CAPITOLUL 1.

NOŢIUNI FUNDAMENTALE

1.1. Definiţia fiziopatologiei1.2. Boala, complexul etiologic, reactivitate1.3. Fiziopatologia principalelor mecanisme patogenetice1.4. Fiziopatologia senescenţei1.5. Fiziopatologia oncogenezei1.6. Fiziopatologia sanogenezei

1.1. DEFINIŢIA FIZIOPATOLOGIEI

Fiziopatologia este studiul funcţiei în condiţii de boală. Ea explică mecanismele modificărilor funcţionale şi ale consecinţelor clinice din boală.

Fiziopatologia se deosebeşte de anatomia patologică, care studiază modificările morfologice în condiţii de boală. Cele două domenii se intersectează, pentru că nu se poate descrie o funcţie alterată fără să se facă trimitere la consecinţele structurale şi nu pot fi descrise alterările structurale fără a se face referire la mecanismul care le-a determinat (fig.1.1).

ANATOMIE

PATOLOGICĂ

FIZIOPATOLOGIE MODIFICĂRI

FUNCŢIONALE

MODIFICĂRI STRUCTURALE

Figura 1.1: Specificul şi suprapunerea domeniilor desemnate de fiziopatologie şi anatomia patologică.

Fiziopatologia bolii trebuie deosebită şi de patogeneza bolii, noţiune ce descrie etapele progresiei şi evoluţiei bolii.

1.2. BOALA, COMPLEXUL ETIOLOGIC, REACTIVITATE

Starea de sănătate necesită o stare de echilibru al mediului intern. Procesul de menţinere a stării de sănătate se numeşte homeostazie. Când apare o tulburare severă a homeostaziei organismului, se instalează starea de boală (fig 1.2). Din acest motiv, boala este definită ca o tulburare a homeostaziei organismului, ce duce la modificări funcţionale sau/şi structurale.

1

SĂNĂTATE

HOMEOSTATIC ECHILIBRU

DEZECHILIBRU

HOMEOSTATIC

BOALĂ

Figura 1.2: Homeostazia în starea de sănătate şi boală

Orice boală este determinată de o cauză, numită agent etiologic sau etiologie. Iniţial agenţii etiologici determină modificări localizate la nivelul unui ţesut sau organ. Acestea declanşează reacţii de adaptare-apărare. Dacă ele pot compensa tulburarea determinată de agenţii etiologici, se menţine starea de sănătate. În cazul în care nu se poate compensa tulburarea indusă de agenţii etiologici şi mecanismele de adaptare-apărare sunt depăşite, se instalează diferite tulburări funcţionale şi/sau morfologice specifice bolii respective, exprimate clinic prin semne şi simptome. Alterările apar iniţial la nivel celular, iar apoi se exprimă la nivel de ţesut, organ sau sistemic şi pot fi recunoscute ca boală. Dacă procesul patologic este de amploare, se asociază şi modificări la nivelul întregului organism, respectiv manifestări sistemice (fig,1.3).

ETIOLOGIC AGENT

CELULĂ ŢESUT ORGAN

REACŢI I DE ADAPTARE APĂRARE

MODIFICĂRI FUNCŢIONALE STRUCTURALE

EFECTE SISTEMICE SEMNE-SIMPTOME

DE BOALĂ Figura 1.3: Patogenia generală

Nu întotdeauna există o corelaţie directă între modificările funcţionale şi cele structurale. Pot exista modificări funcţionale severe fără asocierea unor alterări morfologice. De exemplu, în infecţia cu Vibrio cholerae toxina specifică se comportă ca şi un mediator normal pe celulele epiteliale din intestinul subţire şi stimulează adenilciclaza. Efectul este o hipersecreţie şi diaree apoasă profuză, cu tulburări funcţionale determinate de deshidratare şi dezechilibru electrolitic, fără modificări structurale. Doar în faze avansate, complicaţiile pot induce şi modificări morfologice ale mucoasei intestinale.

De asemenea şi modificările structurale pot caracteriza boala fără a fi asociate cu modificări funcţionale. Astfel se întâmplă în cazul unor tumori benigne care prin localizare sau dimensiune nu tulbură funcţia locală.

Ansamblul semnelor şi simptomelor specifice unui grup de boli formează un sindrom. De exemplu, semnele şi simptomele comune tuturor anemiilor formează sindromul anemic.

2

Dacă etiologia unei boli nu poate fi identificată, boala se numeşte idiopatică.Factorii etiologici pot fi clasificaţi în funcţie de mai multe criterii:

1. momentul în care intervine raportat la ontogeneză:a. genetici, respectiv informaţia genetică alterată (ex. fibroza chistică)b. congenitali, acţionează asupra embrionului în viaţa intrauterină (ex.

consumul de alcool de către mamă determină modificări congenitale la făt)c. dobândiţi, respectiv factori ce acţionează după momentul naşterii

(ex.infecţii, traumatisme)2. natura agentului etiologic

a. chimici (ex. acizi, baze, săruri, droguri)b. fizici (ex. termici, electrici, radiaţii, mecanici)c. biologici (ex. agenţi patogeni)d. sociali (ex. stres, poluare)

3. provenienţa agentului etiologica. endogeni (ex. factori genetici)b. exogeni (ex. infecţii)

4. momentul în care intervine agentul etiologic raportat la alte etiologiia. primari (ex. virusul gripal pentru gripă)b. secundari (ex. pneumonie bacteriană după o viroză respiratorie).

Factorii etiologici nu acţionează izolat, ci în asociere cu factorii predispozanţi şi cei de risc, formând impreună complexul etiologic.

