investigación influencia del medio fisiológico sobre las propiedades mecánicas del cemento Óseo....

Upload: laura-prieto

Post on 02-Mar-2018

214 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

  • 7/26/2019 Investigacin Influencia Del Medio Fisiolgico Sobre Las Propiedades Mecnicas Del Cemento seo. Son Los Estudi

    1/8

    Rev Esp Cir Ortop Traumatol. 2014;58(1):3---10

    Revista Espaola de CirugaOrtopdica y Traumatologa

    www.elsevier.es/rot

    INVESTIGACIN

    Influencia del medio fisiolgico sobre las propiedades mecnicas

    del cemento seo. Son los estudios actuales extrapolables?

    P. Sanz-Ruiza,, E. Pazb, J. Abenojarc, J.C. del Realb, F. Forriold y J. Vaqueroa

    a Servicio de Ciruga Ortopdica yTraumatologa, Hospital General Universitario Gregorio Marann, Madrid, Espanab Institutopara la investigacin tecnolgica, Departamento de ingeniera mecnica, UniversidadPontificia Comillas, Madrid,

    Espanac Grupo desarrollo materiales, Departamento de ingeniera yciencia de materiales, UniversidadCarlos III, Madrid, Espanad Facultadde Medicina, UniversidadSan Pablo CEU, Madrid, Espana

    Recibido el 1 de septiembre de 2013; aceptado el 7 de septiembre de 2013Disponible en Internet el 2 de diciembre de 2013

    PALABRAS CLAVEPolimetilmetacrilato;Cemento seo;Cemento conantibitico;Infeccin protsica

    Resumen

    Objetivo: El uso del cemento seo esta muy extendido en COT, existiendo multitud de estudiosexperimentales que lo avalan. La mayora de los ensayos mecnicos estn realizados en seco,lo que cuestiona la extrapolacin de los resultados a la clnica. El objetivo de este estudioes evaluar si las propiedades mecnicas del polimetilmetacrilato (PMMA) obtenidas en seriesprevias en seco, se mantienen en un medio fisiolgico.Material ymtodo: Se ha disenado un estudio experimental para evaluar este aspecto, utili-zando PMMA con antibitico (vancomicina). Cuatro grupos fueron definidos en funcin del medioestudiado (seco o lquido) y de la realizacin de un acondicionamiento previo en suero fisio-lgico (una semana o un mes). Se hicieron estudios de desgaste y resistencia a flexin segnlas normativas ISO y ASTM, valorando el desgaste, el coeficiente de friccin, la resistencia a larotura y el modulo de Young. Las muestras fueron analizadas mediante microscopa electrnica.Resultados: Las muestras ensayadas en medio lquido presentaron menores valores de desgaste,as como menor resistencia a flexin, obtenindose significacin en el desgaste. El tipo dedesgaste se modific de un desgaste abrasivo a uno adhesivo en aquellas muestras estudiadasen medio lquido. El tiempo de acondicionamiento proporcion menores valores de desgaste(p < 0,05).Conclusiones: Se recomienda precaucin a la hora de extrapolar los resultados de los estudios

    sobre PMMA en seco dado el diferente comportamiento mecnico del cemento en un mediolquido mucho ms cercano a la situacin clnica real, como es el suero fisiolgico. 2013 SECOT. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.

    Este trabajo recibi el Premio de Investigacin Bsica en Ciruga Ortopdica y Traumatologa de la SECOT en 2013. Autor para correspondencia.Correo electrnico: [email protected] (P. Sanz-Ruiz).

