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Introducción a la farmacocinética de los Sistemas

de Liberación Controlada

Medicamentos de liberación modificada

Dra. Mónica Millán Jiménez

�� Margen terapéuticoMargen terapéutico

�� Control de concentracionesControl de concentraciones

�� Estado de equilibrioEstado de equilibrio

�� Parámetros:Parámetros:�� DosisDosis

�� Intervalo posológicoIntervalo posológico

CINÉTICA DE DOSIS MÚLTIPLEEstado estacionario. Factor de acumulación

�� Ámbito de concentraciones de fármaco dentro Ámbito de concentraciones de fármaco dentro del cual existe una probabilidad elevada de del cual existe una probabilidad elevada de conseguir eficacia con la mínima toxicidad en la conseguir eficacia con la mínima toxicidad en la mayoría de pacientesmayoría de pacientes

Margen terapéutico

Conc. plamática

% pacientes

Efectos terapéuticos Efectos tóxicos

Margen terapéutico

�� Margen terapéuticoMargen terapéutico

�� Control de concentracionesControl de concentraciones

�� Estado de equilibrioEstado de equilibrio

�� Parámetros:Parámetros:�� DosisDosis

�� Intervalo posológicoIntervalo posológico

CINÉTICA DE DOSIS MÚLTIPLEEstado estacionario. Factor de acumulación

Bolus Bolus iviv. Dosis idénticas (D) a . Dosis idénticas (D) a intervalos intervalos posológicosposológicos fijos (fijos (ττττττττ))

Si Si ττττττττ>>t>>t1/2 1/2 ((1010··tt1/21/2))

Si Si ττττττττ<10<10··tt1/21/2

(acumulaci(acumulacióón)n)

)e...eeeD(eQ

)e...eeeeD(1Q

)eD(e·eQQ

)eD(1D·eDQ

D·eQ D;Q

eeeee

eeeee

eee

ee

e

KKKKK

minn

KKKKK

nmax

KKK

max2min2

KK

max2

K

min11max

τττττ

τττττ

τττ

ττ

τ

n

n

−−−−−

−−−−−−

−−−

−−

−

++++=

++++=

+==

+=+=

==

432

)1(432

2

Bolus Bolus iviv �� Dosis idénticas a intervalos Dosis idénticas a intervalos posológicosposológicos fijos (fijos (ττ ≠≠ tt1/21/2))

ττ ee nKK e1-·e(- −− =)rr

r

τeK·e−r

τ

τ

τ

e

e

e

K

minnnmax

K

nK

·eDQ ;D·Q

e1

e1

−

−

−

==−−

=

rr

r

·

Bolus Bolus iviv

τττ

τττ

ττ

τ

τ

τ

e

ee

e

ee

e

e

e

e

e

K

KmineeKmaxee

K

KmineeKmaxee

K

K

nK

minnK

nK

nmax

ee1

1

Vd

DC;

e1

1

Vd

DC

ee1

1DQ;

e1

1DQ

ee1

e1DQ;

e1

e1DQ

−−−

−−−

−−

−

−

−

−=

−=

−=

−=

−−

=−−

=

Estado de equilibrio:

�� Dosis idénticas a intervalos Dosis idénticas a intervalos posológicosposológicos fijos fijos ((ττττττττ ≠≠ tt1/21/2))

Bolus Bolus iviv�� Índice de acumulaciónÍndice de acumulación

�� Cantidad media de fármaco en estado estacionarioCantidad media de fármaco en estado estacionario

�� Dosis de choque (D*) más dosis de mantenimiento (D) a Dosis de choque (D*) más dosis de mantenimiento (D) a intervalos intervalos posológicosposológicos fijos (fijos (ττττττττ))

τ

τ

τττ

e

e

K

pe

ee

e

ee

K

min1

minee

max1

maxee

e1

1

D

*D

·Cl

D

Vd·K

DC

·K

DQ

Re1

1

Q

Q

Q

Q

−

−

−=

===

=−

==

;

τ⋅−⋅−= eKeDDD **

Velocidad media de incorporación (D/ττττ) =Velocidad media de desaparición (Kel⋅⋅⋅⋅Qee)

Administración Administración extravasalextravasalmonocompartimentalmonocompartimental