Factorii predispozanţi sunt cei care cresc susceptibilitatea organismului, sistemului, organului sau ţesutului faţă de un anumit agent etiologic. Câteva grupe de factori predispozanţi sunt:

Constituţia genetică Factori de mediu (ex. radiaţii, temperaturi extreme, substanţe toxice) Nutriţia (ex. malnutriţia, alimentaţie carenţială, excese alimentare) Bioritmurile endogene şi exogene Sexul (ex. guta apare mai frecvent la bărbaţi, osteoporoza apare mai frecvent la

femei) Vârsta (ex. nou născuţii şi vârstnicii sunt mai predispuşi la infecţii) Stresul Stilul de viaţă (ex. fumat, consum de alcool, activitate fizică).

Factorii de risc sunt cei care creează condiţii favorabile pentru acţiunea factorilor etiologici. Ei sunt grupaţi în două categorii:

1. factori de risc intrinseci genotipici (ex. tipuri HLA asociate cu diabetul zaharat tip 1)fenotipici (ex. obezitatea factor de risc pentru diabet zaharat tip 2)epigenetici.

!!! Epigenetica este puntea dintre factorii genotipiti şi fenotipici, deoarece analizează modificările cromozomiale şi ale locusurilor ce induc modificarea expresiei genelor sau ale fenotipului celular, neînsoţite de modificări ADN. Cea mai mare parte a studiilor de epigenetică vizează modificarea legăturilor covalente sau noncovalente ale ADN şi histonelor.

2. factori de risc extrinseci profesionali (ex. pulberi cu Si pentru silicoză) geografici (ex. deficitul de iod pentru guşă)

3

iatrogeni (ex. tratamente necorespunzătoare).

Ansamblul de răspunsuri ale organismului faţă de stimulii interni sau externi reprezintă reactivitatea. O reactivitate normală asigură menţinerea homeostazei organismului. Scăderea reactivităţii – hiporeactivitate (ex. deficite imune), sau creşterea reactivităţii – hiperreactivitate (ex. alergii), predispune la boală, influenţează apariţia şi evoluţia acesteia.

În concluzie, boala este rezultatul interacţiunii dintre reactivitatea individului şi elementele complexului etiologic. De exemplu, în cazul agentul etiologic bacilul Koch, pe fondul unei hiporeactivităţi determinată de un deficit imun, la o persoană expusă la factori de risc (munceşte fizic în mină) şi predispozanţi (munca în condiţii de umiditate şi temperatură scăzută) determină apariţia tuberculozei.

Figura 1.4: Complexul etiologic şi reactivitatea în determinarea bolii.

Patogeneza bolii stabileşte secvenţele specifice prin care aceasta evoluează. Pentru stabilirea patogenezei se utilizează trei categorii de datele:

istoricul bolii examenul obiectiv investigaţii paraclinice şi de laborator.

Cu ajutorul acestor date se stabilesc cele patru stadii ale patogenezei fiecărei boli:1. Stadiul de incubaţie a bolii este perioada dintre momentul în care a început să acţioneze

factorul etiologic şi momentul în care apar manifestări nespecifice2. Stadiul de debut al bolii este perioada dintre momentul în care apar manifestări

nespecifice de boală (ex. febră, greaţă, inapetenţă, astenie) şi momentul în care apar manifestări specifice

3. Stadiul de manifestare a bolii este perioada dintre momentul în care apar manifestări specifice bolii respective (ex. durere epigastrică postprandial în ulcerul peptic)

4. Stadiul de sfârşit/prelungire al bolii poate evolua în trei moduri:4.1. Vindecare, prin înlăturarea agentului etiologic şi reluarea funcţiilor normale4.2. Cronicizare, prin progresia în continuare a bolii4.3. Moarte, când funcţiile vitale nu mai pot fi menţinute.

1.3. FIZIOPATOLOGIA PRINCIPALELOR MECANISME PATOGENETICE

4

În condiţii normale celula tinde să menţină homeostazia printr-o serie de mecanisme, cum sunt:

Menţinerea unei structuri şi funcţii normale a ADN asigură sinteza normală de acizi nucleici, proteine, lipide şi hidraţi de carbon

Conţinutul normal de enzime - cantitativ şi calitativ, este necesar asigurării unei funcţii normale

Integritatea membranelor celulare şi a proteinelor transmembranare este necesară unui transport transmembranar normal

Aportul adecvat de substrat şi oxigen la fiecare celulă.Fiecare dintre acestea este necesar şi în plus sunt strâns corelate, ceea ce face ca

tulburarea celulară iniţială să fie dificil de identificat. Efectele tulburărilor celulare depind de tipul de mecanism patogenetic şi de locul unde acesta acţionează.

1.3.1. MECANISME PATOGENETICE CELULAREPrincipalele tipuri de mecanisme patogenetice celulare sunt:

deficite toxicitate traumatisme tulburări de reglare neuroendocrină.

DEFICITE CELULAREPentru o viaţă celulară normală este necesar un aport corespunzător de substanţe şi

energie. Deficitul total sau parţial al unei substanţe influenţează funcţia celulei şi poate chiar altera structura acesteia.

Cele mai importante cauze de deficite celulare sunt:

1. Deficitele nutriţionale – acestea pot fi deficite primare, dacă sunt determinate de lipsa/scăderea unui principiu alimentar în dieta alimentară, sau secundare, dacă sunt caracterizate de existenţa principiului alimentar în dietă şi imposibilitatea utilizării sale corespunzătoare.

