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  • Introducción a la farmacocinética de los Sistemas

    de Liberación Controlada

    Medicamentos de liberación modificada

    Dra. Mónica Millán Jiménez

  • �� Margen terapéuticoMargen terapéutico

    �� Control de concentracionesControl de concentraciones

    �� Estado de equilibrioEstado de equilibrio

    �� Parámetros:Parámetros: �� DosisDosis

    �� Intervalo posológicoIntervalo posológico

    CINÉTICA DE DOSIS MÚLTIPLE Estado estacionario. Factor de acumulación

  • �� Ámbito de concentraciones de fármaco dentro Ámbito de concentraciones de fármaco dentro del cual existe una probabilidad elevada de del cual existe una probabilidad elevada de conseguir eficacia con la mínima toxicidad en la conseguir eficacia con la mínima toxicidad en la mayoría de pacientesmayoría de pacientes

    Margen terapéutico

    Conc. plamática

    % pacientes

    Efectos terapéuticos Efectos tóxicos

    Margen terapéutico

  • �� Margen terapéuticoMargen terapéutico

    �� Control de concentracionesControl de concentraciones

    �� Estado de equilibrioEstado de equilibrio

    �� Parámetros:Parámetros: �� DosisDosis

    �� Intervalo posológicoIntervalo posológico

    CINÉTICA DE DOSIS MÚLTIPLE Estado estacionario. Factor de acumulación

  • Bolus Bolus iviv. Dosis idénticas (D) a . Dosis idénticas (D) a intervalos intervalos posológicosposológicos fijos (fijos (ττττττττ))

    Si Si ττττττττ>>t>>t1/2 1/2 ((1010··tt1/21/2))

    Si Si ττττττττ

  • Bolus Bolus iviv. Dosis idénticas (D) a . Dosis idénticas (D) a intervalos intervalos posológicosposológicos fijos (fijos (ττττττττ))

    Si Si ττττττττ>>t>>t1/2 1/2 ((1010··tt1/21/2))

    Si Si ττττττττ

  • )e...eeeD(eQ

    )e...eeeeD(1Q

    )eD(e·eQQ

    )eD(1D·eDQ

    D·eQ D;Q

    eeeee

    eeeee

    eee

    ee

    e

    KKKKK

    minn

    KKKKK

    nmax

    KKK

    max2min2

    KK

    max2

    K

    min11max

    τττττ

    τττττ

    τττ

    ττ

    τ

    n

    n

    −−−−−

    −−−−−−

    −−−

    −−

    ++++=

    ++++=

    +==

    +=+=

    ==

    432

    )1(432

    2

    Bolus Bolus iviv �� Dosis idénticas a intervalos Dosis idénticas a intervalos posológicosposológicos fijos (fijos (ττ ≠≠ tt1/21/2))

    ττ ee nKK e1-·e(- −− =)rr

    r

    τeK·e−r

    τ

    τ

    τ

    e

    e

    e

    K

    minnnmax

    K

    nK

    ·eDQ ;D·Q

    e1

    e1

    == − −

    =

    rr

    r

    ·

  • Bolus Bolus iviv

    τ ττ

    τ ττ

    τ τ

    τ

    τ

    τ

    e

    ee

    e

    ee

    e

    e

    e

    e

    e

    K

    KmineeKmaxee

    K

    KmineeKmaxee

    K

    K

    nK

    minnK

    nK

    nmax

    e e1

    1

    Vd

    D C;

    e1

    1

    Vd

    D C

    e e1

    1 DQ;

    e1

    1 DQ

    e e1

    e1 DQ;

    e1

    e1 DQ

    − −−

    − −−

    − −

    − =

    − =

    − =

    − =

    − −

    = − −

    =

    Estado de equilibrio:

    �� Dosis idénticas a intervalos Dosis idénticas a intervalos posológicosposológicos fijos fijos ((ττττττττ ≠≠ tt1/21/2))

  • Bolus Bolus iviv �� Índice de acumulaciónÍndice de acumulación

    �� Cantidad media de fármaco en estado estacionarioCantidad media de fármaco en estado estacionario

    �� Dosis de choque (D*) más dosis de mantenimiento (D) a Dosis de choque (D*) más dosis de mantenimiento (D) a intervalos intervalos posológicosposológicos fijos (fijos (ττττττττ))

    τ

    τ

    τττ

    e

    e

    K

    pe

    ee

    e

    ee

    K

    min1

    minee

    max1

    maxee

    e1

    1

    D

    *D

    ·Cl

    D

    Vd·K

    D C

    ·K

    D Q

    R e1

    1

    Q

    Q

    Q

    Q

    − =

    ===

    = −

    ==

    ;

