INTRODUCCIÓN ALINTRODUCCIÓN ALSISTEMA INMUNESISTEMA INMUNE

-- DefiniciónDefinición-- HistoriaHistoria-- Tipos de respuestas inmunes: Innatas o Tipos de respuestas inmunes: Innatas o AdaptativasAdaptativas-- Función del SistemaFunción del Sistema-- Composición celularComposición celular-- Capacidad de:Capacidad de:

1.1. ReconocimientoReconocimiento2.2. RespuestaRespuesta3.3. Comunicación celularComunicación celular

-- Órganos linfoidesÓrganos linfoides-- Conceptos sobre los linfocitos: TCR, BCR, MHC y NKConceptos sobre los linfocitos: TCR, BCR, MHC y NK

Jorge Monserrat SanzJorge Monserrat Sanz

OBJETIVOS QUE EL ALUMNO DEBE DOMINAR

• I. Introducción e historia – ¿Que es? Y ¿Objetivo?– Inmunoterapia

• II. Componentes del sistema inmunitario – Células del SI– Órganos linfoides

• III. Inmunidad innata y adaptativa• IV. Mecanismos efectores de la inmunidad adaptativa• V. Inmunopatología e inmunoterapia con vacunas

¿¿QuQuéé es el sistema inmune?es el sistema inmune?-- Un sistema de reconocimiento molecularUn sistema de reconocimiento molecular

-- Mantiene la identidad bioquMantiene la identidad bioquíímica del organismomica del organismo

OBJETIVOOBJETIVO

-- Distinguir propioDistinguir propio--extraextraññoo-- Concepto de antConcepto de antíígeno propio o extrageno propio o extraññoo

-- AntAntíígeno Propio: Protegeno Propio: Proteíínas, polisacnas, polisacááridos propios. ridos propios. -- AntAntíígeno Extrageno Extrañño: o: -- Microorganismos infecciososMicroorganismos infecciosos

-- MacromolMacromolééculas extraculas extraññasas-- OncoproteOncoproteíínasnas mutadasmutadas

-- DiscriminaciDiscriminacióón entre lo ofensivo y lo inofensivo n entre lo ofensivo y lo inofensivo -- Concepto de Tolerancia o Respuesta InmuneConcepto de Tolerancia o Respuesta Inmune

AntAntíígenosgenos propiospropios AntAntíígenosgenos extraextraññosos

DiscriminaciDiscriminacióónnpropiopropio--extraextraññoo

ToleranciaTolerancia RespuestaRespuesta inmuneinmune

FalloFallo

InmunodeficienciaInmunodeficienciaAutoinmunidadAutoinmunidad

Ej: Tolerancia Experimental

LPS Monocitos

TNFα

LPS Monocitos TNFαDosis de Respuesta Poducción Máxima

Poducción Mínima

LPS Monocitos

Baja Dosis

Dosis de Respuesta

HistHistóóricamentericamente-- Ciencia muy joven (1960: Avances tecnolCiencia muy joven (1960: Avances tecnolóógicos)gicos)-- Ligada a la MicrobiologLigada a la Microbiologííaa-- E. E. JennerJenner (Ingl(Ingléés, s, S.XVIIIS.XVIII))

-- AntigAntigüüedadedad::

-- Chinos: NiChinos: Niñños inhalan polvos procedentes de lesiones os inhalan polvos procedentes de lesiones cutcutááneas de viruelaneas de viruela-- Historiadores: Historiadores: -- Aparente transmisiAparente transmisióón infecciosa an infecciosa aéérea rea

(Peste, Atenas V (Peste, Atenas V a.ca.c., ., TucididesTucidides))-- Grandes epidemias y pandemias considerados como Grandes epidemias y pandemias considerados como

pecados: Supervivencia (don)pecados: Supervivencia (don)-- LeishmaniaLeishmania TrTróópica: Botpica: Botóón de Orienten de Oriente-- De aquDe aquíí el concepto de Inmunidad:el concepto de Inmunidad:

InmunitasInmunitas: Individuo exento de obligaciones legales o : Individuo exento de obligaciones legales o civiles (Senadores Romanos).civiles (Senadores Romanos).