��Dosis idénticas (D) a intervalos Dosis idénticas (D) a intervalos posológicosposológicosfijos (fijos (ττττττττ))

�� Primera dosis:Primera dosis:

�� NN--esimaesima dosis:dosis:

( )·tK·tK

ea

a0

ae

ee·KK

K·CC −− −

−=

Cn= concentración tras n administraciones

−−

−−

= −−

−−

−

−tK

K

nKtK

K

nK

ea

an

a

a

a

e

e

e

ee1

e1-e

e1

e1

)K-Vd(K

F·D·KC τ

τ

τ

τ

Administración Administración extravasalextravasal

�� Dosis idénticas (D) a intervalos Dosis idénticas (D) a intervalos posológicosposológicos fijos (fijos (ττττττττ))

�� Si n aumentaSi n aumenta

�� Si se sustituye Si se sustituye t=t=ττττττττ

−

−

=

−

−

=

−−

−−

−−

−−

ττ

ττ

ττ

a

a

e

e

a

a

e

e

K

K

K

K

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aminee

tK

K

tK

K

ea

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ee1

1-e

e1

1

)K-Vd(K

D·KFC

ee1

1-e

e1

1

)K-Vd(K

F·D·KC

·

Administración Administración extravasalextravasal�� Dosis idénticas (D) a intervalos Dosis idénticas (D) a intervalos posológicosposológicos fijos (fijos (ττττττττ))�� Concentración mínima final primer (Concentración mínima final primer (ττττττττ))

�� Cuando se completa la absorciónCuando se completa la absorción

Índice de acumulaciónÍndice de acumulación

)()(

1min

ττ aKKe

ea

a eekkVd

FDkC −

−= ⋅−

τ⋅−

−= Ke

ea

a ekkVd

FDkC

)(1min

ReC

CeK

ee =−

= ⋅− τ1

1

1min

min

Administración Administración extravasalextravasal�� CCmaxmax y y ttmaxmax en estado de equilibrio estacionarioen estado de equilibrio estacionario�� Si t = Si t = ttmaxeemaxee

�� Derivando y como velocidad incorporación = velocidad Derivando y como velocidad incorporación = velocidad de desaparición de desaparición dCdC//dt=0dt=0

�� ttmaxeemaxee

( )( )

−−

=

−

=

−

−

=

−

−

−−

−−

−−

τ

τ

τ

ττ

a

e

maxeee

e

maxeea

a

maxeee

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K

e

K

a

ea

maxee

tK

K

ea

amaxee

tK

K

tK

K

ea

amaxee

e1K

e1Kln

K-K

1t

ee1

1

)K-Vd(K

D·KFC

ee1

1-e

e1

1

)K-Vd(K

D·KFC

·

·

SISTEMAS DE LIBERACIÓN CONTROLADA

VENTAJAS:

� Cumplimiento terapéutico (posología más fácil)� Modulación de la velocidad de liberación (absorción orden cero)� Mejora seguridad, niveles terapéutico más estables� Mejor tolerancia gástrica� Paso de fármacos a través de barreras de baja permeabilidad� Principios activos biotecnológicos


INCONVENIENTES:

� Coste � Difícil incluir p.a. en cantidades elevadas� Dose-dumping� Tratamientos más complejos en caso de intoxicación o efectos adversos

eepeeeeee0 ·CCl·Vd·CK·QKK ===

FARMACOCINÉTICA DE LOS SISTEMAS DE LIBERACIÓN CONTROLADA

� Dependerá de:- Características FC del fármaco- Concentración terapéutica alcanzada- Tiempo que deba mantener la acción- Necesidad de administrar dosis de carga

� Velocidad incorporación = velocidad eliminación

Cinética de los SLC.

liberación constante ⇒⇒⇒⇒ absorción constante (fluctuaciones en ττττ)

% fármaco absorbido ⇔⇔⇔⇔ % fármaco liberado


� Formulación liberación inmediata: Absorción rápida. Largas fluctuaciones durante ττττ

� Formulación liberación controlada:Absorción lenta. Menores fluctuaciones durante ττττ

Conseguir mantener un nivel constante de fármaco en sangre o en el compartimento,

en todos los casos terapéuticos. Suministrar el fármaco en el sitio deseado a una velocidad acorde a las necesidades del

organismo.

