 2 mg desametazone per 2 giorni2 mg x os ogni 6 ore: totale 8 mg desametazone per 2 giorni2 mg x os ogni 6 ore: totale 8 mg desametazone per 2 giorni7 mg in 500 ml NaCl 0.9% (1 mg/hr per 7 h e.v.) 3 campioni 7 mg in 500 ml NaCl 0.9% (1 mg/hr per 7 h e.v.) 3 campioni basali a -30, -15 e 0 poi dopo 7 h per cortisolo plasmaticobasali a -30, -15 e 0 poi dopo 7 h per cortisolo plasmaticoSensibilità 75-85%; Specificità 75-90% Sensibilità 75-85%; Specificità 75-90%

Livelli di cortisolo circadiani e durante TEST AL DESAMETAZONE

Nei soggetti normali i livelli di cortisolo decrescono naturalmente durante il giorno. La somministrazione di desametazone a basse dosi (2 mg, 0.5 mg ogni 6 ore per 2 giorni) sopprime il cortisolo (< 50 nmol/L). Nessun decremento in pazienti con sindrome da ACTH ectopico, neanche con alte dosi di desametazone (8 mg, 2 mg ogni 6 ore per 2 giorni). Questo contrasta con la risposta osservata in pazienti malattia di Cushing (ACTH dipendente) nei quali si osserverà un’inadeguata soppressione del cortisolo dopo basse dosi di desametazone, ed una soppressione dei almeno il 50% dopo la somministrazione di alte dosi.

Cortisolo 50 nmol/l=2mg/dl

Il test al desametazone può produrre falsi positivi in Il test al desametazone può produrre falsi positivi in pazienti depressi, alcolisti, con elevati livelli di estrogeni, pazienti depressi, alcolisti, con elevati livelli di estrogeni, in condizioni critiche e di forte stress.in condizioni critiche e di forte stress.

Farmaci come fenitoina e fenobarbital possono Farmaci come fenitoina e fenobarbital possono produrre falsi negativi al test. Pertanto è buona norma produrre falsi negativi al test. Pertanto è buona norma raccomandare almeno una settimana di sospensione raccomandare almeno una settimana di sospensione prima del test.prima del test.

DEX test: falsi positivi e negativiDEX test: falsi positivi e negativi

Test di stimolazioneTest di stimolazioneCRHCRH100 µg di CRH e.v. in bolo; misurazione di ACTH cortisolo basali e dopo 15, 30, 100 µg di CRH e.v. in bolo; misurazione di ACTH cortisolo basali e dopo 15, 30, 45, 60, 90 minuti dopo stimolo45, 60, 90 minuti dopo stimolo

InterpretazioneInterpretazione: i pazienti con Malattia di Cushing mostrano un aumento (>35%) : i pazienti con Malattia di Cushing mostrano un aumento (>35%) dell’ACTH plasmatico mentre nei pazienti con tumore ectopico non vi è risposta dell’ACTH plasmatico mentre nei pazienti con tumore ectopico non vi è risposta dell’ACTH dell’ACTH Specificità 100%; sensibilità 93%Specificità 100%; sensibilità 93%

DDAVPDDAVPDesmopressina (10 µg) e.v. in bolo misurazione di ACTH e cortisolo basali e Desmopressina (10 µg) e.v. in bolo misurazione di ACTH e cortisolo basali e dopo 15, 30, 45, 60 e 90 minuti dopo stimolodopo 15, 30, 45, 60 e 90 minuti dopo stimolo

InterpretazioneInterpretazione: la risposta si considera positiva quando si osserva un : la risposta si considera positiva quando si osserva un incremnto dell’ACTH e del cortisolo di almeno 30% e 20% sui livelli basaliincremnto dell’ACTH e del cortisolo di almeno 30% e 20% sui livelli basali

Importante dopo il DDAVP test raccomandare al paziente di bere poco per tutto il Importante dopo il DDAVP test raccomandare al paziente di bere poco per tutto il giornogiorno

Malattia di CushingMalattia di CushingDiagnosiDiagnosi

La presenza dell’adenoma ipofisario deve essere La presenza dell’adenoma ipofisario deve essere confermata da TC o da RMNconfermata da TC o da RMN

Per le dimensioni molte ridotte di questi adenomi Per le dimensioni molte ridotte di questi adenomi spesso l’esame neuroradiologico preoperatorio può spesso l’esame neuroradiologico preoperatorio può essere normale o dubbioessere normale o dubbio

Per la difficoltà di localizzazione della lesione ipofisaria Per la difficoltà di localizzazione della lesione ipofisaria è stato proposto ed attuato il cateterismo venoso è stato proposto ed attuato il cateterismo venoso selettivo dei seni petrosi inferiori selettivo dei seni petrosi inferiori

DiagnosiDiagnosiImagingImaging

TC surrene (per noduli > 1 cm): Se TC positiva, la RMN del surrene diventa utile per la diagnosi differeziale tra feocromocitoma, carcinoma, adenoma, tessuto normale.

RMN ipofisi: nella Malattia di Cushing sono più frequenti I microadenomi; RMN con scansioni coronali prima e dopo gadolinio. Scintigrafia con analoghi della somatostatina radiomarcati (tumori ectopici, alta espressione di recettori per la somatostatina).

Cateterismo selettivo dei seni petrosi inferiori e dosaggio ACTH dopo CRH: attraverso un catetere inserito nella vena femorale si raggiungono entrambi i seni petrosi inferiori (che drenano sangue dalle emi-ipofisi dx e sx). Si effettuano poi prelievi simultanei per ACTH dai due seni e da una vena periferica prima e dopo 3, 5, e10 minuti dalla somministrazione in bolo di CRH.

Interpretazione: Concentrazioni di ACTH di 2.5 volte maggiori (o più) nel sangue dal distretto centrale e che aumenta dopo CRH sono suggestive di Malattia di Cushing.In alcuni casi è anche possibile dimostrare un gradiente tra i due seni che può essere indicativo della localizzazione del microadenoma.Inoltre è anche possibile misurare i livelli di ACTH nel sangue refluo da territori con potenziale presenza di lesioni ectopiche (vena polmonare, atrio destro, vena cava inferiore).

DiagnosiDiagnosi

TTerapiaerapiachirurgiachirurgia

TTerapiaerapiachirurgiachirurgia

Farmaci che modulano il rilascio di ACTH

per Malattia di Cushing

poco efficaci

Ciproeptadina

Dopamina e dopamino agonisti (Bromocriptina)

Somatostatina e analoghi (octreotide, lanreotide)

Acido valproico

Farmaci che inibiscono la steroidogenesi surrenalica

Mitotane

Trilostane

Chetoconazolo

Aminoglutetimide

Metirapone (Metopirone, solo sperimentale)

Farmaci che si legano al recettore dei glucocorticoidi

RU 486 (sperimentale)

TTerapiaerapiafarmacifarmaci

Adenoma ipofisario

Traduzionale: 4500 rad in 20-25 dosi frazionate per 35 giorni associato ad un inibitore della steroidogenesi surrenalica

Radiochirurgia: applicazione di casco sterotassico, una sola seduta

γ-knife o LINAC

TTerapiaerapiaRadioterapiaRadioterapia

TTerapiaerapiachirurgiachirurgia

Malattia di Cushing

Surrenalectomia bilaterale nei casi resistenti ad ogni trattamento, con o senza radioterapia sellare per prevenire l’insorgenza sindrome di Nelson.

Sindrome di Cushing

Surrenalectomia monolaterale per adenoma o carcinoma surrenalico.

Chabre O et al. J Clin Endocrinol Metab 1998