En la actualidad, el significado se mantiene y En la actualidad, el significado se mantiene y amplia: amplia:

Inmunidad:Inmunidad: ProtecciProteccióón frente a las enfermedades n frente a las enfermedades infecciosas y infecciosas y alteracialteracióón de cn de céélulas propiaslulas propias

Sistema Inmune:Sistema Inmune: El conjunto de cEl conjunto de céélulas y lulas y molmolééculas responsables de la inmunidadculas responsables de la inmunidad

Respuesta Inmune:Respuesta Inmune: Respuesta global y Respuesta global y coordinadacoordinadadel Sistema Inmune ante un antdel Sistema Inmune ante un antíígeno extrageno extrañño.o.

Evolución Histórica

• Vacunación contra agentes infecciosos.• Jenner inmunización con virus filogenéticamente

próximos.• Koch:

- enfermedades causadas por microorganismos.– postulados establecimiento causa infecciosa.

• Pasteur auténticas vacunas con patógeno atenuado o muerto.

EdwardEdward JennerJenner(XVIII)(XVIII)

--Virus Virus vaccinusvaccinus--Describe por primera vez el concepto de vacunaciDescribe por primera vez el concepto de vacunacióón.n.--Descubre la vacuna contra la viruela (1796).Descubre la vacuna contra la viruela (1796).--Desconoce que los agentes infecciosos son causantes de Desconoce que los agentes infecciosos son causantes de enfermedadesenfermedades..--Vacuna Universal 200 aVacuna Universal 200 añños mos máás tarde.s tarde.--Erradicada en 1979 (OMS).Erradicada en 1979 (OMS).-- 1991: 200 M/dosis eliminadas (0.5 M de reserva)1991: 200 M/dosis eliminadas (0.5 M de reserva)(Hoy en d(Hoy en díía sabemos que es: un mecanismo de una a sabemos que es: un mecanismo de una reactividad cruzada: similitud antigreactividad cruzada: similitud antigéénica entre virus nica entre virus vacuno y virus humanos): vacuno y virus humanos): La inmunidad frente a uno le sirve al otro.La inmunidad frente a uno le sirve al otro.

-- Inventa un microscopio bInventa un microscopio báásico: (de 50X a 300X, bacteria de sico: (de 50X a 300X, bacteria de microscopios).microscopios).

-- Dedica su vida a describir todo lo que veDedica su vida a describir todo lo que veíía y enviar sus trabajos a a y enviar sus trabajos a la Real la Real EnglishEnglish SocietySociety..

CaracterizCaracterizóó::

-- Estructura de semillas y embriones de plantasEstructura de semillas y embriones de plantas

-- ObservObservóó los espermatozoides por primera vezlos espermatozoides por primera vez

-- Describe los glDescribe los glóóbulos rojos.bulos rojos.

DescubreDescubre::

-- La circulaciLa circulacióón por los capilares.n por los capilares.

-- Completa el trabajo de Completa el trabajo de HarveyHarvey 50 a50 añños antes de la circulacios antes de la circulacióón n sangusanguíínea.nea.

-- Descubre el mundo microbiano: Protozoos, algas, Descubre el mundo microbiano: Protozoos, algas, levaduras, bacterias...levaduras, bacterias...

Anthony Van Anthony Van LeeuwenhoekLeeuwenhoek (1632(1632--17231723))

RobertRobert KochKochEn el siglo XIX a finales 1890sEn el siglo XIX a finales 1890s

RelaciRelacióón causa n causa –– efecto: efecto: Demuestra que las Demuestra que las enfermedades infecciosas estaban causadas por enfermedades infecciosas estaban causadas por microorganismos.microorganismos.

ExistExistíían numerosos microorganismos que podan numerosos microorganismos que podíían desencadenar an desencadenar diferentes enfermedades diferentes enfermedades

Emerge el concepto moderno de Emerge el concepto moderno de agente patagente patóógenogeno::

Virus, bacterias, hongos patVirus, bacterias, hongos patóógenos y pargenos y paráásitos.sitos.

LLoouisuis PasteurPasteur::VacunasVacunas

-- Elabora la vacuna contra el Elabora la vacuna contra el ccóóleralera de las gallinasde las gallinas

-- En En 18801880 desarrolla la vacuna contra desarrolla la vacuna contra la rabiala rabia. .

LA VACUNACILA VACUNACIÓÓN conN con virus atenuadosvirus atenuados: AVANCE : AVANCE CLCLííNICONICO DESTACADO:DESTACADO: Desarrolla tDesarrolla téécnica atenuacicnica atenuacióón n patogpatogéénica nica

1890 :1890 : Avances sobre el estudio de laAvances sobre el estudio de la poliopolio

Dos conceptos fundamentalesDos conceptos fundamentales-- Respuesta inmune especRespuesta inmune especíífica:fica: -- Respuesta Respuesta AdaptativaAdaptativa..-- Respuesta inmune inespecRespuesta inmune inespecíífica:fica: -- Respuesta Innata.Respuesta Innata.