De exemplu deficitul de tiamină în alimentaţie este un deficit nutriţional primar, ce determină tulburări la nivelul celulei nervoase, deoarece tiamina este absolut necesară desfăşurării normale a metabolismului hidraţilor de carbon, sursa energetică a acestor celule. În sindroamele de malabsorbţie apar deficite nutriţionale secundare, deoarece alimentele consumate nu pot fi absorbite corespunzător.

2. Defectele genetice - pot interesa reglarea sau sinteza unor metaboliţi.

De exemplu, în anemia pernicioasă datorită unui defect genetic nu se sintetizează în mucoasa gastrică factorul intrinsec şi fără el nu se poate absorbi corespunzător vitamina B12. Deficitul de vitamină B12 determină o dezvoltare anormală a hematiilor, reduce capacitatea de transport a oxigenului şi induce hipoxie tisulară.

3. Infecţiile - pot determina deficite pentru că agenţii patogeni utilizează substanţele organismului pentru dezvoltarea şi proliferarea lor.

5

4. Hipoxia reprezintă deficitul de oxigen. În condiţii de oxigenare normală, majoritatea oxigenului este utilizat de mitocondrii pentru generarea ATP prin fosforilare oxidativă. Restul oxigenului este utilizat de dioxigenazele nonmitocondriale.

Figura 1.5: Consecinţele hipoxiei celulareStresul hipoxic poate debuta acut sau cronic şi poate fi determinat de:

aport exogen scăzut de oxigen = hipoxie hipoxică (ex. hipobarism, boli respiratorii)

tulburări de perfuzie = hipoxie circulatorie (ex. ischemie, ateroscleroză)

6

tulburări de transport al oxigenului = hipoxie de transport (ex. intoxicaţie cu monooxid de carbon, anemie)

tulburări de utilizare a oxigenului la nivel celular = hipoxie histotoxică (ex. Intoxicaţia cu cianuri).

Hipoxia determină un deficit energetic celular. Iniţial are loc activarea mecanismelor compensatorii (ex. creşterea vasodilataţiei, glicolizei, eritropoezei, fosforilării oxidative, utilizării AMP). Pe măsură ce presiunea O2 din celule scade, metabolismul celular virează spre metabolism anaerob şi pH-ul celular scade prin acumularea de acid lactic. Deficitul de ATP determină şi reducerea activităţii pompei de  Na+/K+ dependentă de ATPaza din membrană, ceea ce duce la reducerea K+ şi acumularea de Na+ şi apă intracelular. Până în acest moment modificările celulare cauzate de hipoxie sunt reversibile dacă oxigenarea este restabilită. În cazul în care aportul de oxigen nu este restabilit, creşte permeabilitatea membranei celulare şi apare o pierdere continuă de enzime esenţiale, proteine şi ARN. Leziunile membranelor lizozomale determină ieşirea enzimelor lizozomale distructive in citoplasmă şi digestia enzimatică a componentelor celulare.

!!! Dozarea enzimelor migrate extracelular este utilizată pentru aprecierea severităţii leziunilor celulare: ex. ASAT şi ALAT în leziuni hepatocitare, creatin kinaza în leziuni miocardice.

În hipoxia ischemică se pot asocia şi alte mecanisme patologice: Leziunile de reperfuzie determinate de:

Leucocitele activate de hipoxie - induc un raspuns inflamator şi amplifică leziunile tisulare

Plăcuţele activate de hipoxie - obstruează vasele şi agravează ischemia Sistemul complementului activat de hipoxie - determină eliberarea unor

mediatori secundari cu proprietăţi lezionale. Hiperperfuzia postischemică poate determina edem sau hemoragii tisulare pe fondul

leziunilor vasculare hipoxice Hipoperfuzia secundară ca urmare a etapei de hiperperfuzie Creşterea calciului citosolic prin mărirea influxului prin membrana celulară şi ieşirea

din depozitele celulare, activează o serie de enzime cu potenţial lezional asupra membranei celulare, proteinelor şi ADN.

TOXICITATEA CELULARĂEfectul toxic al unor compuşi este un important mecanism de inducere a tulburărilor

celulare. În funcţie de provenienţa lor , toxicele pot fi exogene sau endogene.

Toxicele exogene sunt:1. nonbiologice

substanţe chimice exogene care nu pot fi tolerate la nici o concentraţie (ex. CCl4)

substanţe chimice care devin toxice când depăşesc doza maximă admisă (ex. Intoxicatiile cu medicamente)

2. biologice = toxine produse de organisme vii (ex. bacterii, fungi).De exemplu, toxine bacteriene:

1. Exotoxinele determină:

7

Ribozilarea proteinelor intracelulare (ex. toxinele din holeră, difterie)

Lezarea membranelor celulare prin efect enzimatic (ex. Clostridium perfiringens)

Interferenţa cu anumiţi neurotransmiţători (ex. C. Botulinum, C. Tetani).

2. Endotoxinele (lipopolizaharide) determină: Generarea unor mediatori (ex. citokine, NO, derivaţii acidului arahidonic) Acţionează direct asupra celulei.

FACTOR HAGEMAN

ENDOTOXINE MACROFAGE IL-1 TNF-α NO

FIBRILOLIZA COAGULARE PLĂCUŢE

CID

FEBRĂ

NEUTROFILE COMPLEMENT

KALIKREINA PROTEINE

CATIONICE

ENZIME LIZOZOMALE

DEGRANULAREA MASTOCITELOR

KININE

VASODILATARE

HIPOTENSIUNE

Figura 1.6: Efectul toxic al endotoxinelor

Toxicele endogene pot apare în diferite situaţii: Defecte genetice ce determină producerea unor compuşi toxici ce acţionează

o Direct (ex. în boala Hartnup există un defect genetic de transport membranar al triptofanului la nivel intestinal şi renal; deoarece acest aminoacid intră în compoziţia acidului nicotinic, în lipsa sa rezultă compuşi toxici ce determină clinic pelagra)

8

o Indirect, când defectul genetic duce la formarea unor compuşi ce nu sunt toxici direct, dar activează alte căi metabolice ce duc la formarea de compuşi toxici (ex. fenilcetonuria).