    1888-4415/$ see front matter 2013 SECOT. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.http://dx.doi.org/10.1016/j.recot.2013.09.005

    men o escarga o e p: zl.elsevier.es el . opia para uso personal, se pro e la ransmisi n e es e ocumen o por cualquier me io o orma o.

    http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_5/dx.doi.org/10.1016/j.recot.2013.09.005http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_5/dx.doi.org/10.1016/j.recot.2013.09.005http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_5/dx.doi.org/10.1016/j.recot.2013.09.005http://www.elsevier.es/rotmailto:[email protected]://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_5/dx.doi.org/10.1016/j.recot.2013.09.005http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_5/dx.doi.org/10.1016/j.recot.2013.09.005mailto:[email protected]://www.elsevier.es/rothttp://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_5/dx.doi.org/10.1016/j.recot.2013.09.005
  • 7/26/2019 Investigacin Influencia Del Medio Fisiolgico Sobre Las Propiedades Mecnicas Del Cemento seo. Son Los Estudi

    2/8

    4 P. Sanz-Ruiz et al

    KEYWORDSPolymethylmethacry-late;Bone cement;Antibiotic loadedcement;Periprosthetic

    infection

    Influence of the physiological medium on the mechanical properties ofbone cement:

    Can current studies be extrapolated?

    Abstract

    Purpose: The use of bone cement is widespread in orthopaedic surgery. Most of the mechanicaltests are performed in dry medium, making it difficult to extrapolate the results. The objec-tive of this study is to assess if the mechanical properties of polymethylmethacrylate (PMMA),

    obtained in previous reports, are still present in a liquid medium.Material andmethod:An experimental study was designed with antibiotic (vancomycin) loadedPMMA. Four groups were defined according to the medium (dry or liquid) and the pre-conditioning in liquid medium (one week or one month). Wear and flexural strength tests wereperformed according to ASTM and ISO standards. Volumetric wear, friction coefficient, tensilestrength, and Youngs modulus were analyzed. All samples were examined by scanning electronmicroscopy.Results: The samples tested in liquid medium showed lower wear and flexural strength values(P

  • 7/26/2019 Investigacin Influencia Del Medio Fisiolgico Sobre Las Propiedades Mecnicas Del Cemento seo. Son Los Estudi

    3/8

    Influencia del medio fisiolgico sobre propiedades mecnicas del cemento seo 5

    Figura 1 Moldes utilizados para la preparacin de las muestras de desgaste (A) y flexin (B). Muestras una vez retiradas del molde,previas a su ensayo (C y D).

    Para la preparacin de las muestras se utiliz un moldepredisenado de silicona (figs. 1A y B), realizndose muestrascirculares de 30 mm de dimetro y 4 mm de espesor (fig. 1C)y muestras rectangulares de 79 mm de longitud, 10 mm deanchura y 4,5 mm de altura (fig. 1D). El proceso de prepa-racin de estas fue similar, utilizando el cemento en fasedctil para rellenar los moldes, dejando el fraguado de estosbajo un peso continuo de 10 kg para compactar y obtenermuestras homogneas. Tras un periodo de endurecimiento

    (10-12 min) se desmontaron los moldes. Cada bolsa decemento dio para la realizacin de 6 muestras en uno de losmoldes. En las muestras circulares se utilizaron para estudiarel desgaste, as como las rectangulares la resistencia a lafractura.

    Se definieron distintos grupos en funcin del proceso deacondicionamiento al que se sometieron, resultando 4 gru-pos para las muestras circulares y 2 grupos para las muestrasrectangulares (tabla 1). El proceso de acondicionamiento se

    realiz mediante la inmersin de las muestras en suero fisio-lgico isotnico (B. Braun, Melsungen, Alemania) duranteel tiempo correspondiente a cada grupo, mantenindolasa temperatura constante de 37 C mediante incubacin conuna estufa. Estas condiciones tratan de reproducir un mediosimilar al existente en una articulacin. Tres muestrashomogneas fueron realizadas para cada grupo de estudio.

    Para la determinacin del desgaste y el coeficientede friccin se realiz un ensayo mecnico siguiendo la

    normativa ASTM G99-057. Para la produccin de una pistade desgaste se utiliz un tribmetro PIN-ON-DISK (Microtest,Madrid, Espana), con una bola de acero inoxidable 304 de6 mm de dimetro. Las condiciones utilizadas en el ensayofueron con una carga normal aplicada de 15 N, un recorridodescrito de 1.000 m y una frecuencia de 120 rpm (figs. 2B yD). Para los ensayos realizados con las muestras sumergidasen suero, se acopl un recipiente al plato del tribmetro,donde se introdujo la muestras cubiertas de suero. La