• La vacunaciLa vacunacióón preventiva n preventiva ha sido la medida sanitaria ha sido la medida sanitaria mmááss eficazeficaz

en ten téérminos de relacirminos de relacióón n coste/beneficio, riesgo/beneficio.coste/beneficio, riesgo/beneficio.

•• Se han desarrollado vacunas eficaces contra: Se han desarrollado vacunas eficaces contra: AnthraxAnthrax, rabia, , rabia,

peste, meningitis, viruela, fiebre amarilla, sarampipeste, meningitis, viruela, fiebre amarilla, sarampióón, rubn, rubééola, ola,

parotiditis, tparotiditis, téétanos, tos ferina, difteria, polio, hepatitis B, gripe y tanos, tos ferina, difteria, polio, hepatitis B, gripe y

otras enfermedades importantes.otras enfermedades importantes.

•• Ha sido imposible preparar vacunas eficaces frente a otros Ha sido imposible preparar vacunas eficaces frente a otros

muchos: muchos: Bacilos de la tuberculosis y la lepra, el Bacilos de la tuberculosis y la lepra, el vibriovibrio del cdel cóólera, y lera, y

la espiroqueta de la sla espiroqueta de la síífilis, pero tambifilis, pero tambiéén contra diversas bacterias n contra diversas bacterias

gramgram positivas, virus (HIV, HCV) y parpositivas, virus (HIV, HCV) y paráásitos (malaria) sitos (malaria)

Inmunización preventivaInmunización preventiva

-Suero de individuos vacunados: Moléculas que se unían específicamente

a gérmenes patógenos: Anticuerpos

Seroterapia: Ej: Sueros antitoxinas: Inmunidad específica Humoral

- Muchos microorganismos son digeridos por unas células fagocíticas

de la estrella de mar (Macrófagos), células que estaban siempre

disponibles defensivamente sin la necesidad de una previa exposición

antigénica: Inmunidad innata celular

- Posteriormente: existen respuestas celulares antigeno-específicas (TCR)

E. Von Behring y S. Kitasato frente a ElieMetchnikoff

Respuestas Respuestas iinnatasnnatas

Respuestas Respuestas adaptativaadaptativass

Respuestas Innatas:Respuestas Innatas:

-- Mecanismos existentes antes de que se desarrolle Mecanismos existentes antes de que se desarrolle una infecciónuna infección

-- Son respuestas muy rápidasSon respuestas muy rápidas-- Reaccionan siempre de la misma manera anteReaccionan siempre de la misma manera ante

diferentes agentes infecciososdiferentes agentes infecciosos-- No diferencian las sustancias extrañas (No diferencian las sustancias extrañas ( No existeNo existe

especificidad antigénica)especificidad antigénica)

-- Se encargan de estás defensas innatas:Se encargan de estás defensas innatas:1.1. Las barreras físicas y químicas (epitelios y sustancias Las barreras físicas y químicas (epitelios y sustancias

antianti--microbianas)microbianas)2.2. Células fagocíticas y NKCélulas fagocíticas y NK3.3. Vía del complementoVía del complemento4.4. CitoCitoququinasinas

Respuestas Respuestas AdaptativasAdaptativas::

-- Respuestas proporcionales y secundarias a la Respuestas proporcionales y secundarias a la experiencia antigénicaexperiencia antigénica

-- Son mecanismos que se desarrollan tras la exposición a Son mecanismos que se desarrollan tras la exposición a los los diferentes diferentes agentes infecciososagentes infecciosos

-- Son respuestas de una gran intensidad defensivaSon respuestas de una gran intensidad defensiva-- Son lentas: Necesitan Innatas + Memoria AntigénicaSon lentas: Necesitan Innatas + Memoria Antigénica-- Memoria Antigénica: Reiterada exposición antigénica Memoria Antigénica: Reiterada exposición antigénica

genera memoriagenera memoria-- Son específicas: Diferencian distintos microorganismos Son específicas: Diferencian distintos microorganismos

y macromoléculasy macromoléculas

Repercusión de la inmunología sobre otras ciencias

• Teoría evolutiva: Un mecanismo por el que los seres multicelulares se anticipan a la aparición de nuevos patógenos mas que adaptar lentamente su respuesta a su presencia