Tulburări circulatorii, ce determină hipoxie şi acumularea de cataboliţi până la nivele toxice

Radiaţiile ionizante, la doze mici pot interacţiona cu diverşi compuşi celulari şi să determine formarea de radicali liberi

Radicalii liberiRadicalii liberi sunt atomi sau molecule care au un electron impar pe orbita exterioară.

Această proprietate le conferă o mare reactivitate. Prin interacţiunea cu molecule intra/extracelulare determină formarea unor noi radicali liberi şi astfel se realizează un sistem de amplificare a procesului de generare de radicali liberi. Prezenţa naturală a unor mecanisme de neutralizare a radicalilor liberi (mecanisme de neutralizare enzimatice – ex. superoxid-dismutaza, catalaze, peroxidaze, sau nonenzimatice – ex. vitamina E, acidul ascorbic, cisteina) în mediul celular şi extracelular, sugerează faptul că generarea radicalilor liberi nu este un fenomen ocazional, asociat unor circumstanţe anormale. Există în mod normal o sinteză de radicali liberi. Cel mai bun exemplu este generarea de radicali liberi în macrofage în scopul distrugerii unor bacterii (efect bactericid). În acelaşi timp însă, s-a demonstrat că producerea de radicali liberi în exces (ex. Specii reactive ale oxigenului-SRO), depăşind posibilităţile sistemelor de neutralizare, este calea efectoare comună multor tipuri de tulburări celulare asociate proceselor patologice (ex. inflamaţii, iradiere, toxicitatea ozonului şi a oxigenului, ateroscleroză, îmbătrânire, efectul toxic al unor substanţe chimice (ex. CCl4), leziunile induse de ischemie şi reperfuzie din infarctul miocardic, fumat, carcerogeneză)

Principalele mecanisme toxice ale SRO sunt: Peroxidarea lipidelor nesaturate din membranele celulare şi alterarea transportului de

calciu, cu acumulare intramitocondrială a calciului Alterarea structurii ADN şi a proteinelor Reacţia cu diverse molecule din compartimentele hidrice/ionice, intra/extracelulare şi

alterarea reacţiilor în care acestea erau implicate.

Hyperoxia apare când se administrează oxigen exogen în exces. În astfel de situaţii excesul de oxigen este utilizat mitocondrial şi se formează în exces SRO. În condiţii fiziologice celula se adaptează la stresul oxidativ prin exprimarea genelor responsabile pentru mecanismele antioxidante endogene. Dacă capacitatea acestora este depăşită, SRO pot leza direct celulele sau pot iniţia activarea unui proces inflamator la nivelul epiteliului pulmonar.

Reoxigenarea apare când după un episod de hipoxie (ex. Ischemie) se reface rapid aportul de oxigen (ex. Reperfuzie). Leziunile de reoxigenare (ex. Leziunile de reperfuzie) seamană ca mecanism cu cele din hiperoxie, deoarece se datorează formării în timp scurt a unor cantităţi prea mari de SRO, ce nu pot fi neutralizate de mecanismele antioxidante naturale. Un nivel scăzut al stresului de reoxigenare/reperfuzie poate fi însă protector, deoarece creşte rezistenţa faţă de eventuale episoade ischemice ulterioare, fenomen denumit precondiţionare ischemică.

Episoadele repetitive de hipoxie-reoxigenare (ex sindromul de apnee în somn) determină eliberare repetitivă de SRO, ceea ce induce o activare a răspunsului inflamator. Datorită răspunsului sistemic asociat inflamaţiei, ele reprezintă un factor de risc cardiovascular semnificativ.

PrioniiPrionii sunt particule subvirale ce nu posedă acizi nucleici. Ei provin din proteina

normală PrPc, care modificată formează proteina prionică PrPsc-27-30. Gena umană pentru

9

PrPc este pe braţul scurt al cromozomului 20. PrPc este o glicoproteină ancorată pe membrana majorităţii celulelor, a cărei funcţie nu se cunoaşte. Prionii nu activează un răspuns inflamator sau imun şi nu sunt inactivaţi de mecanismele normale ce inactivează agenţii patogeni (rezistenţi la enzime lizozomale). De aceea se acumulează în celule. În plus, determină modificarea precursorilor proteinelor gazdei în amiloid.

Bolile prionice afectează sistemul nervos (unele encefalopatii spongiforme transmisibile, ex. boala Creuzfeldt-Jakpbs, boala vacii nebune), au incubaţie îndelungată (37-40 ani) şi au evoluţie lentă şi fatală. Prionii pătrund în sistemul nervos central prin flux retrograd al veziculelor cu prioni de-a lungul axonilor. O altă cale de pătrundere este cea sanguină, în celulele imune. Astrocitele şi celulele gliale pot produce şi ele prioni.

TULBURĂRI DE REGLARE NEUROENDOCRINĂ

Activitatea sistemului imun şi răspunsul inflamator sunt reglate neuro-endocrin. În acelaşi timp, citokinele implicate în răspunsul imun sau inflamator pot influenţa reglarea neuro-endocrină. Din acest motiv acest mecanism bidirecţional poate fi tulburat de orice factor care intervine excesiv/deficitar în verigile neuro-endocrino-imune.

De exemplu, în inflamaţii pot apare secundar fenomene depresive sau medicamentele antiinflamatoare pot avea asociat efecte antidepresive.