    Tabla 1 Definicin de los 4 grupos en funcin del proceso de acondicionamiento sometido

    Muestras circulares Muestras rectangulares

    Grupo 1 Sin acondicionamiento. Muestrasensayadas en seco

    Sin acondicionamientoMuestras ensayadas en seco

    Grupo 2 Muestras ensayadas en medio lquidosin acondicionamiento previo

    ---

    Grupo 3 Muestras ensayadas en medio lquidotras una semana deacondicionamiento

    ---

    Grupo 4 Muestras ensayadas en medio lquidotras un mes de acondicionamiento

    Muestras ensayadas en mediolquido tras un mes deacondicionamiento

    men o escarga o e p: zl.elsevier.es el . opia para uso personal, se pro e la ransmisi n e es e ocumen o por cualquier me io o orma o.

  • 7/26/2019 Investigacin Influencia Del Medio Fisiolgico Sobre Las Propiedades Mecnicas Del Cemento seo. Son Los Estudi

    4/8

    6 P. Sanz-Ruiz et al

    A

    C D

    B

    FV = 1mm/min

    F = 15N

    V = 120rpm

    D = 1000m

    3,2cm

    6,4cm

    Figura 2 Instrumental utilizado para la realizacin de los ensayos y las condiciones aplicadas. Mquina de ensayos universales (A)y tribmetro (B). Esquema con las condiciones de estudio ensayos flexin (C) y desgaste (D).

    medicin de la pista de desgaste y su anchura se obtuvocon un perfilmetro Nikon Profile Proyector V-20a (Nikoninstrument INT, NY, EE. UU.). La utilizacin de un modelotrigonomtrico permiti obtener el desgaste obtenido,

    definiendo el volumen perdido en mm3/Nm (fig. 3). Todaslas muestras ensayadas fueron observadas mediantemicroscopia electrnica de barrido, siendo necesario como

    requisito previo su recubrimiento con polvo de oro mediantepulverizacin catdica (sputtering).

    Para evaluar la resistencia de las muestras a un momentode flexin, se realiz un ensayo siguiendo el estndar

    internacional ISO 178:1993 y su modificacin espanolaUNE-EN-ISO 178. Se utiliz una maquina de ensayo uni-versal (IB-MU4, IBERTEST, Ibertest group, Madrid, Espana)

    Desgaste =

    Volumen del toroa b crea del segmento rea del circulo

    Vperdido

    AsegmentoAcrculo

    Vperdido =

    Asegmento = Asector Atriangulo

    h = cos Rbola

    = arcsen

    Asector = R2

    bola 2

    Rbola

    Atringulo =

    Acirculo =

    R 2bola

    B h2

    2 Rgiro =

    Vtoro = 2 2 Rgiro R

    2

    bola

    drecorrida F

    Vtoro

    1000

    2

    Dexterno B2

    ( )

    B/ 2

    Figura 3 Modelo trigonomtrico utilizado para el clculo del desgaste; d (distancia recorrida = 1.000 m), F (fuerza aplicada = 15 N),Vperdido(volumen perdido por el desgaste), Vtoro(volumen del toro de revolucin), Rgiro(radio pista desgaste), Rbola (radio bola dedesgaste = 6 mm), Dexterno(dimetro externo pista desgaste), B (ancho de la pista), A (rea), h (altura).

    men o escarga o e p: zl.elsevier.es el . opia para uso personal, se pro e la ransmisi n e es e ocumen o por cualquier me io o orma o.