OBJETIVO IDEAL


Ka Ke

A Vd, C

Zona de absorción

absorción eliminación

organismo

FF

Forma Farmacéutica

KL

Ke

Vd, Celiminación

organismo

FF

Forma Farmacéutica

KL

Si KL<<<<<<<<Ka, liberación no inmediata

Si KL>>>>>>>>Ka, liberación inmediata

ESTUDIO DE LAS CONSTANTES

� Esta velocidad debería ser análoga a la alcanzada por una infusión IV continua en la que un fármaco administrado a un paciente a una velocidad constante es igual a su velocidad de eliminación.

� La velocidad de liberación debe ser independiente de la cantidad de fármacoremanente en la FF y constante en el tiempo.

� La liberación desde estas FF debe seguir una cinética de orden cero.

¿A que velocidad debería ser liberado un fármaco para mantener un nivel constante?

velocidad entrada = velocidad salida

Kl0 : constante velocidad, orden cero fármaco liberado (Q/t)

Ke: constante de liberación, Cd: nivel de fármaco deseado en el organismo (Q/V)

Constante de velocidad de liberación de orden cero necesaria para mantener un nivel constante de fármaco en sangre o en los

tejidos, en el que el fármaco es eliminado por una cinética de orden uno.

dede0 ·Vd·CK·QKK ==

¿A que velocidad debería ser liberado un fármaco para mantener un nivel constante?

mLtotal DDD +=

drLtotal TKDD 0+=Td: duración de fármaco liberadoKr

0 (mg/h): constante de orden cero

� Si la dosis de mantenimiento libera el fármaco por un proceso de orden cero en un periodo de tiempo específico:

DOSIS DE CARGA

� Generalmente:

� Si Dm empieza a liberar a t=0 (Factor de corrección)

prdrLtotal TKTKDD 00 −+=Tp: tiempo alcanzar concentración máxima después de la dosis inicial

� Para fármaco monocompartimental, el porcentaje de eliminación (R) necesario para mantener niveles terapéuticos de fármaco (Cp) es:

� Si Kr0 = R para poder proporcionar niveles

estables de fármaco en sangre.

τTpLtotal ClCDD +=

DOSIS DE CARGA

drLtotal TKDD 0+= dep VKCl = τ=dT

� Si DL=0 τTpClCDo =

dd VCKeR ⋅⋅=

DOSIS DE CARGA

� Si la dosis de mantenimiento libera el fármaco por un proceso de orden uno:

d

l

Ltotal VK

CdKeDD )( ⋅+=

Kl: constante de velocidad de primer orden para la liberación del fármaco

pemd

l

Ltotal TKDVK

CdKeDD ⋅⋅−⋅+= )(

� Si Dm empieza a liberar a t=0 (Factor de corrección, como si fuese orden cero)

CONSIDERACIONES FC Y FD

� Proceso de orden cero. En el estado estacionario la velocidad de entrada es igual que la velocidad de salida

ClCR ss ⋅=0

� Semivida de eliminación:- generalmente los fármacos de t1/2>>>>8 horas no son candidatos adecuados- útil para determinar el intervalo entre dosis de una FF de LC.

SIMULACIÓN FC DE SLC

� tmax es usualmente largo y el pico de la Cmax es reducido

� AUC de las concentraciones plasmáticas de fármaco puede ser el mismo

� Absorción y eliminación orden uno: Pequeña constante de absorción, porque hay una lenta absorción del SLC

� El nivel de fármaco en plasma para orden cero liberado de fármaco puede ser simulado con la siguiente ecuación:

( )tkd

sp e

KV

DC ⋅−−= 1

Dm= dosis de mantenimiento o velocidad liberación fármaco (mg/min)Cp= concentración plasmática K= constante de eliminación y Vd


� Un SLC con una dosis de carga (liberación rápida) y una dosis de mantenimiento con liberación de cinética de orden cero

( )( ) ( )tk

d

stktK

ad

aLp e

KV

Dee

KKV

KDC a ⋅−⋅−⋅− −

⋅+−

−⋅

= 1



� Un SLC con una dosis de carga (liberación rápida) y una dosis de mantenimiento en todas las dosis

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