Figura 1.7: Corelaţiile bidirecţionale neuroendocrinoimune

TRAUMATISME CELULARE

Agenţii fizici pot determina traumatisme celulare, ce pot afecta integritatea structurală a celulei.

Exemple de agenţi fizici: Agenţii termici

Temperaturile scăzute pot determina hipotermie (anomaliile celulare sunt determinate de hipoxia tisulară) sau degerături (anomalii celulare induse de scăderea perfuziei locale şi formarea de cristale de apă în citoplasmă)

10

Temperaturile crescute pot determina modificarea structurii proteinelor sau hipertermie cu depleţie hidroelectrolitică.

Presiunea mecanică, peste un anumit nivel determină alterări structurale celulare Infecţiile cu microorganisme pot determina leziuni celulare prin diverse

mecanisme:o Eliberarea de enzime ce au efect distructiv asupra ţesutului conjunctivo Virusuri care prin multiplicare intracelulară determină lezarea

membranelor celulareo Microorganisme de talie mare care atacă celule individuale (ex. în malarie

parazitul pătrunde şi rupe hematiile) Reacţiile imune

o Reacţiile antigen-anticorp de pe suprafaţa celulelor pot determina moartea celulei (ex. când viruşii nou formaţi sunt eliberaţi din celula infectată proteinele virale sunt încorporate în membrana celulară şi recunoscute ca antigene de către anticorpii specifici) sau alterează integritatea morfo-funcţională a membranei (ex. virusul hepatitic B formează pori în membranele hepatocitelor)

o Reacţiile imune în care participă sistemul complementului, prin activarea complexului litic determină liza locală a membranei celulare (ex. incompatibilitatea de grup sanguin în transfuzii).

1.3.2. CONSECINŢELE MECANISMELOR PATOGENETICE CELULARE

Consecinţele diferitelor mecanisme patogenetice celulare depind de raportul dintre reactivitate şi agentul etiologic. Iniţial, sunt activate diferite modificări adaptative. Acestea sunt eficiente însă doar faţă de agenţi etiologici slabi sau moderaţi. Cei severi nu pot fi contrabalansaţi de răspunsurile adaptative şi generează modificări funcţionale şi/sau structurale sau chiar moartea celulară .

CELULĂ

NORMALĂ

CELULĂ ADAPTATĂ

MODIFICARE REVERSIBILĂ

MODIFICARE IREVERSIBILĂ

MOARTE CELULARĂ

AGENT ETIOLOGIC BLÂND

AGENT ETIOLOGIC MODERAT

AGENT ETIOLOGIC SEVER

Figura 1.8: Consecinţele mecanismelor patogenetice celulare

Uneori este dificil de identificat modificarea iniţială, pentru că manifestarea iniţială poate să nu coincidă cu începutul procesului sau modificările consecutive să anuleze pe cea iniţială.

11

MODIFICĂRI FUNCŢIONALEModificările funcţionale sunt determinate de alterări la nivelul receptorilor sau a

transmiterii semnalelor intracelulare: Număr anormal de receptori (ex. scăderea numărului de receptori când există o

creştere persistentă a concentraţiei de hormoni = reglare reductivă) Alterarea afinităţii receptorilor (ex. afinitate scăzută pentru LDL în

hipercolesterolemia familială tip II) Tulburarea transmiterii intracelulare a semnalelor după ocuparea receptorilor Anomalii ale mesagerilor intercelulari (ex. toxina holerică determină creşterea

cAMP şi drept consecinţă creşte secreţia de NaCl în lumenul intestinal şi apare diareea masivă).

Iniţial modificările funcţionale sunt adaptative, dar apoi pot determina acumularea intracelulară a unor substanţe.

1. Modificările funcţionale adaptative ajută la menţinerea homeostaziei celulare. Ele sunt reversibile, deoarece pot fi activate la nevoie şi dezactivate când solicitarea se întrerupe. Principalele tipuri de modificări funcţionale adaptative celulare sunt:

Activarea unor căi metabolice alternativeÎn condiţii nefavorabile celula are posibilitatea de a activa căi metabolice alternative

(ex. în hipoxie se activează glicoliza anaerobă, în deficitul de glucoză unele celule utilizează ca sursă de energie lipidele)

Modificarea numărului de celule poate apare ca o modificare adaptativă la sub/suprasolicitare sau poate fi indusă de hormoni, factori de creştere şi diverse citokine

o Hiperplazia se realizează prin activarea mitozei şi formarea de celule noi (ex. hiperplazia focală epidermală în zone cutanate de frecare sau presiune crescută)

o Aplazia reprezintă reducerea numărului celulelorObs. !!! Aplazia trebuie deosebită de metaplazie, care reprezintă

transformarea reversibilă a unei celule în alt tip de celulă, fără o reducere reală a numărului total de celule; dacă stimulul care a determinat metaplazia persistă, poate duce la dezvoltarea unei tumori

Modificarea dimensiunilor celulare poate fi determinată de supra/subsolicitare sau de diverşi hormoni

o Hipertrofia este procesul de creştere a dimensiunilor celulelor (ex. celulele miocardice când trebuie să pompeze sângele prin orificii valvulare stenozate, hipertofia rinichiului restant după nefrectomie unilaterală)Obs. !!! Doar hipertrofia fibrelor musculare striate sau miocardice creşte

forţa de contracţieo Atrofia este o reducere a dimensiunilor celulare atunci când

stimulii normali necesari scad: Subutilizare (ex. pacienţii care stau în pat timp

îndelungat, prezintă atrofie musculară scheletică) Stimulare neuroendocrină necorespunzătoare (ex. în

deficitul de TSH ) Hipoperfuzie (ex. presiune crescută locală)

Modificări la nivelul organitelor celulare (ex creşterea numărului de mitocondrii când există o cerere susţinută crescută de energie)

Sinteza de proteine de stres

12

Proteinele de stres sau heat shock proteins sau chaperone, sunt produse de celule ca răspuns la factorii de stres, prin stimularea expresiei unor gene inductibile (ex. ischemia miocardică scurtă stimulează sinteza proteinelor de stres). Ele sunt fie secretate activ de celulele supuse stresului, fie sunt eliberate în cursul necrozei celulare. Proteinele de stres interacţionează cu diferite tipuri celulare prin receptori specifici sau intră în circulaţie.