  • 7/26/2019 Investigacin Influencia Del Medio Fisiolgico Sobre Las Propiedades Mecnicas Del Cemento seo. Son Los Estudi

    5/8

    Influencia del medio fisiolgico sobre propiedades mecnicas del cemento seo 7

    Tabla 2 Resultados medios y desviacin estndar obtenidos en los ensayos de desgaste

    Grupo 1Medio seco sinacondicionamiento

    Grupo 2Medio lquido sinacondicionamiento

    Grupo 3Medio lquido unasemanaacondicionamiento

    Grupo 4Medio lquidoun mesacondicionamiento

    Ancho pistadesgaste

    1,20 0,02 mm 0,860,01 mm 0,83 0,02 mm 0,73 0,01 mm

    Dimetro pistadesgaste

    17,590,8 mm 17,94 0,9 mm 18,820,1 mm 18,70 0,1 mm

    Desgaste 0,09 0,09 mm3/Nm 104

    0,030,003 mm3/Nm 104

    0,03 0,003 mm3/Nm 104

    0,02 0,001 mm3/Nm 104

    Coeficiente defriccin

    0,72 0,07 0,490,08 0,44 0,05 0,36 0,08

    con mordaza de ensayos a flexin en 3 puntos, colocandocada muestra sobre los puntos inferiores y aplicando unafuerza central sobre la cara superior de la muestra. Ladistancia entre ambos apoyos inferiores fue de 64 mm, apli-cando la fuerza en el punto central, a una velocidad de1 mm/min (figs. 2A y C).

    Para el anlisis estadstico se emple el paquete inform-tico SPSS versin 15.0 para MS-Windows (SPSS Inc. Chicago,EE. UU.). Se utiliz la prueba de ANOVA para la compara-cin de las variables estudiadas entre los distintos gruposde las pruebas de desgaste, y la prueba t de Studentpara muestras independientes en los estudios de resistenciamecnica. Se defini como una diferencia estadsticamentesignificativa aquella con valores de p inferiores al 5%(p < 0,05).

    Resultados

    La tabla 2 muestra los resultados obtenidos en los ensa-yos de desgaste. En las muestras ensayadas en seco seobservaron valores significativamente mayores de desgastey de coeficiente de friccin que las ensayadas en mediolquido, independientemente del proceso de acondiciona-miento (p < 0,05). El medio de estudio tambin condicioncomo se produjo el desgaste, observndose un desgaste con-tinuo en las muestras ensayadas en seco frente a un desgasteexponencial en aquellas estudiadas en medio lquido (fig. 4).La diminucin del desgaste observada fue superior al 60%(tabla 2). La realizacin de un proceso de acondicionamientoprevio (grupos 3 y 4) disminuy el desgaste y el coeficientede friccin obtenido frente a las muestras que presentaban

    una ausencia de acondicionamiento (grupo 2), aunque nose obtuvo significacin estadstica. El aumento del tiempode acondicionamiento de una semana (grupo 3) a un mes(grupo 4), produjo una disminucin significativamentemayor en los valores de desgaste y coeficiente de friccin(p = 0,04).

    La microcopa electrnica (SEM) mostr un menor tamanode las pistas de desgaste ensayadas en seco, observndoseun desgaste de tipo abrasivo, el cual se volva principal-mente adhesivo al ensayar las muestras en un medio lquido(fig. 5).

    Los resultados obtenidos en los ensayos de flexin quedanresumidos en la tabla 3. Las muestras ensayadas en medio

    Tabla3 Resultados medios y desviacin estndar obtenidosen los ensayos de flexin

    Medio seco sinacondicionamiento

    Medio lquidoun mesacondicionamiento

    Fuerza mx. 0,09 0,01 KN 0,06 0,045 KNTensin mx. 46,3 2,3 MPa 42,5 2,7 MPaDeformidad mx. 0,04 0,02 mm 0,03 0,005 mmMdulo de Young 1.814,971,3 1.819,7 64,5

    lquido presentaron una menor resistencia a la rotura, alsoportar fuerzas de menor magnitud y sufrir una deformidaden menor medida que aquellas muestras estudiadas en seco.La tensin registrada en las muestras estudiadas en mediolquido tambin fue inferior a la obtenida en medio seco. Nose observaron variaciones en el mdulo de elasticidad.