• Genética: Los mecanismos para la generación de diversidad inmunológica han mostrado como varios segmentos génicos se ensamblan en un gen funcional por recombinación somática

• Biología celular: Los CD y el estudio molecular de la diferenciación celular han supuesto un ejemplo a seguir por otras disciplinas

• Fisiología: Las citoquinas y quimioquinas han mostrado una variedad de ejemplos de como las células se comunican entre si

• Medicina: se ha definido la patogénesis de muchas enfermedades y ha orientado las medidas preventivas y terapias para combatirlas

Dominancia de la Inmunoquímica yresurrección de la inmunología celular

• Investigadores trabajaron en la química de anticuerpos y antígenos, sobre la cuantificación y especificidad de las reacciones serológicas.

•• MedawarMedawar y y BurnetBurnet proponen proponen teoriateoria de la de la selecciseleccióón clonal, la tolerancia se basa en la n clonal, la tolerancia se basa en la delecidelecióón de cn de céélulas autorreactivas, la respuesta lulas autorreactivas, la respuesta inmune en su selecciinmune en su seleccióón por antn por antíígenos extragenos extrañños. os.

Linfocitosinmaduros

LinfocitosmadurosPrecursor

linfoide

Deleción clonal porAutoantígeno

La revolución científica que origino la inmunología modernaLa teorLa teoríía de formacia de formacióón de anticuerpos por seleccin de anticuerpos por seleccióón clonal In clonal I

Repertorio de reconocimiento

Linfocitos seleccionados por el antígeno

Nuevos mNuevos méétodos de Inmunologtodos de Inmunologíía a Celular (50s):Celular (50s):

•• Marcaje Marcaje inmunoinmuno--fluorescente y placa hemolfluorescente y placa hemolííticatica permiten la permiten la localizacilocalizacióón y enumeracin y enumeracióón de cn de céélulas formadoras de lulas formadoras de anticuerpoanticuerpo

•• El cultivo celular permitiEl cultivo celular permitióó el anel anáálisis de interacciones entre lisis de interacciones entre las clas céélulas inmunes lulas inmunes

•• Transferencia celular a animales Transferencia celular a animales congcongéénicosnicos permite conocer permite conocer el papel de estirpes celulares in vivo:el papel de estirpes celulares in vivo:–– IrradiaciIrradiacióón de ratonesn de ratones

•• Transplantes (No HLA)Transplantes (No HLA)•• ProducciProduccióón de anticuerposn de anticuerpos

Ratón X conRatón X contumor tumor AxAx

inyección inyección

Extracción Extracción de células del de células del

tumor tumor AxAx

ProgresiónProgresióndel tumor del tumor AxAx

en ratón Y en ratón Y en ratón X en ratón X

RegresiónRegresióndel tumor del tumor AxAx

Estudio de inmunidad a tumores con ratones Estudio de inmunidad a tumores con ratones congénicoscongénicos

Alergia e inmunopatología

• Anafilaxia Portier y Richet demostraron que la inyecciónde sustancias inofensivas en individuos sensibilizados, causa shock y muerte (nobel).

• Asma y fiebre del heno son mediadas por anticuerpos.• Anticuerpos anti-Rh provocan la eritroblastosis fetal.• La alergología Clínica se estableció como una especialidad

médica. Los alergólogos desarrollaron los tests cutáneos y las terapias para el tratamiento de las enfermedades alérgicas.

Terapias celulares

• Trasplantes de médula (MurrayMurray andand DonnallDonnall, , Nóbel 1990) para: – Tratamiento de inmunodeficiencias severas.– Leucemias y tumores.– Células madre regeneran tejido sanguíneo.

• Inmunoterapia adoptiva (Nóbel 20¿?) con linfocitos T– Repoblación clonal con células antitumorales T

(alternativa a las células madres)

Premios Nobel relacionados con el desarrollo de la Inmunología

- 1901, Von Behring (Inmunoterapia mediante sueros)- 1905, Koch (Tuberculosis)- 1908, Metchnikoff and Ehrlich (en reconocimiento a su trabajo en la inmunidad) - 1913, Richet (Anafilaxis)- 1919, Bordet (Su estudios descubrieron la fijación por complemento)- 1930, Landsteiner (Descubrió los grupos sanguíneos)- 1951, Theiler (Desarrollo de la vacunas ante la fiebre amarilla)- 1957, Bovet (Desarrollo de antihistamínicos en el tratamiento de laalergia )- 1960, Burnet and Medawar (Descubrió la tolerancia inmune adquirida): Teoria de la selección clonal- 1972, Porter and Edelman (Estructura química de los anticuerpos)- 1977, Yalow (Desarrollo de radioinmunonsayos de hormonas peptídicas)