Principalele proprietăţi ale proteinelor de stres sunt utile: Leagă proteinele alterate şi le fac mai accesibile pentru enzime. Stabilizează proteinele denaturate. Au proprietăţi imunomodulatoare. Au proprietăţi pro/antiinflamatoare. Sunt imunogene.

Există însă şi chaperonopatii dobândite/genetice prin excess, deficit sau anomalii ale proteinelor de stres:

în anumite boli inflamatorii există reacţii imune faţă de proteine de stress (ex. Poliartrită reumatoidă, diabet tip 1, ateroscleroză)

au fost identificate mutaţii ale proteinelor de stress (chaperonopatii genetice) asociate cu sindroame neurologice (ex. Bardet-Biedl, Williams), cardiomiopatia dilatativă şi altele.

În unele tumori favorizează creşterea şi proliferarea celulară.

2. Acumulările intracelulare a unor substanţe sunt determinate de deficite energetice sau tulburări ale metabolismului proteic celular.

De exemplu: Acumularea de apă în celulele lezate - datorită scăderii producţiei de energie, pompa de sodiu nu mai poate scoate sodiul şi acesta are efect osmotic atrăgând apa intracelular; apa este acumulată în vacuole, determină balonizarea celulei şi când este în exces poate determina ruperea celulei. Acumularea de lipide poate fi determinată de anoxie sau intoxicaţii, în celulele care utilizează ca sursă de energie lipidele sau sunt implicate în metabolismul lipidic (ficat, miocard, rinichi); determină tumefierea celulelor, iar când este severă exercită presiune asupra structurilor vecine şi chiar poate duce la ruperea membranelor celulare cu acumularea lipidelor în spaţiile extracelulare

MOARTEA CELULARĂ

În condiţii normale conţinutul crescut de proteine, aminoacizi şi alte substanţe organice din celule este contrabalansat de concentraţia scăzută de ioni, datorită pompei Na+/K+, care scoate sodiul din celule la schimb cu potasiul. Dacă acest echilibru este tulburat apar modificări structurale.

De exemplu, deficitul de ATP secundar hipoglicemiei sau hipoxiei, determină scăderea activităţii pompei Na+/K+ şi creşterea oxidanţilor, ceea ce duce la apariţia leziunilor membranei celulare, permite ieşirea extracelulară a macromoleculelor cu activarea unui răspuns inflamator şi în final moartea celulară prin necroză.

Moartea celulară genetic programată, apoptoza, este opusă necrozei. Ea este determinată de activarea unor gene specifice, care determină fragmentarea ADN, distrugerea proteinelor, pierderi de electroliţi şi alţi osmoli, dar fără eliberarea extracelulară a macromoleculelor şi fără răspuns inflamator. Unii mediatori (TNF-α) şi hormoni (glucocorticoizi) pot activa apoptoza.

În condiţii patologice poate apare:

13

exagerarea apoptozei, datorită eliberării locale de mediatori, expresia unor receptori pentru mediatorii apoptozei sau alte cauze de stimulare a apoptozei (ex. în infecţii, boli autoimune, iradiere, ischemie, defecte genetice)

reducerea apoptozei datorită unor tulburări de reglare endocrină şi paracrină, defecte genetice, infecţii virale; scăderea apoptozei predispune la infecţii persistente, boli autoimune, formarea unor tumori, hiperfuncţie.

Un alt mecanism de moarte celulară ce poate funcţiona în paralele cu apoptoza sau ca mecanism alternativ când apoptoza este deficitară, a fost identificat la celule tumorale umane şi se numeşte entoză. Acesta este un mechanism nonapoptotic, în care o celulă vie desprinsă de pe matricea intercelulară este internalizată de altă celulă vecină (canibalism celular) şi apoi degradată de enzimele lizozomale. Nu se cunosc încă efectele acestui proces asupra creşterii tumorale, dar se pare că stimularea entozei ar putea fi benefică, iar inhibarea ei nocivă.

Figura 1.9: Entoza celulelor detaşate de pe matricea intercelulară

1.4. FIZIOPATOLOGIA SENESCENŢEI

Procesul de îmbătrânire limitează durata de viaţă a omului. Principalele teorii patogenetice ale îmbătrânirii explică procesul fiziologic de îmbătrânire, care este involuntar şi duce la un proces cumulativ de modificări celulare, tisulare şi sistemice.