    1

    0,9

    0,8

    0,7

    0,6

    0,5

    0,4

    0,3

    0,2

    0,1

    0,7

    0,6

    0,5

    0,4

    0,3

    0,2

    0,1

    00 200 400 600 800 1000 1200

    Distancia (m)

    00 200 400 600

    Distancia (m)

    Curva de rozamiento en medio seco

    Curva de rozamiento tras 1 mes en medio lquido

    Coeficientederozamiento

    Coeficientederozamiento

    800 1000 1200

    Figura 4 Evolucin del coeficiente de friccin en mediolquido (figura superior) y en seco (figura inferior).

    men o escarga o e p: zl.elsevier.es el . opia para uso personal, se pro e la ransmisi n e es e ocumen o por cualquier me io o orma o.

  • 7/26/2019 Investigacin Influencia Del Medio Fisiolgico Sobre Las Propiedades Mecnicas Del Cemento seo. Son Los Estudi

    6/8

    8 P. Sanz-Ruiz et al

    Figura 5 Imgenes obtenidas por microscopa electrnica de las pistas de desgaste. En las imgenes superiores (A- C) se observa

    un desgaste abrasivo frente al obtenido en las imgenes inferiores (D-F). Ntese las partculas adheridas en la superficie en E, y amayor escala en la imagen F.

    Discusin

    Los resultados de nuestro estudio estn influenciados por laeleccin del cemento seo, las condiciones ambientales y elantibitico seleccionado. Para este estudio se ha utilizadoPalacos R+G (Heraeus Medical GmbH, Wehrheim, Alema-nia) al ser uno de los cementos comerciales ms difundidosy con mejores resultados a largo plazo12,13. Las condicio-nes ambientales elegidas se definieron tratando de imitar

    las condiciones habituales existentes en un quirfano dondese utiliza cemento seo14,15. La adiccin industrial de unabaja cantidad de antibitico como la gentamicina, no seha demostrado que afecte a las propiedades mecnicas enestudios previos16. La eleccin de la vancomicina como anti-bitico se bas en su amplia distribucin, su utilidad comotratamiento en la infeccin protsica asociada al PMMA y subajo precio9,17. Las muestras fueron mezcladas de maneramanual. Este mtodo produce un aumento de porosidad en elPMMA, lo que desemboca en una disminucin de la resisten-cia mecnica y un incremento de la elucin del PMMA3,18---20.Dicha afirmacin se ha puesto en entredicho por McLarenet al.21.

    El efecto de la inmersin de PMMA en un medio lquido ha

    sido previamente estudiado. Schmitt et al. describieron unincremento en la masa del cemento cuando este era sumer-gido en suero22. Otros autores observaron una disminucinen el mdulo de elasticidad al absorber agua23, llegando asaturarse el PMMA a los 3 meses sin observarse cambios ensus propiedades, aunque el agua ejercici como iniciador defracturas24. El efecto plastificante del agua y su influencia enlas propiedades mecnicas del cemento seo, est amplia-mente descrito22,24,25 y es debido a la absorcin de agua porel PMMA, proceso ya descrito en otros polmeros26, siendocclico.

    En nuestro estudio no hemos encontrado significacinestadstica en los cambios observados en las propiedades

    mecnicas del PMMA estudiado en un medio seco, frenteal estudiado en un medio lquido, aunque se ha observadouna clara tendencia a la diminucin de estas al introducir elPMMA en un medio con lquido. Estos resultados no difierende lo observado en la literatura. Nottrott et al.27, estudiaronel comportamiento de Palacos R+G y CMW3 genta almace-nados durante 5 anos, en un medio seco frente a 3 semanasen un medio con agua, observando un incremento de la resis-tencia a la tensin y del mdulo de elasticidad en aquellasmuestras que haban estado en seco.

    El desgaste observado fue bajo, comparado con los coefi-cientes de rozamiento obtenidos, observndose un desgastesignificativamente menor en aquellas muestras estudiadasen un medio lquido. Esto puede ser debido al efecto lubri-cante del agua, la modificacin del patrn de desgaste de uncomportamiento abrasivo a uno adhesivo, y al propio dep-sito de sustancias en la pista de desgaste de las muestrasensayadas en lquido (fig. 5 A-F), no existiendo conocimientopor parte de los autores descripcin previa de este fen-meno.