    τ⋅−⋅−= eKeDDD **

    Velocidad media de incorporación (D/ττττ) = Velocidad media de desaparición (Kel⋅⋅⋅⋅Qee)

  • Administración Administración extravasalextravasal monocompartimentalmonocompartimental

    ��Dosis idénticas (D) a intervalos Dosis idénticas (D) a intervalos posológicosposológicos fijos (fijos (ττττττττ))

    �� Primera dosis:Primera dosis:

    �� NN--esimaesima dosis:dosis:

    ( )·tK·tK ea

    a 0

    ae

    ee· KK

    K ·CC −− −

    − =

    Cn= concentración tras n administraciones

     

      

      

      

    − −

     

      

    − −

    = −− −

    − −

    − tK

    K

    nK tK

    K

    nK

    ea

    a n

    a

    a

    a

    e

    e

    e

    e e1

    e1 -e

    e1

    e1

    )K-Vd(K

    F·D·K C τ

    τ

    τ

    τ

  • Administración Administración extravasalextravasal

    �� Dosis idénticas (D) a intervalos Dosis idénticas (D) a intervalos posológicosposológicos fijos (fijos (ττττττττ))

    �� Si n aumentaSi n aumenta

    �� Si se sustituye Si se sustituye t=t=ττττττττ

     

      

      

      

     −

     

      

     −

    =

     

      

      

      

     −

     

      

     −

    =

    − −

    − −

    − −

    − −

    τ τ

    τ τ

    ττ

    a

    a

    e

    e

    a

    a

    e

    e

    K

    K

    K

    K

    ea

    a minee

    tK

    K

    tK

    K

    ea

    a ee

    e e1

    1 -e

    e1

    1

    )K-Vd(K

    D·KF C

    e e1

    1 -e

    e1

    1

    )K-Vd(K

    F·D·K C

    ·

  • Administración Administración extravasalextravasal �� Dosis idénticas (D) a intervalos Dosis idénticas (D) a intervalos posológicosposológicos fijos (fijos (ττττττττ)) �� Concentración mínima final primer (Concentración mínima final primer (ττττττττ))

    �� Cuando se completa la absorciónCuando se completa la absorción

    Índice de acumulaciónÍndice de acumulación

    )( )(

    1min

    ττ aKKe

    ea

    a ee kkVd

    FDk C −

    − = ⋅−

    τ⋅−

    − = Ke

    ea

    a e kkVd

    FDk C

    )( 1min

    R eC

    C eK

    ee = −

    = ⋅− τ 1

    1

    1min

    min

  • Administración Administración extravasalextravasal �� CCmaxmax y y ttmaxmax en estado de equilibrio estacionarioen estado de equilibrio estacionario �� Si t = Si t = ttmaxeemaxee

    �� Derivando y como velocidad incorporación = velocidad Derivando y como velocidad incorporación = velocidad de desaparición de desaparición dCdC//dt=0dt=0

    �� ttmaxeemaxee

    ( ) ( )

      

    − −

    =

     

      

     −

    =

     

      

      

      

     −

     

      

     −

    =

    − −

    − −

    − −

    τ

    τ

    τ

    ττ

    a

    e

    maxeee

    e

    maxeea

    a

    maxeee

    e

    K

    e

    K

    a

    ea

    maxee

    tK

    K

    ea

    a maxee

    tK

    K

    tK

    K

    ea

    a maxee

    e1K

    e1K ln

    K-K

    1 t

    e e1

    1

    )K-Vd(K

    D·KF C

    e e1

    1 -e

    e1

    1

    )K-Vd(K

    D·KF C

    ·

    ·

  • SISTEMAS DE LIBERACIÓN CONTROLADA

    VENTAJAS:

    � Cumplimiento terapéutico (posología más fácil) � Modulación de la velocidad de liberación (absorción orden cero) � Mejora seguridad, niveles terapéutico más estables � Mejor tolerancia gástrica � Paso de fármacos a través de barreras de baja permeabilidad � Principios activos biotecnológicos

  • SISTEMAS DE LIBERACIÓN CONTROLADA

    INCONVENIENTES:

    � Coste � Difícil incluir p.a. en cantidades elevadas � Dose-dumping � Tratamientos más complejos en caso de intoxicación o efectos adversos

  • eepeeeeee0 ·CCl·Vd·CK·QKK ===

    FARMACOCINÉTICA DE LOS SISTEMAS DE LIBERACIÓN CONTROLADA

    � Depen

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