Teoria legăturilor incrucişate – legături puternice între moleculele organice determină instabilitate chimică, insolubilitatea ţesutului conjunctiv şi a ADN

Teoria radicalilor liberi – creşterea producerii de radicali liberi Teoria imunologică – îmbătrânirea sistemului imun (celulel T şi B) face ca

recunoşterea celulelor proprii să scadă şi să crească distrugerea acestora Teoria suprasolicitării – prin acumularea leziunilor determinate de episoade

stresante se reduce rezistenţa.1.5. FIZIOPATOLOGIA ONCOGENEZEI

Oncogeneza este rezultatul unei tulburări funcţionale celulare. Modificările fenotipice rezultate, conferă potenţial proliferativ, invaziv şi metastatic. Deşi cauzele celor mai multe cancere sunt necunoscute, studiile din domeniu au evidenţiat:

o mutaţii ADN ce duc la anomalii o stimularea genelor care promovează creşterea celulară (oncogene)

14

o deleţia unor genele care controlează supresia tumorilor (anti-oncogene). Mutaţiile pot fi favorizate de susceptibilitate genetică, agenţi infecţioşi, factori de

mediu şi alţii. Nu este suficientă o singură mutaţie pentru dezvoltarea unei tumori, ci sunt necesare mai multe mutaţii înainte ca celula să sufere o transformare tumorală. Pe lânga factorii care induc mutaţii, mai există grupul promotorilor tumorali, factori ce stimulează proliferarea celulelor mutante, fără a induce mutaţii.

Oncogenele codifică oncoproteinele. Acestea sunt factori de creştere, receptori pentru factori de creştere sau alţi factori implicaţi în proliferarea celulară. Fenotipul malign este influenţat şi de factori epigenetici. Aceştia determină modificări celulare şi biochimice, ce influenţează expresia oncogenelor şi care se transmit la celulele fiică fără a provoca mutaţii.

Teorii etiopatogenetice:1. Teoria predispoziţiei genetice – postulează existenţa unei predispoziţii genetice pentru

apariţia tumorilor sistemului nervos 2. Teoria transmiterii ereditare – susţine transmiterea ereditară a anumitor tipuri de

tumori3. Teoria virală – anumite virusuri transformate pot fi purtătoare de ,,oncogene”, care pot

duce la iniţierea de semnale mitogene la nivelul celulelor gazdă; în mod normal, virusurile netransformate nu au potenţial oncogen; în urma unor transformării funcţionale a virusurilor, poate apare capacitatea de a iniţia semnale celulare importante pentru oncogeneză; conform teoriei virale, apariţia ţesuturilor tumorale este dependentă de acumularea de multiple evenimente de cooperare între virus şi organismul gazdă, cooperare în urma căreia are loc transformarea virusului şi apariţia potenţialului său oncogen; oncoproteinele virale cooperează cu proteinele celulei gazdă iniţiind semnale pro-oncogene ; există mai multe tipuri de virusuri implicate în oncogeneză: retrovirusurile, virusul hepatitei B, virusul hepatitei C, virusul herpes simplex tip 2, virusul Epstein-Barr, papillomavirusuri, etc ; aproximativ 15 % din totalul tumorilor se presupune a avea etiologie virală; în fapt, sunt destul de dificil de stabilit relaţiile etiopatogenetice dintre acţiunea virusurilor şi oncogeneză, din acest motiv, teoria este încă în studiu

4. Teoria efectului toxicelor chimice – postulează ideea, conform căreia, apariţia tumorilor ar putea fi influenţată de expunerea organismului la variate substanţe chimice; acestea pot acţiona direct (în forma lor nativă) asupra celulelor organismului, pentru inducerea de semnale pro-oncogene, altele trebuie să treacă prin diverse transformări metabolice, efectul pro-oncogen apărând sub influenţa diferiţilor produşi metabolici; substanţele chimice pro-oncogene sunt în general substanţe înalt reactive, reacţionând cu atomii din structura ADN-ului, ARN-ului sau ai proteinelor celulare, în acest mod, apărând semnale moleculare pro-oncogene; aceste semnale sunt induse prin mutaţiile care pot apare (sub influenţa substanţelor chimice) atât la nivelul genelor pro-oncogene, cât şi la nivelul genelor anti-oncogene; la nivelul sistemului nervos, teoria oncogenetică, care are la bază acţiunea substanţelor chimice, a fost testată experimental prin inducerea de tumori intracraniene derivate din celulele Schwann (sub influenţa unor toxice chimice)

5. Teoria efectului radiaţiilor – există o relaţie bine stabilită între efectul radiaţiilor ultraviolete, a razelor X sau a radionuclizilor şi oncogeneză; efectul oncogenic al acestora s-ar datora activării genelor pro-oncogene şi supresiei genelor anti-oncogene; chiar şi dozele terapeutice ale acestor tipuri de radiaţii se consideră a avea un potenţial oncogen; în acest sens, la nivelul sistemului nervos central, sunt descrise legături etiopatogenetice dintre iradierile terapeutice şi apariţia de glioame, meningioame sau sarcoame; fenomenul apare mai ales la copii, sistemul nervos central al acestora fiind mult mai susceptibil la acţiunea radiaţiilor.

15

Din punct de vedere fiziopatologic principalele caracteristici ale celulelor maligne sunt:

1. Instabilitatea genetică2. Proliferare crescută3. Evitarea sistemului imun (modularea sau mascarea antigenelor, sinteza unor

molecule ce blochează răspunsul imun)4. Invazia tisulară (ataşarea sau desprinderea de matricea extracelulară, secreţia

unor enzime proteolitice, pierderea inhibiţiei de contact)5. Abilitatea de a migra limfatic şi vascular6. Abilitatea de a metastaza7. Abilitatea de a stimula angiogeneza (neovascularizaţia tumorală), de a recruta

vase tisulare locale sau de ,,mimetism vascular” (proces în care, intratumoral, sunt create canale non-endoteliale, care însă, funcţional pot avea acelaşi rol ca şi neovasele) pentru a susţine creşterea tumorală