    El cemento seo no es un compuesto esttico; suspropiedades mecnicas varan con el tiempo. Cizmecio-glu et al.28 describieron la influencia del envejecimiento

    del PMMA sobre la elasticidad de este, estando determi-nado por la cantidad de monmero residual, el cual tieneun efecto deletreo sobre la resistencia del PMMA29. Ennuestro estudio, hemos obtenido un menor desgaste enaquellas muestras que haban sufrido un proceso de acon-dicionamiento, observndose una influencia del tiempo deadaptacin en esta disminucin, presentando desgastes sig-nificativamente menores aquellas muestras sometidas a unmes de acondicionamiento frente aquellas que solo fue-ron sometidas una semana. No conocemos ningn trabajoprevio que valore el efecto del tiempo de envejecimientoen un medio lquido sobre la resistencia al desgaste delPMMA.

    men o escarga o e p: zl.elsevier.es el . opia para uso personal, se pro e la ransmisi n e es e ocumen o por cualquier me io o orma o.

  • 7/26/2019 Investigacin Influencia Del Medio Fisiolgico Sobre Las Propiedades Mecnicas Del Cemento seo. Son Los Estudi

    7/8

    Influencia del medio fisiolgico sobre propiedades mecnicas del cemento seo 9

    En nuestro estudio, a diferencia de otros previos en laliteratura, hemos utilizado el desgaste del PMMA como otravariable para medir la influencia del medio lquido en laspropiedades mecnicas. Un incremento del desgaste podraser perjudicial para la fijacin de un implante, ya que Salehet al.30, y Goodman31, describieron como las partculas dedesgaste del cemento seo podran estar implicadas en laostelisis periprotsica, aunque en otras situaciones podra

    resultar til el excesivo desgaste, al aumentar la elucinde antibitico presente en la superficie de los espaciadoresarticulados. Este estudio es un primer paso para tratar decomprender que ocurre en la superficie de estos espaciado-res.

    En nuestro trabajo hemos querido imitar las condicionesambientales en una articulacin, para ello se ha utilizadoun medio de estudio con suero fisiolgico, pero debe-mos aceptar ciertas limitaciones. Una articulacin sanaadems de lquido sinovial, contiene distintas sustanciascomo protenas, clulas, glucosa, etc., que le confierenunas propiedades reolgicas distintas a las del suero. Lautilizacin de un medio estanco para la produccin del acon-dicionamiento, as como el desgaste tambin difiere delcomportamiento normal de una articulacin, existiendo unflujo entre absorcin/produccin, adems del propio movi-miento, lo que puede influir en que las partculas de desgastese depositen sobre el propio cemento, alterando las cifrasde desgaste obtenidas. Creemos importante tener en cuentaestas consideraciones a la hora de interpretar los resultados.No creemos que el bajo tamano de muestras sea una limita-cin para los resultados de este estudio, aunque s puedehaberse limitado la obtencin de significacin estadsticaen determinados grupos. Otras publicaciones de especialrelevancia en biomateriales han utilizado tamanos mues-trales parecidos, como Unemori et al.25, que emplearon3 muestras para observar la absorcin de agua en un PMMA

    modificado, y Bridgens et al.32

    , que utilizaron 2 muestraspara estudiar la elucin y resistencia mecnica de distintoscementos mezclados con PMMA.

    En conclusin, los resultados obtenidos en este estudiodemuestran el efecto deletreo que el medio lquidoposee sobre el PMMA, lo que cuestiona la utilizacin de losdatos obtenidos en estudios previos realizados en medioseco extrapolados a la prctica clnica. No obstante sonnecesarios ms estudios que soporten esta afirmacin,y que valoren si la diminucin de la resistencia y deldesgaste de PMMA con vancomicina observado en esteestudio se mantiene en otros PMMA aislados, o combinadoscon otros antibiticos.

    Nivel de evidencia

    Nivel de evidencia I.

    Responsabilidades ticas

    Proteccin de personas y animales. Los autores declaranque para esta investigacin no se han realizado experimen-tos en seres humanos ni en animales.

    Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que eneste artculo no aparecen datos de pacientes.

    Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Losautores declaran que en este artculo no aparecen datos depacientes.