-- 19801980, , BenacerrafBenacerraf, , DaussetDausset, , andand SnellSnell (Estructuras determinadas (Estructuras determinadas gengenééticamente de la superficie celular que regulan ticamente de la superficie celular que regulan reacionesreacionesinmunolinmunolóógicas: MHC y HLA)gicas: MHC y HLA)-- 19841984, , MilsteinMilstein, , KKööhlerhler, , andand JerneJerne (T(Téécnica de la formacicnica de la formacióón de n de anticuerpos monoclonales, Inmunologanticuerpos monoclonales, Inmunologíía tea teóórica: Regulacirica: Regulacióón n idiotidiotíípicapica, , reconocimiento de receptores de otras creconocimiento de receptores de otras céélulas, teorlulas, teoríías selectivas para as selectivas para la expansila expansióón de las cn de las céélulas antlulas antíígeno especgeno especííficas)ficas)-- 19871987, , TonegawaTonegawa (Genes de las inmunoglobulinas: reordenaci(Genes de las inmunoglobulinas: reordenacióón: n: Diversidad generada en los anticuerpos)Diversidad generada en los anticuerpos)-- 19901990, , MurrayMurray y y DonaldDonald (Transplantes de medula (Transplantes de medula óósea)sea)-- 19961996, , DohertyDoherty andand ZinkernagelZinkernagel (restricci(restriccióón a MHC por cn a MHC por céélulas T al lulas T al reconocer antreconocer antíígenos virales en cgenos virales en céélulas infectadas)lulas infectadas)-- 20012001, , HartwellHartwell, , HuntHunt y Nurse (y Nurse (CiclinasCiclinas y y quinasasquinasas, en ciclo celular), en ciclo celular)-- 20022002, , BrennerBrenner, , HorvitzHorvitz y y SulstonSulston ((ApopotosisApopotosis en nemen nemáátodos: C. todos: C. eleganselegans))-- 2005: 2005: HelicobacterHelicobacter PiloriiPilorii y las ulceras de esty las ulceras de estóómagomago-- 2006: 2006: RNAiRNAi

C. Elegans

Expectativas (promesas) de la inmunoterapia (investigación en

SI a fondo)• Terapias para combatir alergia• Terapias contra enfermedades autoinmunes• Terapias contra enfermedades infecciosas• Terapias antitumorales • Terapias contra el rechazo de órganos

trasplantados• Terapias genéticas contra

inmunodeficiencias

Base racional de la inmunoterapia

Antígeno (Ag)(CoadyuvantesCarriers, HC LAPA)

Células del SI

Células B

Células T

Anticuerpos

Citoquinas

Inmunosupresiónespecífica

¿Qué hacemos? Citoquinas– IFNα (Antiviral)

• Hepatitis C• Melanomas y leucemias• Esclerosis múltiple

– GM-CSF Fagocitos• Trasplante médula

regeneración• Inmunización antitumoral

reclutamiento, quimiotáctico– IL-2 (TCGF) Linfocitos T

• Cáncer renal (RCC) y melanoma

IL-2

KillerKillerCellsCells

ccéélula lula tumoraltumoral

Nuevas Inmunoterapias• Con Anticuerpos monoclonales

– Antitumorales• AntiCD20 linfoma Rituximab (B)• Anti CD52 Campath (T)• Anti CD25

– Antilinfocitos contra rechazo• AntiCD3 OKT3• Anti CD25

– Antianticuerpos antialergia• Anti-IgE

– Antimediadores antiinflamatorios• Anti TNF: AR, Crohn, psoriasis

ccéélula lula tumoraltumoral

YYYY

YYKillerKillerCellsCells

Terapias con Antígenos

• Vacunas antiinfecciosas• Vacunación antitumoral (frente a

antígenos de linaje CD y anti-idiotipos)– Linfomas y mielomas

• Desviación de respuesta inmune “vacunas” contra la alergía.– Desplazar respuestas de IgE a IgG

Terapias celulares

• Terapias con linfocitos• Terapias con células presentadoras de

antígeno, células dendríticas (DC)• Bibliografia Innmunobiología Janeway• Fundamental Immunology W Paul