8. Rezistenţa la substanţe terapeutice.Apariţia ţesuturilor neoplazice poate avea consecinţe locale şi sistemice:

alterarea structurii histologice a ţesuturilor în care se dezvoltă tumora, cu consecinţe funcţionale variabile (de la consecinţe minime la consecinţe severe);efect de masă asupra ţesuturilor înconjurătoare (extrem de important pentru tumorile sistemului nervos central); este postulată ideea teoretică, conform căreia, ţesuturile tumorale cresc iniţial în sensul stresului mecanic minim, astfel încât, efectul de masă asupra ţesuturilor înconjurătoare, poate apare când volumul formaţiunii neoplazice este deja semnificativ crescut; acest aspect explică diagnosticul tardiv al patologiei tumorale a sistemului nervos.Răspuns imun alterat cu sinteza de autoanticorpi şi manifestări autoimune (ex. Miastenia gravis)efect competiţional cu celulele normale, în ceea ce priveşte necesităţile metabolice ale celor două tipuri de celule (celulele neoplazice având necesităţi metabolice crescute, sustrag substanţele nutritive celulelor normale, în detrimentul celor din urmă); în timp, rezultatul consumului excesiv energetic este acidoza şi caşexia neoplazicilor, iar consumul de fier duce la anemie secundară.pentru creştere, unele ţesuturi tumorale au nevoie de aport hormonal (aspect exploatat în terapiile antineoplazice); anomaliile hormonale determină tulburări funcţionale (ex. Hipertensiune, acromegalie, hipoglicemie, galactoree, virilizare, ulcer peptic) şi pot fi criterii de diagnostic.distrugerea crescută a celulelor tumorale se asociază cu eliberare sporită de potasiu (hiperpotasemie) şi catabolizarea acizilor nucleici cu hiperuricemie.sindroamele paraneoplazice au un mecanism incomplet elucidat, dar se caracterizează prin disfuncţii de organ determinate de tulburările imune sau secretorii ale anumitor neoplasme (ex. Cancerul pulmonar); ele pot preceda, acompania sau urma cancerul diagnosticat.

!!! Sindroamele paraneoplazice trebuie deosebite de sindromul carcinoid, care se caracterizează prin tulburări paroxistice vasomotorii, diaree şi bronhospasm şi este indus de amine şi peptide (serotonină, bradikinină, histamină) produse de tumori din celule neuroendocrine.

1.6. FIZIOPATOLOGIA SANOGENEZEI

16

Sanogeneza (vindecarea) este procesul prin care organismul realizează restaurarea funcţiilor normale. Acest proces constă din mecanisme locale şi prin mecanisme generale.

Mecanismele locale de vindecare implică înlocuirea ţesuturilor distruse sau pierdute cu restabilirea completă sau incopletă a funcţiei anterioare. În plus, la nivel local mai apare fenomenul de plasticitate tisulară. Acesta contribuie iniţial la modificările funcţionale asociate bolii, iar tardiv la vindecare.

Ex. Neuroplasticitatea este un fenomen de vindecare caracteristic sistemului nervos central şi periferic. Ea este definită ca şi abilitate a sistemului nervos de a-şi recupera funcţiile ca răspuns de adapare la stimului interni sau externi (AVC, traumatisme cerebrale, tumori cerebrale, poliradiculonevrite, etc). Prin neuroplasticitate, neuronii adiacenţi suferă modificări structurale şi funcţionale, devenind capabili să preia funcţia neuronilor lezaţi. Neuroplasticitatea se poate realiza pe mai multe căi:

- abandonarea sinapselor cu neuronii lezaţi, atunci când sinapsele sunt nefuncţionale sau prea puţin utilizate;

- întărirea sinapselor funcţionale prin intensificarea funcţionalităţii lor (ca şi frecvenţă şi durată de utilizare);

- formarea de sinapse noi, cu neuronii care preiau funcţia celor lezaţi.

!!! Poate apare însă şi neuroplasticitate cu repercursiuni negative, ca de exemplu

atunci când se instalează durerea cronică în urma persitenţei stimului nociceptiv.

Vindecarea locală se realizează prin:- regenerare – înlocuirea cu acelaşi tip ţesuturi cu restituirea integrală a structurii şi

funcţiei (ţesuturi cu capacităţi regenerative – epitelial, sanguin)- reparaţie – înlocuirea cu ţesut conjunctiv cu proprietăţi structurale şi funcţionale

diferite de a ţesuturilo distruse In anumite condiţii pot apare ţesuturi suplimentare la locul injuriei (ex ;

neovascularizaţia consecutivă ischemiei ; neovasele având arhitectură diferită de vasele normale pot predispune la complicaţii severe cum sunt anevrismele sau hemoragiile).

Mecanismele generale de vindecare (în anumite afecţiuni sistemice severe) implică următoarele procese:

- faza precoce (faza ebb) – este dominată de instabilitate cardiovasculară cu alterarea volumului sangiun circulant efectiv, alterarea transportului de oxigen, creşterea tonusului simpatic; dacă mecanismele patogenetice depăşesc mecanismele de compensare-adaptare poate apare starea de şoc.

- faza secundară (faza de creştere hemodinamică) – este caraterizată de creşterea debitului cardiac, cu circulaţie hiperdinamică, scăderea toleranţei la glucoză, febră, fatigabilitate;

- faza terţiară (faza anabolică) – poate persista luni de zile şi este dominată de restaurarea totală sau parţială a funcţiilor pierdute.

Se presupune că celule stem ar putea schimba radical terapia bolilor umane prin abilitatea lor de a se transforma în celule specifice diferitelor tipuri de ţesuturi, ceea ce ar duce la înlocuirea unei disfuncţii sau a unei funcţii pierdute, determinând vindecarea pentru boli socotite incurabile.

17