    Conflicto de intereses

    Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

    Bibliografa

    1. Charnley J. Arthroplasty of the hip. A new operation. Lancet.1961;1:1129---32.

    2. Charnley J. Anchorage of the femoral head prosthesis tothe shaft of the femur. J Bone Joint Surg Br. 1960;42-B:28---30.

    3. Jaeblon T. Polymethylmethacrylate: Properties and contem-porary uses in orthopaedics. J Am Acad Orthop Surg.2010;18:297---305.

    4. Rand JA, Trousdale RT, Ilstrup DM, Harmsen WS. Factors affec-ting the durability of primary total knee prostheses. J Bone JointSurg Am. 2003;85-A:259---65.

    5. Kurtz SM, Ong KL, Schmier J, Mowat F, Saleh K, Dybvik E,et al. Future clinical and economic impact of revision totalhip and knee arthroplasty. J Bone Joint Surg Am. 2007;89 Suppl3:S144---51.

    6. American Society for Testing and Materials (ASTM) Standard F451-99a. Standard specification for acrylic bone cement. Annualbook of ASTM standards, Vol. 13.01. West Conshochocken, PA,USA: ASTM International; 2007.

    7. American Society for Testing and Materials (ASTM) Standard G99-05. Standard Test Method for Wear Testing with a Pin-on-Disk Apparatus, Vol. 03.02. West Conshochocken, PA, USA: ASTMInternational; 2010.

    8. International Standards Organization (ISO). ISO 5833: implantsfor surgery-acrylic resin cements. Annex F. Method for determi-nation of bending modulus and strength of cement. Switzerland:

    ISO Geneve; 2002.9. Hanssen AD, Spangehl MJ. Practical applications of antibiotic-

    loaded bone cement for treatment of infected joint replace-ments. Clin Orthop Relat Res. 2004:79---85.

    10. Penner MJ, Masri BA, Duncan CP. Elution characteristics ofvancomycin and tobramycin combined in acrylic bone-cement.J Arthroplasty. 1996;11:939---44.

    11. Frommelt L, Khn K-D. Properties of bone cement: Antibiotic-loaded cement. En: Breusch S, Malchau H, editores. The well-ceemnted total hip arthroplasty. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag; 2005. p. 86---92.

    12. De Santis R, Mollica F, Ambrosio L, Nicolais L, Ronca D. Dyna-mic mechanical behavior of PMMA based bone cements in wetenvironment. J Mater Sci Mater Med. 2003;14:583---94.

    13. Webb JC, Spencer RF. The role of polymethylmethacrylate bonecement in modern orthopaedic surgery. J Bone Joint Surg Br.2007;89-B:851---7.

    14. Carlsson AS, Nilsson JA, Blomgren G, Josefsson G, Lindberg LT,Onnerfalt R. Low- vs high-viscosity cement in hip arthroplasty.No radiographic difference in 226 arthrosis cases followed for5 years. Acta Orthop Scand. 1993;64:257---62.

    15. Smeds S, Goertzen D, Ivarsson I. Influence of temperature andvacuum mixing on bone cement properties. Clin Orthop RelatRes. 1997;334:326---34.

    16. Espehaug B, Engesaeter LB, Vollset SE, Havelin LI, Langeland N.Antibiotic prophylaxis in total hip arthroplasty. Review of 10,905primary cemented total hip replacements reported to the Nor-wegian arthroplasty register, 1987 to 1995. J Bone Joint Surg Br.1997;79-B:590---5.

    men o escarga o e p: zl.elsevier.es el . opia para uso personal, se pro e la ransmisi n e es e ocumen o por cualquier me io o orma o.

    http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0005
  • 7/26/2019 Investigacin Influencia Del Medio Fisiolgico Sobre Las Propiedades Mecnicas Del Cemento seo. Son Los Estudi

    8/8

    10 P. Sanz-Ruiz et al

    17. Jiranek WA, Hanssen AD, Greenwald AS. Antibiotic-loaded bonecement for infection prophylaxis in total joint replacement. JBone Joint Surg Am. 2006;88:2487---500.

    18. Lewis G, Janna S, Bhattaram A. Influence of the method of blen-ding an antibiotic powder with an acrylic bone cement powderon physical, mechanical, and thermal properties of the curedcement. Biomaterials. 2005;26:4317---25.

    19. Messick KJ, Miller MA, Damron LA, Race A, Clarke MT, Mann KA.Vacuum-mixing cement does not decrease overall porosity in

    cemented femoral stems: An in vitro laboratory investigation.J Bone Joint Surg Br. 2007;89:1115---21.

    20. Meyer J, Piller G, Spiegel CA, Hetzel S, Squire M. Vacuum-mixing significantly changes antibiotic elution characteristics ofcommercially available antibiotic-impregnated bone cements.J Bone Joint Surg Am. 2011;93:2049---56.

    21. McLaren AC, Nugent M, Economopoulos K, Kaul H, Vernon BL,McLemore R. Hand-mixed and premixed antibiotic-loaded bonecement have similar homogeneity. Clin Orthop Relat Res.2009;467:1693---8.

    22. Schmitt S, Krzypow DJ, Rimnac CM. The effect of moistureabsorption on the fatigue crackpropagation resistanceof acrylicbone cement. Biomed Tech (Berl). 2004;49:61---5.

    23. Ishiyama CHY. Effects of humidity on Youngs modulus inpoly(methyl methacrylate) . J Polym Sci Part B: Polymer Physics.

    2002;40:460---5.24. Akashi A, Matsuya Y, Unemori M, Akamine A. The relationship

    between water absorption characteristics and the mechanical

    strength of resin-modified glass-ionomer cements in long-termwater storage. Biomaterials. 1999;20:1573---8.

    25. Unemori M, Matsuya Y, Matsuya S, Akashi A, Akamine A.Water absorption of poly(methyl methacrylate) containing 4-methacryloxyethyl trimellitic anhydride. Biomaterials. 2003;24:1381---7.

    26. Abenojar J, Martnez M, Velasco F, del Real JC. Effect ofmoisture and temperature on the mechanical properties ofan epoxy reinforced with boron carbide. J Adhes Sci Technol.

    2011;24:2445---60.27. Nottrott M. Acrylic bone cements: Influence of time and

    environment on physical properties. Acta Orthop Suppl.2010;81:1---27.

    28. Cizmecioglu M, Fedors RF, Hong SD, Moacanin J. Effect of phy-sical aging on stress relaxation of poly(methyl methacrylate).Polymer Engineering & Science. 1981;21:940---2.

    29. Vallo CI, Abraham GA, Cuadrado TR, San Roman J. Influence ofcross-linked PMMA beads on the mechanical behavior of self-curing acrylic cements. J Biomed Mater Res B Appl Biomater.2004;70:407---16.

    30. Saleh KJ, Thongtrangan I, Schwarz EM. Osteolysis: Medical andsurgical approaches. Clin Orthop Relat Res. 2004:138---47.

    31. Goodman S. Wear particulate and osteolysis. Orthop Clin NorthAm. 2005;36:41---8.

    32. Bridgens J, Davies S, Tilley L, Norman P, Stockley I. Orthopaedicbone cement: Do we know what we are using. J Bone Joint SurgBr. 2008;90:643---7.

    men o escarga o e p: zl.elsevier.es el . opia para uso personal, se pro e la ransmisi n e es e ocumen o por cualquier me io o orma o.

    http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0135http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0135http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0135http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0135http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0150http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0150http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0150http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0155http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0155http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0155http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0155http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0155http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0155http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0155http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0155http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0155http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0155http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0155http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0155http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0155http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0155http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0155http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0155http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0155http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0155http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0155http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0150http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0150http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0150http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0150http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0150http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0150http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0150http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0150http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0150http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0150http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0150http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0150http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0150http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0150http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0150http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0150http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0150http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0150http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0150http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0150http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0150http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0150http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0135http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0135http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0135http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0135http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0135http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0135http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0135http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0135http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0135http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0135http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0135http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0135http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0135http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0135http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0135http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0135http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0135http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0135http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0135http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0135http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0135http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1888-4415(13)00155-0/sbref0085